一種脂肪乳注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種脂肪乳注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂肪乳注射液至今已經(jīng)發(fā)展到第三代，第一代為脂肪乳注射液（C14-24)，第二代 主要有中/長鏈脂肪乳注射液（C6-24)、魚油脂肪乳注射液和長鏈脂肪乳注射液（00)，最 新一代脂肪乳主要有結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液、多種油脂肪乳注射液和魚油中/長鏈脂肪乳注射 液。由第二代開始脂肪乳注射液中均添加了油酸鈉。油酸鈉在乳劑中主要起穩(wěn)定劑的作用， 增強了乳化能力。
[0003] 乳劑的制備關(guān)鍵技術(shù)：利用一種油或者幾種油混合經(jīng)乳化均質(zhì)后制成穩(wěn)定的、平 均粒徑在200~500納米、粒徑大小一般在100~1000納米之間的乳微粒子，重點在于制 備工藝中如何保證乳粒的均一性和存放期的穩(wěn)定性。
[0004] 目前乳劑類注射液有以下兩種方法制備(如專利申請?zhí)枮?00610097599. 0和 200810115380. 8的專利申請公開的制備方法）：
[0005] ①.油相制備：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油中的一種或幾種，加熱至 60~90°C，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油和油酸鈉加入適量注射用水 中，攪拌溶解后加熱至60~90°C即得；將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量，在 一定壓力下過兩步高壓均質(zhì)機，均質(zhì)幾次即得乳劑。
[0006] ②.油相制備：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油中的一種或幾種，加熱 至60~90°C，即得；水相制備：取甘油和油酸鈉加入適量注射用水中，攪拌溶解后加熱至 60~90°C，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量， 在一定壓力下過兩步高壓均質(zhì)機，均質(zhì)幾次即得乳劑。
[0007] 以上兩種方法均是將油酸鈉加入水相中再與油相混合后均質(zhì)，該方法制得乳劑的 乳粒分布較寬，小于〇. Ium的乳粒含量較多，這樣乳劑的穩(wěn)定性較差。乳劑的穩(wěn)定性與乳 滴的大小有密切關(guān)系，乳劑中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之間，使乳滴 的聚集性增加，容易引起乳滴的合并，所以為了保證乳劑的穩(wěn)定性，制備乳劑時盡可能地保 持乳滴的均一性。乳劑的乳粒分布過寬，在與其他注射液混合后容易發(fā)生乳劑被破壞，乳粒 增大，分層等各種問題。為更好的保證乳劑的穩(wěn)定性，需盡量減少較小乳粒和較大乳粒的含 量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種脂肪乳注射液。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了 該脂肪乳注射液的制備方法。
[0009] 本發(fā)明提供了一種脂肪乳注射液，該脂肪乳注射液經(jīng)包括了油相、水相、穩(wěn)定劑和 PH調(diào)節(jié)劑的原料制備而成，所述油相含有大豆油、中鏈甘油三酯、橄欖油和魚油中的一種或 幾種；所述脂肪乳注射液中粒徑>〇? Ium的乳粒含量為80%以上，粒徑> 1.0 um的乳粒含量 為0%。
[0010] 其中，所述穩(wěn)定劑為油酸鈉，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
[0011] 其中，所述脂肪乳注射液中的油含量為1〇~30% (g/L)。
[0012] 其中，所述脂肪乳注射液中的油含量為10~20% (g/L)。
[0013] 其中，所述脂肪乳注射液中粒徑>0? Ium的乳粒含量為90%，粒徑> 1.0 um的乳粒； 所述脂肪乳注射液中的油含量為20~30% (g/L)，優(yōu)選20% (g/L)。
[0014] 本發(fā)明所述"脂肪乳注射液中的油含量"，是指總油質(zhì)量（g)占脂肪乳注射液總體 積（L)的百分比含量，其中，總油質(zhì)量是注射液中大豆油、中鏈甘油三酯、橄欖油、魚油的總 含量。
[0015] 其中，所述脂肪乳注射液它是由下述方法制備得到的：
[0016] a、制備油相和水相；
[0017] b、將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量，過高壓均質(zhì)機；
