一種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑及其制備方法，按重量份數(shù)計(jì)，包含奧美拉唑鈉15～30份、聚乳酸?羥基乙酸(PLGA)60～100份、聚乙烯醇(PVA)50～80份和表面活性劑1～2份。本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑緩釋時間持久、減少藥物副作用和給藥次數(shù)，藥物穩(wěn)定性好，所用載體材料生物可降解，安全性高且凍干過程中采用快速凍干，產(chǎn)品質(zhì)地細(xì)膩、復(fù)溶性好。
【專利說明】
一種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑及其制備方法，屬于醫(yī) 藥的技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧美拉唑鈉化學(xué)名為：5-甲氧基_2-{ [ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-亞磺?；鶀 -1H-苯并咪唑鈉一水合物。其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 奧美拉唑是一對活性旋光對映體的消旋混合物，籍由高目標(biāo)性的作用機(jī)制來降低 胃酸的分泌，是胃壁細(xì)胞中酸栗的特殊抑制劑。本品作用迅速，每天一次的劑量能夠可逆性 的抑制胃酸的分泌。奧美拉唑是一種弱堿性物質(zhì)，在胃壁細(xì)胞內(nèi)小管這一高酸性環(huán)境中被 濃縮轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，抑制H+，K+-ATP酶(質(zhì)子栗）。這種對胃酸形成最后步驟的抑制作用呈 劑量相關(guān)性，并高度抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但與刺激物無關(guān)。臨床上作為當(dāng) 口服療法不適用時下列病癥的替代療法：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及 Zollinger-Ellison 綜合征。
[0005] 目前國內(nèi)有多家藥廠生產(chǎn)注射用奧美拉唑鈉并已上市，多為直接凍干，需每天給 藥;且藥物在病灶部位有效濃度持續(xù)時間不長，藥物作用時間短，藥物使用率低，總劑量較 大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑及 其制備方法，能夠提高病人順應(yīng)性，降低給藥頻率，同時降低普通制劑很難避免的峰谷現(xiàn) 象，且長效注射微球?yàn)樯锟山到?，其具有緩釋持久、生物可溶解、藥物用量減少、提高藥物 利用率、穩(wěn)定性尚等優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0008] -種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，按份數(shù)計(jì)包括以下組分： 奧美拉唑鈉 15~30份 聚乳酸-羥基乙酸 60~100份
[0009] 聚乙烯醇 50~80份 表面活性劑 1~2份 凍干保護(hù)劑 50~100份。
[0010] 所述的表面活性劑為泊洛沙姆、吐溫80、脂肪酸山梨坦或司盤80。
[0011] 所述的表面活性劑為司盤80。
[0012] 所述凍干保護(hù)劑為甘露醇、葡萄糖、乳糖或甘氨酸。
[0013] 所述凍干保護(hù)劑為甘氨酸。
[0014] -種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0015] (1)水相的制備:配制一定濃度的聚乙烯醇水溶液，并加入適量表面活性劑；
[0016] (2)油相的制備:稱取一定量聚乳酸-羥基乙酸溶于適量的有機(jī)溶劑中，另稱取處 方量奧美拉唑鈉于有機(jī)溶劑中，兩者混合成一均相，作為油相；
[0017] (3)乳劑的制備:將油相緩緩加入水相當(dāng)中，不斷攪拌，同時冰浴保持乳化溫度在5 °C以下;保持溫度在5 °C以下，得到0/W型乳劑；
[0018] (4)微球凍干制劑的制備：加熱攪拌步驟(3)中制備的乳劑一定時間，并將系統(tǒng)溫 度逐漸升高，攪拌除去有機(jī)溶劑至微球固化，得到微球沉淀物，離心后用蒸餾水洗滌，加入 凍干保護(hù)劑，攪拌20~30分鐘，冷凍干燥，得到凍干劑。
[0019]所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、正丙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、正庚烷 或丙酮的一種或多種。
[0020] 所述的步驟(4)中的冷凍方法為:對步驟(4)中取得的產(chǎn)品進(jìn)行除菌過濾并灌裝， 將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動凍干機(jī)，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小時，將冷凝器溫度降至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度 升至-30 °C保溫1 Omiη，然后分別升溫至-25 °C、-20 °C、-15 °C、-10 °C、-5 °C和0 °C時均保溫 lOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度為-5°C時，將凍干箱溫度升溫至5°C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至 10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30°C、35°C和40°C均保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達(dá)到40 °C時，保溫1小 時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品溫度升至35°C并在此溫度下當(dāng)壓強(qiáng)檢測AP<lPa/3min時結(jié)束。
