無致敏性、無痛新型丙泊酚脂肪微乳凍干制劑配方和制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)用藥品系列，涉及一種藥物的凍干制劑的配方和制備，特別是涉及 無致敏性、無痛新型丙泊酚脂肪微乳凍干制劑的配方和制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙泊酚（又稱雙丙泊酚，異丙酚，2,6-二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)見圖1)是一種受阻酚， 親脂性強(qiáng)，多以脂肪乳制劑劑型用于臨床麻醉誘導(dǎo)和維持 [1]。丙泊酚作為一種臨床常用靜 脈麻醉藥以其起效快、維持時(shí)間短、蘇醒迅速、代謝快、無蓄積、安全性高的特點(diǎn)得到了廣泛 的應(yīng)用[2]。
[0003] 丙泊酚注射液隨著其在臨床上使用日益廣泛，其不良反應(yīng)的報(bào)道日趨增多[3]。丙 泊酚注射液不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，發(fā)生過敏性休克的比率較高[4]，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。 丙泊酚注射液（靜安）的說明書注意事項(xiàng)提到：本品含大豆油，極少數(shù)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的 過敏反應(yīng)。且不良反應(yīng)也提示：可能出現(xiàn)低血壓和短暫的呼吸抑制。極少數(shù)病例使用丙泊 酚后發(fā)生過敏反應(yīng)，包括Quincke氏水腫、支氣管痙攣、紅斑和低血壓。包括美國(guó)FDA在內(nèi) 的各國(guó)藥政部門在批準(zhǔn)的丙泊酚注射液的說明書中都明確標(biāo)明：對(duì)大豆、蛋黃等物質(zhì)過敏 者禁止使用。此外，丙泊酚注射給藥過程可引起注射部位發(fā)生率高達(dá)（30-70% )的注射疼 痛，對(duì)患者的生命、機(jī)體和精神造成了嚴(yán)重影響[5_7]，從而限制了其臨床進(jìn)一步的推廣應(yīng)用。 因此開發(fā)無致敏性，無痛新型的丙泊酚制劑有一定的臨床使用價(jià)值。
[0004] 目前丙泊酚的臨床應(yīng)用劑型為脂肪乳劑，通常采用天然蛋黃卵磷脂和大豆油作為 輔料，它們含有微量蛋黃蛋白和大豆蛋白，容易導(dǎo)致過敏反應(yīng)。這些輔料還是良好的天然培 養(yǎng)基，支持微生物的生長(zhǎng)。如果使用不當(dāng)，容易造成術(shù)后感染，引起嚴(yán)重后果 [8]。丙泊酚在 美國(guó)上市后的一年間，該制劑不斷有導(dǎo)致術(shù)后感染和發(fā)熱的報(bào)道[9_11]。在2010年，美國(guó)食 品藥品管理局（FDA)表示，由于生產(chǎn)方面的問題迫使梯瓦與HospiraInc(HSP)暫停生產(chǎn)其 丙泊酚鎮(zhèn)靜劑，并召回部分產(chǎn)品。為了防止術(shù)后感染的發(fā)生，常規(guī)劑型中加入了EDTA和亞 硫酸鹽作為抗菌成分。
[0005] 此外，丙泊酚結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，易被氧化生成2,6-二異丙基-1，4-苯醌。還可 發(fā)生聚合反應(yīng)而生成3, 3, 5, 5'-四異丙基聯(lián)苯酚（化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2)，這兩個(gè)雜質(zhì)具有較大 的毒性[12];再者輔料中多不飽和雙鍵化合物，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在空氣中容易發(fā)生脂質(zhì)過 氧化反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化物 [2]。為了防止氧化，傳統(tǒng)制劑通常加入亞硫酸鹽，或者硫代硫酸鹽， 或者加入EDTA來絡(luò)合金屬離子，防止丙泊酚和輔料的氧化，但EDTA和亞硫酸鹽可以引起過 敏反應(yīng)[13]，尤其是對(duì)特發(fā)性哮喘病人，應(yīng)用含有EDTA或亞硫酸鹽的丙泊酚在年齡> 40、長(zhǎng) 期吸煙患者可導(dǎo)致全肺阻力增加。