[0018] c、再用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻乳液；
[0019] d、灌裝，充氮后加塞、壓蓋、滅菌，即得脂肪乳注射液；
[0020] 其中，在b步驟均質(zhì)后或c步驟均質(zhì)后加入穩(wěn)定劑；在a步驟制備水相時、在b步 驟均質(zhì)前或均質(zhì)后，或者在c步驟均質(zhì)后加入pH調(diào)節(jié)劑。
[0021] 其中，所述脂肪乳注射液還含有甘油、卵磷脂或維生素E。
[0022] 其中，所述的油相或水相中含有卵磷脂。
[0023] 其中，步驟d所述的滅菌方法為：旋轉(zhuǎn)滅菌柜中121°C保溫12分鐘。
[0024] 其中，所述脂肪乳注射液為中/長鏈脂肪乳注射液、長鏈脂肪乳注射液（00)、魚油 中/長鏈脂肪乳注射液、魚油脂肪乳注射液或多種油脂肪乳注射液、中長鏈脂肪乳/氨基酸 /葡萄糖注射液、長鏈脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液、橄欖油脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注 射液或魚油中長鏈脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液或多種油脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射 液。
[0025] 本發(fā)明還提供了一種制備脂肪乳注射液的方法，它包括如下步驟：
[0026] 1)制備油相和水相；
[0027] 2)將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量，過高壓均質(zhì)機；
[0028] 3)再用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻乳液；
[0029] 4)灌裝，充氮后加塞、壓蓋、滅菌，即得脂肪乳注射液；
[0030] 其中，在步驟2)均質(zhì)后或步驟3)均質(zhì)后加入穩(wěn)定劑；在步驟1)制備水相時、在步 驟2)均質(zhì)前或均質(zhì)后，或者在步驟3)均質(zhì)后加入pH調(diào)節(jié)劑。
[0031] 其中，步驟2)所述的高壓均質(zhì)機優(yōu)選兩步高壓均質(zhì)機，均質(zhì)條件為：均質(zhì)壓力為 一級閥400~800bar，優(yōu)選為600~800bar ;二級閥為0~200bar ;均質(zhì)次數(shù)在2~4次， 均質(zhì)溫度為50~65°C。
[0032] 其中，步驟3)所述的高壓均質(zhì)機優(yōu)選兩步高壓均質(zhì)機，均質(zhì)壓力為：均質(zhì)壓力為 一級閥120~200bar、二級閥為0~200bar，均質(zhì)溫度為50~65°C。
[0033] 其中，所述兩步高壓均質(zhì)機，即目前市售的常用均質(zhì)機的一種，它帶有兩級均質(zhì) 閥，其中第一級為高壓，第二級為低壓。
[0034] 其中，步驟1)中所述油相的制備方法為：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油 中的一種或幾種，加熱至60~85°C即得；所述的水相的制備方法為：取甘油加入適量注射 用水中，攪拌溶解后加熱至60~85°C即得。
[0035] 其中，所述的油相或水相中含有卵磷脂。
[0036] 其中，步驟4)所述的滅菌方法為：旋轉(zhuǎn)滅菌柜中121°C保溫12分鐘。
[0037] 本發(fā)明制備脂肪乳注射液的方法，具體包括以下幾種方法：
[0038] 1.油相制備：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油中的一種或幾種，加熱至 60~85°C，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油加入適量注射用水中，攪拌溶 解后加熱至60~85°C即得；將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量，過兩步高壓均 質(zhì)機，均質(zhì)壓力為一級閥400~800bar、二級閥為0~200bar，均質(zhì)次數(shù)在2~4次，均質(zhì) 溫度為50~65°C,加入油酸鈉溶液和適量氫氧化鈉溶液,混勻后再用兩步高壓均質(zhì)機均質(zhì) 1次，均質(zhì)壓力為一級閥120~200bar、二級閥為0~200bar，得到均勻乳液。將乳液灌裝 于輸液瓶/袋中，充氮后加塞，壓蓋，于旋轉(zhuǎn)滅菌柜中121 °C保溫12分鐘，即得。