[0021] 所述步驟(1)中的聚乙烯醇與注射用水的重量比為0.1 %~0.5%，優(yōu)選為0.3%。 [0022]所述步驟(2)中奧美拉唑鈉與有機(jī)溶劑的重量比為10:1或20:1，優(yōu)選為10:1。
[0023] 本發(fā)明注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑及其制備方法的有益效果如下：
[0024] 1、緩釋效果持久:通過本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑體外釋 放度試驗(yàn)測定，微球釋藥完全需要5~7天。
[0025] 2、載藥量高:本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑載藥量高，并使 藥物更多的分布于微球內(nèi)部，從而達(dá)到降低突釋、提高緩釋的目的。
[0026] 3、穩(wěn)定性好:采用的微球結(jié)構(gòu)可對藥物進(jìn)行包覆，提高藥物穩(wěn)定性;經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn) 證實(shí)本發(fā)明提供的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑能夠保持長期穩(wěn)定而不降解。
[0027] 4、復(fù)溶性好:本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑采用快速預(yù)凍的 方法，取本品注入適量的注射用水，或〇. 9 %氯化鈉注射液，或5 %葡萄糖注射液中能夠迅速 溶解成均勻的微球水溶液。
【附圖說明】
[0028] 圖1為注射用奧美拉唑鈉微球凍干劑家兔血管刺激性試驗(yàn)的家兔給藥側(cè)示意圖； [0029]圖2為圖1的對照側(cè)不意圖；
[0030]其中，圖1中注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球給藥側(cè)(3號兔，1.5cm)耳緣靜脈管腔 大，壁薄，腔內(nèi)可見大量紅細(xì)胞和少量白細(xì)胞，靜脈周圍為疏松結(jié)締組織，未見出血、水腫或 炎癥細(xì)胞浸潤。周圍有小血管，內(nèi)有大量紅細(xì)胞，軟骨組織形態(tài)正常。HE染色，X40;
[0031]圖2中0.9%氯化鈉注射液對照側(cè)(4號兔，距進(jìn)針點(diǎn)1.0cm)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞層完整， 管壁未見水腫，靜脈腔內(nèi)有少量紅細(xì)胞，靜脈周圍組織未見出血或炎癥細(xì)胞浸潤。軟骨組織 形態(tài)正常。HE染色，X40
【具體實(shí)施方式】
[0032]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于 此。
[0033] 本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑，包括如下原輔料:奧美拉唑 鈉(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司）；甘氨酸(石家莊東華金龍化工有限公司）；聚乳酸-羥基乙 酸(濟(jì)南岱罡生物工程有限公司）；乙酸乙酯（西安悅來醫(yī)藥有限公司）；聚乙烯醇（西安悅來 醫(yī)藥有限公司）；司盤80(西安悅來醫(yī)藥有限公司）；注射用水，各組分原輔料的配比如下： 奧美拉唑鈉 15~30份 聚乳酸-羥基乙酸（PLGA) 60~100份 乙酸乙酯 1.5~3份
[0034] 丙二醇 0. 2 份 聚乙烯醇（PVA) 50~80份 表面活性劑 1~2份 凍干保護(hù)劑 50~100份
[0035] 其中的微球骨架材料PLGA具有良好的生物相容性和生物可降解性，通過體內(nèi)一系 列生化反應(yīng)后，被降解成乳酸和羥基乙酸，羥基乙酸經(jīng)尿液排泄，乳酸最終被完全降解為二 氧化碳和水，安全性高。
[0036] 實(shí)施例1
[0037]本實(shí)施例1的原輔料配比如下： 奧美拉唑鈉 15g
[0038] 聚乳酸-羥基乙酸（PLGA) β〇ι 乙酸乙酯 1.5L 聚乙烯醇（PVA) 50L 丙二醇 0.2L
[0039] 司盤80 lg 甘氨酸 5Qg
[0040] 本實(shí)施例1的制備方法如下：
[0041 ] (1)水相的制備:配制0.3 %PVA水溶液，并加入適量表面活性劑司盤80。
[0042] (2)油相的制備:稱取60g PLGA溶于1.5L的乙酸乙酯中，另稱取奧美拉唑鈉15g于 0.2L丙二醇中，兩者混合成一均相，作為油相。
[0043] (3)乳劑的制備:將油相緩緩加入50L水相當(dāng)中，不斷攪拌(速率為1000r · mirT1) 2min，同時冰浴保持乳化溫度在5°C以下，即得。
