治療非霍奇金淋巴瘤的注射用凍干粉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療非霍奇金淋巴瘤的注射用凍干粉及其制備方法，主要由1重量份的活性成分馬來(lái)酸匹杉瓊、4.0～6.0重量份的乳糖與果糖混合輔料和0.8～1.2重量份的葡甲胺組成；乳糖與果糖的混合輔料中，乳糖和果糖的重量比為1:(1?2)。本發(fā)明制備的注射用凍干粉可以有效的縮短制劑的制備時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)本發(fā)明制劑質(zhì)量穩(wěn)定，外形良好，無(wú)粉體散射。
【專利說(shuō)明】
治療非霍奇金淋巴瘤的注射用凍干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療非霍奇金淋巴瘤的注射用凍干 粉及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一組起源于淋巴結(jié)和其它淋巴 組織的惡性腫瘤，是淋巴瘤的一大類型。世界范圍內(nèi)的發(fā)病率已達(dá)20/10萬(wàn)。美國(guó)的監(jiān)查、流 行病學(xué)調(diào)查及最終結(jié)果（surveillance epidemiology and end results，SEER)的發(fā)病率 數(shù)據(jù)表明，男性較女性更易患NHL。非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤為NHL的主要分型，約占NHL的 85%。美國(guó)診斷出非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤的平均年齡是67歲。中國(guó)的統(tǒng)計(jì)表明，非霍奇金B(yǎng)細(xì) 胞淋巴瘤可發(fā)生于任何年齡，但以兒童與青壯年較多。我國(guó)沿海地區(qū)的發(fā)病率和死亡率高 于內(nèi)地，經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)高于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，發(fā)病年齡曲線高峰在40歲左右。
[0003] 匹杉瓊是一種蒽醌類抗腫瘤藥物，具有較高的抗腫瘤活性和較低的心臟毒性，臨 床上用于治療多復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤。
[0004] 2012年2月17日，歐盟批準(zhǔn)匹杉瓊(商品名為Pixuvri)可以作為一種單一療法治療 多復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤成年病人，成為了歐盟通過(guò)的第一種對(duì)這 種情況下病人的用藥方案，也是迄今為止世界范圍內(nèi)首個(gè)用于多復(fù)發(fā)性和難治性侵襲性非 霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤治療的單一療法藥物。
[0005] 匹杉瓊通常以馬來(lái)酸匹杉瓊的形式存在，馬來(lái)酸匹杉瓊，其分子式為 C17H19N502.2C4H404,化學(xué)名為6,9-雙[(2-氨基乙基）氨基]苯并匕]異喹啉-5，10-二酮二 馬來(lái)酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0006；
[0007] 目前，關(guān)于注射用馬來(lái)酸匹杉瓊的制劑專利較少，美國(guó)專利US2006/0199831A1公 布了一種注射用馬來(lái)酸匹杉瓊及其制備方法，其主要由活性成分馬來(lái)酸匹杉瓊和輔料乳 糖、右旋糖酐和氯化鈉組成。
[0008] 中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01210195910.0公開(kāi)了一種馬來(lái)酸匹杉瓊的脂質(zhì)體制劑及其制 備工藝，該制劑由馬來(lái)酸匹杉瓊、磷脂、膽固醇及梯度建立物質(zhì)制備而成。該制備工藝包括 制備空白脂質(zhì)體、梯度脂質(zhì)體、裝載藥物等步驟。制備工藝簡(jiǎn)單易行，所得制劑穩(wěn)定性好，包 封率高，并可提高藥物的腫瘤靶向性并降低其毒副作用。
[0009] 歐洲EMA官方網(wǎng)站公布的注射用馬來(lái)酸匹杉瓊使用說(shuō)明書(shū)中提到，注射用馬來(lái)酸 匹杉瓊由活性成分馬來(lái)酸匹杉瓊、氯化鈉、乳糖一水合物和pH調(diào)節(jié)劑鹽酸溶液、氫氧化鈉溶 液組成。
[0010] 但是發(fā)明人試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，馬來(lái)酸匹杉瓊注射用凍干粉在凍干過(guò)程中升華干燥階段 的升華溫度過(guò)低，如果提高溫度，會(huì)造成噴瓶現(xiàn)象的發(fā)生。噴瓶是由于升溫干燥階段溫度過(guò) 高，造成制品上下溫差過(guò)大，下部制品的結(jié)晶不是從固體到氣體升華，而是從固體、液體到 氣體蒸發(fā)，形成噴瓶。這還造成制品的上下部位出現(xiàn)不同的外觀，上部均勻、疏松，呈海綿狀 的理想外觀，而下部則呈現(xiàn)硬結(jié)和不規(guī)則的空穴，嚴(yán)重時(shí)可造成產(chǎn)品報(bào)廢。