[0006] 為了達(dá)到無致敏的效果，本發(fā)明的新制劑中不使用EDTA、亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽， 有效的防止了過敏反應(yīng)的產(chǎn)生。另外為了在沒有加入以上輔料的狀況下仍保證制劑的穩(wěn)定 性，我們將其制成了脂肪微乳凍干制劑，并使用棕色西林瓶作為內(nèi)包裝。丙泊酚結(jié)構(gòu)中存在 酚羥基，易被氧化。光照可以加速氧化反應(yīng)的發(fā)生。另外輔料中多為不飽和雙鍵化合物，化 學(xué)性質(zhì)也不穩(wěn)定。棕色西林瓶在200nm?400nm可以做到全吸收，且吸收曲線進(jìn)入了可見 光范圍[1445]。可以有效避免光照對(duì)丙泊酚及輔料促氧化作用，增加制劑穩(wěn)定性。試驗(yàn)證明， 制備成微乳凍干制劑后并使用棕色西林瓶，樣品的穩(wěn)定性增加并有效防止了細(xì)菌等微生物 的感染，還阻止了制劑的光降解反應(yīng)發(fā)生，具體見實(shí)施例。
[0007] 丙泊酚注射疼痛已經(jīng)被麻醉界和藥品管理機(jī)構(gòu)列為丙泊酚的最主要的副作用。為 了緩解、抑制丙泊酚注射疼痛，人們對(duì)丙泊酚注射疼痛機(jī)制進(jìn)行了大量研究，綜合目前注 射疼痛機(jī)理的研究結(jié)果，注射疼痛誘因可以歸納為三個(gè)假設(shè)：1、游離丙泊酚直接刺激假設(shè) [16<8];2、游離丙泊酚間接激發(fā)產(chǎn)生緩激肽假設(shè)[19_21];3、游離丙泊酚引發(fā)前列腺素釋放假設(shè)
[22]。丙泊酚靜脈注射引起注射疼痛是一個(gè)復(fù)雜的過程，從目前多數(shù)研究結(jié)果分析，無論那一 種引發(fā)注射疼痛機(jī)理都與水相中和乳滴外表面黏附的丙泊酚有直接關(guān)系。勿容置疑，藥物 制劑水相中游離丙泊酚和乳滴外表面黏附的丙泊酚是引發(fā)疼痛的罪魁禍?zhǔn)住?br>[0008] 針對(duì)傳統(tǒng)制劑的過敏反應(yīng)和注射疼痛等不良反應(yīng)，我們做了以下改進(jìn)。1、采用人 工合成磷脂和人工合成脂肪酸甘油脂，從根本上去除了傳統(tǒng)制劑中的天然卵磷脂和大豆油 中微量等致敏源的存在。2、不使用金屬絡(luò)合物EDTA，也不使用作為抗氧劑的亞硫酸鹽或者 硫代硫酸鹽，消除了金屬絡(luò)合劑及硫化物可能引起的過敏反應(yīng)。3、采用脂肪微乳凍干制劑 的形式，使制劑更加穩(wěn)定。解決了沒有抗氧化保護(hù)劑下易被氧化的難題，有效防止丙泊酚和 輔料的氧化降解；同時(shí)也有效防止了制劑在保存過程中細(xì)菌的生長(zhǎng)。4、采用棕色西林瓶作 為內(nèi)包材，避免了因光照引起的丙泊酚的降解，以及光催化的磷脂氧化 [2]。5、采用先進(jìn)工 藝，有效降低了未包裹在脂肪微乳乳滴中游離的丙泊酚或者在乳滴外表面吸附的丙泊酚， 而且復(fù)溶后包封率不降低，游離丙泊酚水相含量< 10Ug/ml，粒徑小于180nm符合要求，減 少游離丙泊酚對(duì)血管的刺激，從而達(dá)到無注射疼痛。
[0009] 本發(fā)明通過避免在處方中使用可能的致敏源，采用凍干制劑，棕色瓶保障了產(chǎn)品 在保存期間的穩(wěn)定性，并且采用多種方法的單獨(dú)和聯(lián)合使用達(dá)到減少或者基本清除微乳凍 干制劑復(fù)溶后水相中游離丙泊酚及乳滴外表面黏附的丙泊酚的目的。由于從根本上去除了 過敏源和避免了引起疼痛的致痛根源，所制備的丙泊酚脂肪微乳凍干制劑達(dá)到了無致敏、 無痛或者基本無痛的理想效果，成為安全性更好的制劑。 三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種無致敏性丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，由以下組分組 成：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種無致敏性、無痛丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，其特征在于，由以下組分組成：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，其特征在于，所述的人工合成磷脂 為式I結(jié)構(gòu)的一種或幾種的混合；
R2: -CH2-CH2-N+H3 (PE) -CH2-CH2-N+ (CH3) 3 (PC) -C6H(OH)5 (PI) -CH2COOXH(N+H3) (PS) -CH2CHOH-CH2Oh (PG) 其中， R2表示選自膽堿（PC)、乙醇胺（PE)、肌醇（PI)、甘油（PG)、絲氨酸（PS)，R和R1可以相 同或不同，選自飽和、單不飽和或多不飽和的中、長(zhǎng)鏈烴基，如烷烴基、烯基、炔基，R和R1的 碳鏈的長(zhǎng)度可選4?26碳，優(yōu)選碳鏈的長(zhǎng)度為6?22碳，更優(yōu)選碳鏈的長(zhǎng)度為10?20碳。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，其特征在于，所述的人工合成脂肪 酸甘油脂為式II結(jié)構(gòu)的一種或幾種的混合；
