一種穩(wěn)定的丙泮尼地脂肪乳的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的丙泮尼地脂肪乳。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明中的活性成分為丙泮尼地（Propanidid)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 丙泮尼地是一種短效麻醉劑，其不溶于水，為了增加其水溶性，上市產(chǎn)品Eponol 中采用聚氧乙稀蓖麻油（CremophorEL)做表面活性劑增溶，規(guī)格為0.5g: 10ml。聚氧乙稀 蓖麻油作為非離子表面活性劑，主要用于口服制劑、外用制劑和注射劑中，同時也大量應(yīng)用 于化妝品和獸藥中。對于那些溶解度極低，無法通過調(diào)節(jié)pH值、加入潛溶劑以及包合等手 段達到理想給藥濃度的藥物，使用以聚氧乙烯蓖麻油為代表的非離子表面活性劑增溶成為 首選。大量實踐證明，聚氧乙烯蓖麻油幾乎可以增溶大多數(shù)難溶性藥物，這對于臨床前研宄 開發(fā)這些藥物是特別有利的。通過使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制較高濃度的藥物溶液，從 而方便進行藥理和藥效評價及藥代動力學(xué)研宄。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射 劑有抗腫瘤藥，如紫杉醇、克蘭氟脲、替尼泊胺；鎮(zhèn)靜藥，如地西泮；免疫抑制劑，如環(huán)孢素 A;局麻藥，如丙泊酚等。
[0005] 聚氧乙烯蓖麻油在各種急性和長期毒性試驗中均表現(xiàn)為非毒性和非刺激性，但靜 脈注射含聚氧乙烯蓖麻油的制劑后卻會出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不 良反應(yīng)和多種因素有關(guān)。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大細胞去顆粒，釋放組織胺，或激活補體 導(dǎo)致過敏反應(yīng)。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油與聚氯乙烯塑料管和輸液袋接觸可浸提 出大量的塑化劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，引發(fā)毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的 用量高達20%，后因聚氧乙稀蓖麻油引起的過敏反應(yīng)而撤市。
[0006]也有文獻報道（InternationalJournalofPharmaceutics159 (1997) 191-196) 采用羥丙基e環(huán)糊精HP-e-⑶來增加其水溶性。將2g丙泮尼地加入到40ml濃度為42% (w/v)HP-0-CD水溶液中。
[0007] 上述現(xiàn)有技術(shù)只是一味的將藥物的溶解度提高了，但同時使用了大量的刺激性溶 劑如聚氧乙烯蓖麻油和環(huán)糊精，在注射使用時，難免會引起刺激性等不良反應(yīng)。專利申請 2015100610331提供了一種高安全性的丙泮尼地脂肪乳注射液，并通過調(diào)整磷脂酰膽堿和 磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰肌醇的用量來增加藥物的穩(wěn)定性。磷脂酰肌醇在蛋黃磷脂中的 含量極低，提取難度很大，并且磷脂酰肌醇的合成難度較大，采用合成的磷脂酰肌醇成本比 較高昂，不同供應(yīng)商提供的蛋黃磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量差異比較大，磷脂酰乙醇胺與 磷脂酰肌醇獲得合適的配比比較困難，因此有必要提供一種新的高安全性的丙泮尼地脂肪 乳。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種高安全性的丙泮尼地脂肪乳，并同時解決該藥物制劑的 穩(wěn)定性問題。
[0009] 本發(fā)明的丙泮尼地脂肪乳，含有丙泮尼地，注射用油，磷脂酰膽堿（PC)，磷脂酰甘 油（PG)和注射用水，其中各組分的重容百分比如下：
[0010]
[0011] 其中丙泮尼地的重容百分比優(yōu)選為5. 0-10. 0%w/v，磷脂酰甘油優(yōu)選為0. 01~ 0. 05%w/v〇
[0012] 上述丙泮尼地脂肪乳，其中還含有磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分比 小于等于〇? 18%w/v，更優(yōu)選為0? 06~0? 18%w/v。
[0013] 所述磷脂酰膽堿為天然來源的磷脂酰膽堿及其鹽，比如大豆或者蛋黃中提取的 磷脂酰膽堿及其鹽，合成的磷脂酰膽堿及其鹽或它們的任意組合；所述合成的磷脂酰膽堿 選自二硬脂?；字Ｄ憠A（DSPC)，二油酰基磷脂酰膽堿（DOPC)，二棕櫚?；字Ｄ?堿（DPPC)，二肉豆蔻?；字Ｄ憠A（DMPC)，二癸?；字Ｄ憠ADDPC，二月桂?；字?酰膽堿（DLPC)，二芥?；字Ｄ憠A（DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿（SOPC)， 1-棕櫚?；?2-油?；字Ｄ憠A（POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油?；字Ｄ憠A（MOPC)， 1-硬脂?；?2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿（SPPC)，1-硬脂?；?2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿 (SMPC)，1-棕櫚?；?2-硬脂?；字Ｄ憠A（PSPC)，1-棕櫚?；?2-肉豆蔻?；字?膽堿（PMPC)，1-肉豆蔻?；?2-硬脂?；字Ｄ憠A（MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕櫚?；?磷脂酰膽堿（MPPC)或其組合。
[0014] 所述磷脂酰甘油為天然來源的磷脂酰甘油及其鹽，合成的磷脂酰甘油及其鹽或它 們的任意組合；所述合成的磷脂酰甘油選自二硬脂?；字８视停―SPG)，二油?；字?酰甘油（DOPG)，二棕櫚?；字８视停―PPG)，二肉豆蔻?；字８视停―MPG)，1_棕 櫚?；?2-油酰基磷脂酰甘油（POPG)，二芥酰磷脂酰甘油（DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油 (DLPG)或其組合。
[0015] 所述磷脂酰乙醇胺為天然來源的磷脂酰乙醇胺及其鹽，合成的磷脂酰乙醇胺及其 鹽或它們的任意組合；所述合成的磷脂酰乙醇胺選自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE)，二 油?；字Ｒ掖及罚―OPE)，二棕櫚?；字Ｒ掖及罚―PPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇 胺（DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺（DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺（DLPE)或其組合。
[0016] 所述注射用油選自精制大豆油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、蓖麻油、魚油、中 鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙?；瘑胃视王?、丙二醇雙酯、亞油 酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合；優(yōu)選為橄欖油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為 1:1〇
[0017] 所述丙泮尼地脂肪乳，還包含pH調(diào)節(jié)劑，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷 酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽或其組合。
