鹽酸胺碘酮注射液及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領域，尤其涉及鹽酸胺碘酮注射液及其制備方法。
【背景技術】
[0002]胺碘酮自20世紀90年代后，被多項臨床試驗證明是一種用途廣泛的抗心律失常藥物，在美國和歐洲占據(jù)了抗心律失常藥物處方市場的1/3。胺碘酮是多通道阻滯劑，在電生理研究和臨床應用中發(fā)現(xiàn)該藥能達到1、I1、II1、IV類抗心律失常藥的電生理效應，以III類為主，同時具有一定的抗心肌缺血和擴血管作用，并有抗交感神經(jīng)的作用，對心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活有調(diào)節(jié)作用。大規(guī)模臨床試驗結(jié)果表明，胺碘酮適用于各種室上性與室性快速性心律失常，包括心房撲動與顫動、預激綜合征，肥厚性心肌病，心肌梗死后室性心律失常等，能快速緩解臨床癥狀，不良反應較少，安全性高，對惡性室性心律失常的治療作用明顯優(yōu)于其他抗心律失常藥。
[0003]胺碘酮作為一種強力抗心律失常藥物，也存在有一定的缺點，例如吸收慢、半衰期長、個體化用藥差異較大。鹽酸胺碘酮在水中的溶解性低，胺碘酮難以配制成足夠濃縮和穩(wěn)定并存在于具有生理可接受pH介質(zhì)中的制劑。通過將溶液的PH調(diào)節(jié)至低于其PKa的值可以增加水溶性，在這樣的PH下胺碘酮帶有正離子電荷。也可以使用助溶劑和/或表面活性劑使胺碘酮在水中增溶。然而，聚山梨酸酯80和苯甲醇已知引起不想要的副作用。目前為止制備的大量取代環(huán)糊精中，有兩種被包含在商品化注射藥物制劑中，其中磺烷基醚衍生物(“SAE-β -⑶”或“SAE-⑶”)是一類帶負電荷的環(huán)糊精，其差異在于烷基連接物的性質(zhì)、鹽形式、取代度和起始的母體環(huán)糊精。負電荷的存在允許在溶液中與藥物發(fā)生離子相互作用以及復合反應。專利CN103079559A提供了含有磺丁基醚環(huán)糊精和胺碘酮或其可藥用鹽的水性溶液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種溶解性好，副作用小，藥物生物利用度高的鹽酸胺碘酮注射液。
[0005]本發(fā)明的另一目的在于提供一種鹽酸胺碘酮注射液的制備方法。
[0006]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術方案:
鹽酸胺碘酮注射液，每ml注射液中含有鹽酸胺碘酮lmg?2mg、聚酰胺一胺樹狀大分子5^15mg, PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值為3.5?4，滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓至等滲。
[0007]所述的聚酰胺一胺樹狀大分子為PEG-G2.0、PEG-G3.0或GLU-G3.0。
[0008]所述的PH調(diào)節(jié)劑為無水檸檬酸、二水合檸檬酸鈉、鹽酸或其混合。
[0009]所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為無水葡萄糖。
[0010]本發(fā)明還公開一種鹽酸胺碘酮注射液的制備方法，首先在容器中裝入注射用水并保持在60±3°C的溫度范圍，依次向容器中加入PH調(diào)節(jié)劑使pH控制在3.5^4.0，然后加入聚酰胺一胺樹狀大分子，攪拌溶解，然后再加入鹽酸胺碘酮，繼續(xù)攪拌一段時間，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓至等滲，補水定容，繼續(xù)混合5分鐘以上，調(diào)節(jié)PH至為3.5?4，將溶液無菌過濾即得。
[0011]本發(fā)明一種鹽酸胺碘酮注射液，由于采用了聚酰胺一胺樹狀大分子，在低pH值時末端羧基與鹽酸胺碘酮的氨基發(fā)生靜電作用，既可將胺碘酮分子捕獲在樹狀大分子內(nèi)又可將其捕獲在樹狀大分子間。該載藥系統(tǒng)可通過簡單攪拌包埋胺碘酮，避免化學合成，胺碘酮通過擴散從樹狀大分子內(nèi)部釋放出來，大大增強了鹽酸胺碘酮的溶解度，同時避免了目前常采用的添加聚山梨酸酯80和苯甲醇而產(chǎn)生的毒副作用。