[0044] (4)微球凍干制劑的制備:低速攪拌上述制備乳劑4h，并將系統(tǒng)溫度逐漸增至30 °C 左右，攪拌除去有機(jī)溶劑至微球固化，離心后用蒸餾水洗滌三次，加入凍干保護(hù)劑甘氨酸， 按以下凍干程序冷凍干燥，得到凍干劑：
[0045] 對步驟(4)中取得產(chǎn)品進(jìn)行除菌過濾并灌裝，將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動 凍干機(jī)，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小時，將冷凝器溫度降 至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度升至_30°C保溫lOmin，然后分別升溫 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C時均保溫lOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度為0°C時，將凍干箱溫 度升溫至5 °C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達(dá)到40°C時，保溫1小時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品溫度升至35°C并在此溫 度下保持真空度變化不大時結(jié)束(當(dāng)壓強(qiáng)檢測A P<lPa/3min時）。
[0046] 實(shí)施例2
[0047]本實(shí)施例2的原輔料配比如下： 奧美拉唑鈉 20g 聚乳酸-羥基乙酸（PLGA) 70g
[0048] 乙酸乙酯 2L 聚乙烯醇（PVA) 60L 丙二醇 0.2L
[0049] 司盤 80 lg 甘氨酸 6〇g
[0050] 本實(shí)施例2的制備方法如下：
[0051 ] (1)水相的制備:配制0.3 %PVA水溶液，并加入適量表面活性劑司盤80。
[0052] (2)油相的制備：稱取70g PLGA溶于2L的乙酸乙酯中，另稱取奧美拉唑鈉20g于 0.2L丙二醇中，兩者混合成一均相，作為油相。
[0053] (3)乳劑的制備:將油相緩緩加入60L水相當(dāng)中，不斷攪拌(速率為lOOOr · mirT1) 2min，同時冰浴保持乳化溫度在5°C以下，即得。
[0054] (4)微球凍干制劑的制備:低速攪拌上述制備乳劑4h，并將系統(tǒng)溫度逐漸增至30 °C 左右，攪拌除去有機(jī)溶劑至微球固化，離心后用蒸餾水洗滌三次，加入凍干保護(hù)劑甘氨酸， 按以下凍干程序冷凍干燥，得到凍干劑：
[0055] 對步驟(4)中取得產(chǎn)品進(jìn)行除菌過濾并灌裝，將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動 凍干機(jī)，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小時，將冷凝器溫度降 至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度升至_30°C保溫10min，然后分別升溫 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C時均保溫lOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度為0°C時，將凍干箱溫 度升溫至5 °C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達(dá)到40°C時，保溫1小時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品溫度升至35°C并在此溫 度下保持真空度變化不大時結(jié)束(當(dāng)壓強(qiáng)檢測A P<lPa/3min時）。
[0056] 實(shí)施例3
[0057] 本實(shí)施例3的原輔料配比如下： 奧美拉唑鈉 30g 聚乳酸-羥基乙酸（PUM) lOOg
[0058] 乙酸乙酯 3L 聚乙烯醇（PVA) 80L 丙二醇 （).2L 司盤80 2g
[0059] 甘氨酸 lOOg
[0060] 本實(shí)施例3的制備方法如下：
[0061 ] (1)水相的制備:配制0.3 %PVA水溶液，并加入適量表面活性劑司盤80。
[0062] (2)油相的制備：稱取100g PLGA溶于3L的乙酸乙酯中，另稱取奧美拉唑鈉30g于 0.2L丙二醇中，兩者混合成一均相，作為油相。
[0063] (3)乳劑的制備:將油相緩緩加入100L水相當(dāng)中，不斷攪拌(速率為1000r · mirT1) 5min，同時冰浴保持乳化溫度在5°C以下，即得。
[0064] (4)微球凍干制劑的制備:低速攪拌上述制備乳劑6h，并將系統(tǒng)溫度逐漸增至30 °C 左右，攪拌除去有機(jī)溶劑至微球固化，離心后用蒸餾水洗滌三次，加入凍干保護(hù)劑甘氨酸， 按以下凍干程序冷凍干燥，得到凍干劑：
[0065] 對步驟(4)中取得產(chǎn)品進(jìn)行除菌過濾并灌裝，將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動 凍干機(jī)，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小時，將冷凝器溫度降 至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度升至_30°C保溫10min，然后分別升溫 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C時均保溫lOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度為-5°C時，將凍干箱溫 度升溫至5 °C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達(dá)到40°C時，保溫1小時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品溫度升至35°C并在此溫 度下保持真空度變化不大時結(jié)束(當(dāng)壓強(qiáng)檢測A P<lPa/3min時）。