[0018] 所述丙泮尼地脂肪乳，還包含等滲調(diào)節(jié)劑，所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、葡萄糖、甘 露糖醇、丙二醇或其組合。
[0019] 本發(fā)明提供了上述丙泮尼地脂肪乳的制備方法，包括以下步驟：
[0020] (1)油相的制備：向注射用油中加入丙泮尼地，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，攪拌使 其溶解，作為油相；
[0021] (2)初乳的制備：將步驟（1)油相加入含有等滲調(diào)節(jié)劑注射用水中，高速剪切分 散，形成初乳；
[0022] (3)高壓勻化：步驟⑵初乳高壓勻化，得精乳；
[0023](4)過濾，灌封，滅菌（F0>8)，即得。
[0024] 本發(fā)明所制備的丙泮尼地脂肪乳，具有較好的穩(wěn)定性，經(jīng)安全性試驗表明，該脂肪 乳溶血性和局部刺激性均符合注射劑的規(guī)定。
【具體實施方式】
[0025] 對比例1
[0026]
[0028] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0029](1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0030] (2)取大豆油和中鏈甘油三醋，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0031] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0032] (4)調(diào)節(jié)初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0033] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個循環(huán)；
[0034] (6)過濾：將精乳經(jīng)0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0035] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0036] 對比例2
[0037]
[0038] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0039] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0040] (2)取大豆油和中鏈甘油三酯，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和丙 泮尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0041] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0042] (4)調(diào)節(jié)初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0043] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，均質(zhì)壓力1000bar，3個循環(huán)；
[0044] (6)過濾：將精乳經(jīng)0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0045] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0046] 對比例3
[0047]
[0048] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0049] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0050] (2)取大豆油和中鏈甘油三醋，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0051] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0052] (4)調(diào)節(jié)初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0053] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個循環(huán)；
[0054] (6)過濾：將精乳經(jīng)0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0055] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0056] 對比例4
[0057]
[0058] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0059] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0060] (2)取大豆油和中鏈甘油三醋，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂 酰乙醇胺和丙泮尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0061] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 10min，形成初乳；
[0062] (4)調(diào)節(jié)初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0063] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個循環(huán)；
[0064] (6)過濾：將精乳經(jīng)0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0065] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0066] 實施例1
[0067]
[0068] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0069] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0070] (2)取大豆油和中鏈甘油三酯，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0071] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0072] (4)調(diào)節(jié)初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0073] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，均質(zhì)壓力1000bar，3個循環(huán)；
[0074] (6)過濾：將精乳經(jīng)0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0075] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0076] 實施例2
[0077]
[0079] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0080] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0081] (2)取大豆油和中鏈甘油三酯，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0082] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0083] (4)調(diào)節(jié)初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0084] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個循環(huán)；
[0085] (6)過濾：將精乳經(jīng)0