一種氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于頭孢類藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑及 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟氧頭孢鈉，又名（6R，7R)-7-(2-((二氟甲基）硫）乙酰氨基）-3-(((1-(2-羥 乙基）-1Η-四唑-5-基）硫）甲基）-7-甲氧基-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸鈉，由日本鹽野義制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，為白色至淺黃白色粉末或凍干物。 眾多有關(guān)其安全有效的資料均證明，該藥對(duì)葡萄球菌、鏈球菌（腸球菌除外）、肺炎鏈球菌、 消化鏈球菌、卡他球菌、淋球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌以及擬桿 菌等都有抗菌活性，幾乎不產(chǎn)生耐藥性，而且腎毒性很低，可廣泛用于臨床各種感染性疾病 的防治。
[0003] 目前上市的氟氧頭孢鈉劑型均為無(wú)菌凍干粉針劑，臨床使用時(shí)再溶解。由于本品 對(duì)溫度、光照、濕度不穩(wěn)定，在生產(chǎn)及運(yùn)輸、使用的時(shí)候極易引起質(zhì)量變化，增加了臨床用藥 的不安全性。
[0004] 相較而言，脂質(zhì)體具有穩(wěn)定性高、包封率好等特點(diǎn)，通過(guò)將藥物包封于膜材料內(nèi)， 減少藥物與環(huán)境的接觸，從而可以解決氟氧頭孢鈉質(zhì)量不穩(wěn)定所引起的臨床隱患。因此我 們提供了一種氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑及制備方法，以彌補(bǔ)傳統(tǒng)凍干制劑的不足。
[0005] 制備脂質(zhì)體的挑戰(zhàn)在于選擇適當(dāng)?shù)闹|(zhì)體組成成分和制法。由于脂質(zhì)體的性質(zhì)如 穩(wěn)定性、包封率等與脂質(zhì)體的組成直接密切相關(guān)，而脂質(zhì)體的組成與所要包封的藥物性質(zhì) 直接地密切相關(guān)。因此，藥物成分的濃度及選擇什么樣的藥用輔料形成具有良好品質(zhì)的氟 氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑是本發(fā)明首要解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑及制備方法，以彌補(bǔ)傳統(tǒng) 凍干制劑不足，提高藥物穩(wěn)定性，提高藥物臨床應(yīng)用的范圍。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了大量研究和實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)特定重量配比的氟氧 頭孢鈉、緩沖鹽、賦形劑、中性磷脂、穩(wěn)定劑、膽固醇能制成品質(zhì)優(yōu)異的氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍 干制劑，其中，作為藥物活性成分的氟氧頭孢鈉的包封率高，脂質(zhì)體粒徑小且分布均勻，與 目前上市的氟氧頭孢鈉劑型均為無(wú)菌凍干粉針劑相比，本發(fā)明提供的氟氧頭孢脂質(zhì)體制劑 比上市的氟氧頭孢鈉制劑具有更好的穩(wěn)定性，可以長(zhǎng)期儲(chǔ)存，療效明顯提高。
[0008] 本發(fā)明提供的一種氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑及制備方法，其特征是該制劑劑型 是脂質(zhì)體凍干劑，其處方組成如下：
[0009] 氟氧頭孢鈉 0.5~1.0份 緩沖鹽 1.0~2,0份 賦形劑 0.5~1.0份 中性磷脂 0.2~0.5份 穩(wěn)定劑 0.1~0.3份 膽固醇 0.1~3.0份
[0010] 根據(jù)氟氧頭孢鈉在體循環(huán)中的保留時(shí)間和生物利用度，本發(fā)明中所述的氟氧頭孢 鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其每瓶單位劑量的氟氧頭孢鈉的規(guī)格為〇. 5g、0. 7g、l. 0g。