[0039] 2.油相制備：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油中的一種或幾種，加熱至 60~85°C，即得；水相制備：取甘油加入適量注射用水中，攪拌溶解后加熱至60~85°C，加 入卵磷脂，攪拌分散后即得；將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量，過兩步高壓均 質(zhì)機，均質(zhì)壓力為一級閥400~800bar、二級閥為0~200bar，均質(zhì)次數(shù)在2~4次，均質(zhì) 溫度為50~65°C,加入油酸鈉溶液和適量氫氧化鈉溶液,混勻后再用兩步高壓均質(zhì)機均質(zhì) 1次，均質(zhì)壓力為一級閥120~200bar、二級閥為0~200bar得到均勻乳液。將乳液灌裝 于輸液瓶/袋中，充氮后加塞，壓蓋，于旋轉(zhuǎn)滅菌柜中121°C保溫12分鐘，即得。
[0040] 3.油相制備：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油中的一種或幾種，加熱至 60~85°C，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油加入適量注射用水中，攪拌溶 解后加熱至60~85°C即得；將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量，過兩步高壓均 質(zhì)機，均質(zhì)壓力為一級閥400~800bar、二級閥為0~200bar，均質(zhì)次數(shù)在2~4次，均質(zhì)溫 度為50~65°C，再調(diào)節(jié)均質(zhì)壓力為一級閥120~200bar、二級閥為0~200bar均質(zhì)1次。 加入油酸鈉溶液和適量氫氧化鈉溶液，攪勻后將乳液灌裝于輸液瓶/袋中，充氮后加塞，壓 蓋，于旋轉(zhuǎn)滅菌柜中121°C保溫12分鐘，即得。
[0041] 本發(fā)明還提供了經(jīng)所述的制備脂肪乳注射液的方法制備而成的脂肪乳注射液。
[0042] 本發(fā)明很好減少了乳粒分布較寬的問題，增加了乳粒的均一性，提高了脂肪乳注 射液的穩(wěn)定性；減少了乳劑的不良反應(yīng)，增加了用藥安全。
【附圖說明】
[0043] 圖1本發(fā)明脂肪乳注射液的第一種制備工藝流程圖；
[0044] 圖2本發(fā)明脂肪乳注射液的第二種制備工藝流程圖；
[0045] 圖3本發(fā)明脂肪乳注射液的第三種制備工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0046] 實施例1本發(fā)明脂肪乳注射液的制備
[0047] 油相制備：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油中的一種或幾種，加熱至60~ 85°C，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油加入適量注射用水中，攪拌溶解后 加熱至60~85°C即得；將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量，過兩步高壓均質(zhì)機 完成較高壓均質(zhì)步驟，均質(zhì)壓力為一級閥400~800bar，二級閥為0~200bar，均質(zhì)次數(shù)在 4次以內(nèi)，均質(zhì)溫度為50~65°C，加入油酸鈉溶液和適量氫氧化鈉溶液，混勻后再用兩步高 壓均質(zhì)機完成較低壓均質(zhì)步驟，均質(zhì)1次，均質(zhì)壓力為一級閥120~200bar，二級閥為0~ 200bar。（具體工藝程序見圖1，制備時全程充氮保護）
[0048] 實施例2本發(fā)明脂肪乳注射液的制備
[0049] 油相制備：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油中的一種或幾種，加熱至60~ 85°C，即得；水相制備：取甘油加入適量注射用水中，攪拌溶解后加熱至60~85°C，加入卵 磷脂，攪拌分散后即得；將油相和水相混合攪拌后加注射用水至配制量，過兩步高壓均質(zhì)機 完成較高壓均質(zhì)步驟，均質(zhì)壓力為一級閥400~800bar，二級閥為0~200bar，均質(zhì)次數(shù)在 4次以內(nèi)，均質(zhì)溫度為50~65°C，加入油酸鈉溶液和適量氫氧化鈉溶液，混勻后再用兩步高 壓均質(zhì)機完成較高壓均質(zhì)步驟，均質(zhì)1次，均質(zhì)壓力為一級閥120~200bar，二級閥為0~ 200bar。（具體工藝流程見圖2,制備時全程充氮保護）
[0050] 實施例3本發(fā)明脂肪乳注射液的制備
[0051] 油相制備：取大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯和魚油中的一種