[0066] 通過本實(shí)施例1、2和3得到的產(chǎn)品成型好，產(chǎn)品外形飽滿，產(chǎn)品載藥量高，包封率 高，緩釋效果好，且經(jīng)高效液相色譜儀檢測：有關(guān)物質(zhì)單個最大雜質(zhì)為0.06 %，雜質(zhì)總量 0.13%，雜質(zhì)水平遠(yuǎn)低于目前市場水平。
[0067]同時對上述三個實(shí)施例中的產(chǎn)品進(jìn)行加速考察，采用上市包裝，置溫度40°C ±2 °C，相對濕度75% ±5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱里倒置放置6個月，于放置1、2、3、6個月末各取一 次樣，對上述產(chǎn)品的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行考察，產(chǎn)品的加速試驗(yàn)結(jié)果見表1。由表1可知，上述實(shí)施 例1-3所提供的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，雜質(zhì)少，能有效提高產(chǎn)品的臨床用藥安全。
[0068]表1注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
[0069]
[0070] 臨床實(shí)施例
[0071 ]臨床實(shí)施例1:注射用奧美拉唑鈉微球凍干劑豚鼠全身過敏性試驗(yàn) [0072]根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年）的 要求，對本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑進(jìn)行豚鼠全身過敏性試驗(yàn)。試 驗(yàn)結(jié)果表明，取1瓶，加氯化鈉注射液l〇〇ml溶解(0.4mg/ml )，間日腹腔注射致敏豚鼠三次， 1.0ml/只，單次致敏劑量相當(dāng)于臨床人單日常規(guī)使用劑量的2倍，于末次致敏后的第10天以 單次致敏劑量的2倍劑量進(jìn)行激發(fā)，30分鐘內(nèi)未見豚鼠出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、抓鼻、咳 嗽等明顯過敏反應(yīng)癥狀。
[0073]在本試驗(yàn)條件下，未見豚鼠對注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑的過敏反 應(yīng)。
[0074]臨床實(shí)施例2:注射用奧美拉唑鈉微球凍干劑家兔血管刺激性試驗(yàn) [0075]根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年版） 的要求，對本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑進(jìn)行家兔血管刺激性試驗(yàn)。 試驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)家兔耳緣靜脈注射注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑，濃度為 0.4mg/ml，給藥體積為5ml/kg，劑量為2mg/kg(為人臨床單次最大給藥劑量的3倍），每天1 次，連續(xù)3天進(jìn)行血管刺激性試驗(yàn)，給藥前、給藥后、末次給藥后48小時及16天各取2只家兔 注射部位的近端和遠(yuǎn)端的耳緣靜脈及周圍組織進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，家兔給藥側(cè)（圖1)與 對照側(cè)（圖2)均未見血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落、變性、壞死和血管腔內(nèi)血栓，亦未見血管周圍炎性 細(xì)胞浸潤，見圖1、圖2。
[0076]在本試驗(yàn)條件下，未見本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑對家兔 耳緣靜脈產(chǎn)生刺激。
[0077]臨床實(shí)施例3:注射用奧美拉唑鈉微球凍干劑溶血性試驗(yàn) [0078]根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年版） 的要求，對本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑進(jìn)行溶血性試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果 表明，注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑(〇. 8mg/ml)未引起家兔體外紅細(xì)胞的溶血 與凝聚反應(yīng)。