[0011] 由于磷酸鹽和磷酸氫鹽緩沖液與硼酸鹽緩沖液或醋酸鹽緩沖液相比具有較強(qiáng)的 緩沖能力，因此更能控制和保持氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑的pH值穩(wěn)定性，從而具有更好 的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的處方中，所選用的緩沖鹽為磷酸鹽或磷酸氫鹽的一種或兩種。相 對(duì)于1. 〇份的氟氧頭孢鈉而言，緩沖鹽用量為1. 5~2. 0份時(shí)，具有最好的緩沖效果。
[0012] 由于甘露醇無(wú)吸濕性，干燥快，化學(xué)穩(wěn)定性好，而且具有成形性好等特點(diǎn)。本發(fā)明 提供的處方中，所選用的賦形劑為甘露醇。相對(duì)于1. 〇份的氟氧頭孢鈉而言，賦形劑用量為 1. 0~1. 3份時(shí)，具有最好的效果。
[0013] 中性磷脂作為最為常用的膜材料，而且由于pH值對(duì)于氟氧頭孢鈉影響非常大，本 發(fā)明提供的處方中，所選用的中性磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙硬 脂酸卵磷脂的一種或多種。相對(duì)于1. 〇份的氟氧頭孢鈉而言，中性磷脂用量為〇. 4~0. 5 份時(shí)，所形成的氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑包封率高。中性磷脂用量過(guò)高則導(dǎo)致氟氧頭孢 鈉脂質(zhì)體凍干制劑的穩(wěn)定性差，過(guò)低則導(dǎo)致氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體容易泄漏。
[0014] 氯化鈉或甘露醇是最為常用的穩(wěn)定劑，因此本發(fā)明提供的處方中，所選用的穩(wěn)定 劑為氯化鈉或甘露醇的一種或兩種。相對(duì)于1. 0份的氟氧頭孢鈉而言，穩(wěn)定劑用量為0. 2~ 〇. 5份時(shí)，氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體穩(wěn)定性好。
[0015] 作為常用的膜材料附加劑，膽固醇一般用來(lái)調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)，改變電荷性質(zhì)，如膽固醇 能使脂質(zhì)體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低氧化水平，使脂質(zhì)體穩(wěn)定性顯著 增強(qiáng)。本發(fā)明提供的處方中，所選用的膽固醇為醫(yī)藥級(jí)膽固醇。相對(duì)于1.0份的氟氧頭孢 鈉而言，膽固醇用量為0. 2~3. 0份時(shí)，氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體穩(wěn)定性好。
[0016] 本發(fā)明提供的氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑制備方法，包括以下步驟：1、稱取處方 量的氟氧頭孢鈉、賦形劑、穩(wěn)定劑，攪拌溶解于注射用水，經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，備用；2、將處方 量的中性卵磷脂、膽固醇溶解于有機(jī)溶劑中，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，即得 磷脂薄膜，所述的有機(jī)溶劑選自體積比為1:1的異丙醇和三氯甲烷的混合溶劑；3、稱取適 量緩沖鹽配制成緩沖鹽溶液，加入磷脂薄膜中，振搖，攪拌使磷脂薄膜完全水化，用高質(zhì)均 質(zhì)器制備空白脂質(zhì)體。加入上述混合水溶液中，40°C超聲處理30min，得到所需粒徑和均勻 度的氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體混懸液，定容，分裝，置于冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行凍干，得到氟氧頭孢鈉 脂質(zhì)體凍干制劑。其中，步驟3中的凍干工藝為：
[0017] a、預(yù)凍：將分裝好的藥液按5°C /min降溫至_60°C，保溫冷凍6h ;
[0018] b、升華：將預(yù)凍好的藥液抽真空至20Pa，然后在6h內(nèi)緩慢升溫至_20°C，保溫lh， 再在2h內(nèi)緩慢升溫至15°C ;
[0019] c、干燥：將升華完畢階段結(jié)束后的藥物在2h內(nèi)升溫至25°C，保溫抽干lh。