[0012]樹狀大分子是由Tomalia在20世紀80年代開發(fā)的新型聚合物，由初始引發(fā)核、與初始引發(fā)核徑向連接的重復支化單元和與最外層重復支化單元連接的末端基組成，樹狀大分子的初始引發(fā)核通常為O代，結(jié)構(gòu)單元每重復一次得到的產(chǎn)物的代數(shù)就增加。聚酰胺一胺樹狀大分子通過靜電力結(jié)合或空腔的包載與藥物分子的某些基團結(jié)合形成穩(wěn)定的復合物，同時不改變藥物分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。通過在聚酰胺一胺樹狀大分子表面進行修飾，可以使得聚酰胺一胺樹狀大分子-藥物復合物在不同的環(huán)境下(如PH值)釋放藥物。同時無毒性親水聚合物脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、氨基酸等小分子修飾聚酰胺一胺樹狀大分子，如通過控制PEG鏈的長度及其在樹狀大分子表面結(jié)合的密度，使細胞表面與樹狀大分子的接觸面積達到最小，可以提聞生物相容性。
【具體實施方式】
[0013]實施例1:制備鹽酸胺碘酮注射液
制備方法:在容器中裝入0.5ml注射用水并保持在60±3°C的溫度范圍，依次加入0.378mg檸檬酸、0.18mg 二水檸檬酸鈉，使pH控制在3.5，然后加入9mg的Glu_G3.0 (谷氨酸修飾聚酰胺一胺樹狀大分子)攪拌溶解，然后加入1.5mg鹽酸胺碘酮，繼續(xù)攪拌一段時間，加入42.1mg無水葡萄糖并混合，補水定容至1ml，繼續(xù)混合5分鐘以上，加入適量鹽酸并測量PH值為3.5，將溶液無菌過濾即得。
[0014]本發(fā)明利用聚酰胺一胺樹狀大分子具有納米級的尺寸(10代以下直徑都小于20nm)、對稱發(fā)散的立體結(jié)構(gòu)、低分散性、高通透性、分子表面具有大量宮能團和分子內(nèi)部具有大量空腔等性質(zhì)，在低PH值時末端羧基與鹽酸胺碘酮的氨基發(fā)生靜電作用，既可將胺碘酮分子捕獲在樹狀大分子內(nèi)又可將其捕獲在樹狀大分子間，通過簡單攪拌包埋胺碘酮，避免化學合成，胺碘酮通過擴散從樹狀大分子內(nèi)部釋放出來，提高了胺碘酮在水中的溶解性，解決了【背景技術】中因胺碘酮溶解性不好的問題，同時也不需要添加聚山梨酸酯80和苯甲醇等助溶劑或表面活性劑，避免了因添加這些輔料而產(chǎn)生了不良副作用。
【主權項】
1.鹽酸胺碘酮注射液，其特征在于每ml注射液中含有鹽酸胺碘酮lmg?2mg、聚酰胺一胺樹狀大分子5?15mg，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值為3.5?4，滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓至等滲。2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸胺碘酮注射液，其特征在于所述的聚酰胺一胺樹狀大分子為 PEG-G2.0、PEG-G3.0 或 GLU-G3.0。3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸胺碘酮注射液，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑為無水檸檬酸、二水合檸檬酸鈉、鹽酸或其混合。4.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸胺碘酮注射液，其特征在于所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為無水葡萄糖。5.根據(jù)權利要求Γ4任何一項所述的鹽酸胺碘酮注射液的制備方法，其特征在于首先在容器中裝入注射用水并保持在60 ± 3°C的溫度范圍，依次向容器中加入PH調(diào)節(jié)劑使pH控制在3.5^4.0，然后加入聚酰胺一胺樹狀大分子，攪拌溶解，然后再加入鹽酸胺碘酮，繼續(xù)攪拌一段時間，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓至等滲，補水定容，繼續(xù)混合5分鐘以上，調(diào)節(jié)PH至為3.5?4，將溶液無菌過濾即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及鹽酸胺碘酮注射液及其制備方法，鹽酸胺碘酮注射液，每ml注射液中含有鹽酸胺碘酮1mg~2mg、聚酰胺—胺樹狀大分子5~15mg，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3.5~4，滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓至等滲。
【IPC分類】A61K31/343, A61P9/06, A61K47/34, A61K9/08
【公開號】CN104887619
【申請?zhí)枴緾N201410074784
【發(fā)明人】范敏華, 孫軍
【申請人】浙江普利藥業(yè)有限公司, 海南普利制藥股份有限公司, 杭州賽利藥物研究所有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2014年3月4日