[0079] 在本試驗(yàn)條件下，注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑體外不會引起家兔紅 細(xì)胞發(fā)生溶血與凝聚反應(yīng)。
[0080] 綜上所述，本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑緩釋時間持久、減 少藥物副作用和給藥次數(shù)，藥物穩(wěn)定性好，所用載體材料生物可降解，安全性高且凍干過程 中采用快速凍干，產(chǎn)品質(zhì)地細(xì)膩、復(fù)溶性好。
[0081] 上述實(shí)施例僅用于解釋說明本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思，而非對本發(fā)明權(quán)利保護(hù)的限定， 凡利用此構(gòu)思對本發(fā)明進(jìn)行非實(shí)質(zhì)性的改動，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于按份數(shù)計(jì)包括以下組分： 奧美拉唑鈉 15~30份 聚乳酸-羥基乙酸 60~100份 聚乙烯醇 50~80份 表面活性劑 1~2份 凍干保護(hù)劑 50~100份。2. 如權(quán)利要求1所述的注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于:所述的表面活性 劑為泊洛沙姆、吐溫80、脂肪酸山梨坦或司盤80。3. 如權(quán)利要求2所述的注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于:所述的表面活性 劑為司盤80。4. 如權(quán)利要求1所述的注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于:所述凍干保護(hù)劑 為甘露醇、葡萄糖、乳糖或甘氨酸。5. 如權(quán)利要求4所述的注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于:所述凍干保護(hù)劑 為甘氨酸。6. -種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 水相的制備:配制一定濃度的聚乙烯醇水溶液，并加入適量表面活性劑； (2) 油相的制備:稱取一定量聚乳酸-羥基乙酸溶于適量的有機(jī)溶劑中，另稱取處方量 奧美拉唑鈉于有機(jī)溶劑中，兩者混合成一均相，作為油相； (3) 乳劑的制備:將油相緩緩加入水相當(dāng)中，不斷攪拌，同時冰浴保持乳化溫度在5°C以 下； (4) 微球凍干制劑的制備：加熱攪拌步驟(3)中制備的乳劑一定時間，并將系統(tǒng)溫度逐 漸升高，攪拌除去有機(jī)溶劑至微球固化，得到微球沉淀物，離心后用蒸餾水洗滌，加入凍干 保護(hù)劑，攪拌20~30分鐘，冷凍干燥，得到凍干劑。7. 如權(quán)利要求6所述注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述步 驟(2)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、正丙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、正庚烷或丙酮的一種或 多種。8. 如權(quán)利要求6所述注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于所述的 步驟(4)中的冷凍方法為:對步驟(4)中取得的產(chǎn)品進(jìn)行除菌過濾并灌裝，將灌裝好的產(chǎn)品 放入凍干箱后，啟動凍干機(jī)，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小 時，將冷凝器溫度降至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度升至_30°C保溫 lOmin，然后分別升溫至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C和(TC時均保溫IOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度 為-5 °C時，將凍干箱溫度升溫至5 °C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30°C、35°C和40°C均保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達(dá)到40°C時，保溫1小時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品 溫度升至35°C并在此溫度下當(dāng)壓強(qiáng)檢測Δ P<lPa/3min時結(jié)束。9. 如權(quán)利要求6所述注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述步 驟(1)中的聚乙烯醇與注射用水的重量比為〇. 1 %~〇. 5%。10. 如權(quán)利要求6所述注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述 步驟(2)中奧美拉唑鈉與有機(jī)溶劑的重量比為10:1或20:1。
【文檔編號】A61K47/34GK105997900SQ201610556113
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月12日
【發(fā)明人】呂旭幸, 王麗云, 徐穎, 馮超敏, 周亞健, 戴興祥
【申請人】浙江亞太藥業(yè)股份有限公司