[0020] 本發(fā)明提供一種氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑及制備方法，通過(guò)將氟氧頭孢鈉、穩(wěn) 定劑、賦形劑和中性卵磷脂、膽固醇的空白脂質(zhì)體混合，超聲處理后經(jīng)過(guò)定容、分裝、冷凍干 燥得到。通過(guò)該法制得的氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑包封率高、粒徑均勻，克服了已有劑型 的不足，極大提高了制劑的穩(wěn)定性，提高了藥品質(zhì)量，增強(qiáng)了藥物臨床應(yīng)用的安全性。本發(fā) 明提供的脂質(zhì)體制備方法采用常規(guī)的工藝設(shè)備，生產(chǎn)成本低，可以工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面再以實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但并不是 旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 處方（100 瓶）：
[0024] 氟氧頭孢鈉 5% 磷酸鈉 100g 甘露醇 50g 蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂 20g 氯化鈉 10g 膽固醇 10g
[0025] 制備過(guò)程：
[0026] (1)、稱取氟氧頭孢鈉 50g、甘露醇50g、氯化鈉 10g，攪拌溶解于注射用水400ml，經(jīng) 0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，備用；
[0027] (2)、將蛋黃卵磷脂10g、雙硬脂酸卵磷脂10g、膽固醇10g溶解于1200ml體積比為 1:1的異丙醇和三氯甲烷的混合溶劑中，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，即得磷脂 薄膜；
[0028] (3)、稱取磷酸鈉100g配制成400ml磷酸鈉溶液，加入磷脂薄膜中，振搖，攪拌使 磷脂薄膜完全水化，用高質(zhì)均質(zhì)器制備空白脂質(zhì)體。加入上述混合水溶液中，40°C超聲處 理30min，得到所需粒徑和均勻度的氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體混懸液，定容，分裝，置于冷凍干燥機(jī) 內(nèi)進(jìn)行凍干：將分裝好的藥液按5°C /min降溫至-60°C，保溫冷凍6h，將預(yù)凍好的藥液抽真 空至20Pa，然后在6h內(nèi)緩慢升溫至-20°C，保溫lh，再在2h內(nèi)緩慢升溫至15°C，將升華完 畢階段結(jié)束后的藥物在2h內(nèi)升溫至25°C，保溫抽干lh，得到氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑， 〇. 5g (氟氧頭孢鈉計(jì)）/瓶。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 處方（100 瓶）：
[0031] 氟氧頭孢鈉 70g 磷酸氫鈉 105g 甘露醇 70g 大豆卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂 36g 氯化鈉 20g 膽固醇 2:00g
[0032] 制備過(guò)程：
[0033] (1)、稱取氟氧頭孢鈉70g、甘露醇70g、氯化鈉20g，攪拌溶解于注射用水560ml，經(jīng) 0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，備用；
[0034] (2)、將大豆卵磷脂18g、雙軟脂酸卵磷脂18g、膽固醇200g溶解于1800ml體積比 為1:1的異丙醇和三氯甲烷的混合溶劑中，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，即得 磷脂薄膜；
[0035] (3)、稱取磷酸氫鈉105g配制成560ml磷酸氫鈉溶液，加入磷脂薄膜中，振搖，攪拌 使磷脂薄膜完全水化，用高質(zhì)均質(zhì)器制備空白脂質(zhì)體。加入上述混合水溶液中，40°C超聲處 理30min，得到所需粒徑和均勻度的氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體混懸液，定容，分裝，置于冷凍干燥機(jī) 內(nèi)進(jìn)行凍干：將分裝好的藥液按5°C /min降溫至-60°C，保溫冷凍6h，將預(yù)凍好的藥液抽真 空至20Pa，然后在6h內(nèi)緩慢升溫至-20°C，保溫lh，再在2h內(nèi)緩慢升溫至15°C，將升華完 畢階段結(jié)束后的藥物在2h內(nèi)升溫至25°C，保溫抽干lh，得到氟氧頭孢鈉脂質(zhì)體凍干制劑， 〇. 7g