其中，R、R1和R 2為可以相同或不同，選自飽和、單不飽和或多不飽和的中長(zhǎng)鏈烴基，如 烷烴基、烯基、炔基，KR1和R2的碳鏈的長(zhǎng)度可選4?26碳，優(yōu)選碳鏈的長(zhǎng)度為6?22碳， 更優(yōu)選碳鏈的長(zhǎng)度為10?20碳。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，其特征在于，所述的助乳化劑是油 酸、油酸鹽或人工合成單脂肪酸甘油酯中的一種或幾種的混合；所述的人工合成單脂肪酸 甘油酯為式ΠΙ結(jié)構(gòu)的一種或幾種的混合：
其中，R選自飽和、單不飽和或多不飽和的中長(zhǎng)鏈烴基，如烷烴基、烯基、炔基，R的碳鏈 的長(zhǎng)度為16?18碳。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，其特征在于，所述的骨架支撐劑是 乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，其特征在于，丙泊酚和人工合成脂 肪酸甘油酯的重量比小于1:15。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，其特征在于，丙泊酚、人工合成脂肪 酸甘油酯和人工合成磷脂的重量比為1:25: (0. 8?3. 2)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述丙泊酚脂肪微乳凍干制劑，其特征在于，由以下組分組成：
C
9. 制備根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述丙泊酚脂肪微乳凍干制劑的方法，其特征在 于，整個(gè)過程在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，并包括 取處方量的丙泊酚、人工合成磷脂、人工合成脂肪酸甘油脂和聚乙二醇磷脂衍生物等 加熱攪拌、混勻，另取適量得注射用水，加入油酸和骨架支撐劑溶解， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將油溶液緩慢的加入剪切機(jī)高速攪拌（8000rpm)的水相中，持續(xù) 15min，得初乳溶液，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)7?8次，壓力lOOMPa，調(diào)節(jié)pH6. 0-8. 0,粒徑控制在 小于180nm， 采用多種方法的單獨(dú)和聯(lián)合使用達(dá)到減少或者基本清除微乳水相中游離丙泊酚及乳 滴外表面黏附的丙泊酚，過濾，灌裝， 制備凍干制劑：在零下45°C以下預(yù)凍2?5h，升溫到零下30°C到零下15°C之間維持 22h以上，真空減壓除去水分，升溫至0?5°C，維持5h繼續(xù)真空干燥減壓除去水分，升溫至 25°C，繼續(xù)真空減壓出去水分，得干燥的凍干乳劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：在脂肪微乳劑均質(zhì)完成后，采用多 種方法的單獨(dú)和聯(lián)合使用達(dá)到減少或者基本清除微乳凍干制劑復(fù)溶后水相中游離丙泊酚 及乳滴外表面黏附的丙泊酚。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：經(jīng)高壓勻質(zhì)后的樣品粒徑小于 180nm。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：選用棕色西林瓶灌裝。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種無致敏性、無注射疼痛的新型丙泊酚脂肪微乳凍干制劑配方和制備方法。該新型制劑采用人工合成磷脂和人工合成脂肪酸甘油脂，避免了天然來源的卵磷脂和大豆油中微量蛋白等致敏源的存在，避免使用金屬絡(luò)合物EDTA，和抗氧劑亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，消除了金屬絡(luò)合劑及硫化物可能引起的過敏反應(yīng)，并且在處方和制備工藝上通過多種手段去除水相游離丙泊酚，減輕或消除了注射疼痛，從而提高了制劑的安全性和患者的依從性。
【IPC分類】A61K9-19, A61K31-05, A61K9-107, A61K47-14, A61K47-24, A61P23-00
【公開號(hào)】CN104523591
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410802238
【發(fā)明人】陳濤, 翟小剛, 劉紅, 王汝濤, 惠民權(quán), 王惟嬌
【申請(qǐng)人】西安力邦肇新生物科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月19日