[0011] 升華干燥階段的升華溫度過(guò)低造成了升華干燥階段用時(shí)較長(zhǎng)，增加了產(chǎn)品的生產(chǎn) 成本，同時(shí)給生產(chǎn)人員帶來(lái)了極大不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 針對(duì)目前的不足，本發(fā)明提供了一種治療非霍奇金淋巴瘤的注射用凍干粉，主要 由1. 〇重量份的活性成分馬來(lái)酸匹杉瓊、4.0~6.0重量份的乳糖與果糖混合輔料和0.8~ 1.2重量份的葡甲胺組成；
[0013] 其中乳糖與果糖的混合輔料中，乳糖和果糖的重量比為1: (1-2)。
[0014] 本發(fā)明提供的注射用凍干粉，進(jìn)一步優(yōu)選為由1.0重量份的活性成分馬來(lái)酸匹杉 瓊、5.0重量份的乳糖與果糖混合輔料和1.0重量份的葡甲胺組成。
[0015] 其中乳糖與果糖的混合輔料中，乳糖和果糖的重量比為1:1.5。
[0016] 本發(fā)明提供的注射用凍干粉，所述的注射用凍干粉復(fù)溶后pH值范圍為6.1~6.7， 優(yōu)選為6.4。
[0017] 本發(fā)明提供的注射用凍干粉，所述的PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸、苯磺 酸、馬來(lái)酸中的一種或者是幾種。
[0018] 本發(fā)明提供的注射用凍干粉，其制備方法主要包括以下步驟：
[0019] 1)、稱取配方量的乳糖和果糖混合輔料溶解于占總體積20%~40%射用水中，攪 拌混合均勾；
[0020] 2)、稱取配方量的馬來(lái)酸匹杉瓊和葡甲胺溶解到占總體積30%~50%注射用水 中，攪拌混合均勻；
[0021] 3)、將2)中溶液緩慢加入到1)中，攪拌混合均勻；
[0022] 4)、用適量的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6.1~6.7，用注射用水定容至總量，攪拌混合均 勻；
[0023] 5)、將藥液經(jīng)0.22μπι的微孔濾膜過(guò)濾后按照5ml/支灌裝于15ml的中性硼硅玻璃管 制注射劑瓶中，冷凍干燥，目檢即得成品；
[0024]其中活性成分馬來(lái)酸匹杉瓊在制備溶液中的濃度為6.0~12. Omg/ml。
[0025]本發(fā)明提供的注射用凍干粉，其制備方法主要包括以下步驟：
[0026] 1)、稱取配方量的乳糖和果糖混合輔料溶解于占總體積30%射用水中，攪拌混合 均勻；
[0027] 2)、稱取配方量的馬來(lái)酸匹杉瓊和葡甲胺溶解到占總體積40%注射用水中，攪拌 混合均勻；
[0028] 3)、將2)中溶液緩慢加入到1)中，攪拌混合均勻；
[0029] 4)、用適量的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6.1~6.7，用注射用水定容至總量，攪拌混合均 勻；
[0030] 5)、將藥液經(jīng)0.22μπι的微孔濾膜過(guò)濾后按照5ml/支灌裝于15ml的中性硼硅玻璃管 制注射劑瓶中，冷凍干燥，目檢即得成品；
[0031] 其中活性成分馬來(lái)酸匹杉瓊在制備溶液中的濃度為8. Omg/ml、10.0 mg/ml。
[0032] 本發(fā)明提供的注射用凍干粉，所述的冷凍干燥方法分以下三個(gè)階段進(jìn)行：
[0033] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度，預(yù)凍溫度范圍為-58~-52°C之間，降溫時(shí)間用時(shí)約60~120min，保溫時(shí)間約 120~180min;
[0034] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到8〇1111'〇^~12〇1111' 〇燈時(shí)，將溫度升至-14.0 ~-10.0°C，用時(shí)約 60 ~120min，保溫時(shí)間約 540min~660min;
[0035] 3)、再干燥階段：將溫度升高至30~40°C，用時(shí)約90~150min，將干燥箱內(nèi)的真空 度抽至極限真空，保溫時(shí)間約240~360min，得注射用凍干粉。
[0036] 本發(fā)明提供的注射用凍干粉，所述的冷凍干燥方法進(jìn)一步選擇以下三個(gè)階段進(jìn) 行：
[0037] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度，預(yù)凍溫度為_(kāi)55°C，降溫時(shí)間為90min，預(yù)凍時(shí)間為150min;
[0038] 2)、升華干燥階段：干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到lOOmTorr;將溫度升至-12°C;用時(shí) 90min;保溫時(shí)間為600min;
[0039] 3)、再干燥階段:將溫度升高至35°C，用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽至極限 真空，保溫時(shí)間為300min，得注射用凍干粉。
[0040] 發(fā)明人在注射用凍干粉處方開(kāi)發(fā)階段對(duì)輔料的選擇進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，試驗(yàn)中發(fā) 現(xiàn)，使用單一的賦形劑(例如，單糖中的某一類型、低聚糖中的某一類型、多元醇中的某一類 型或氯化鈉等等)對(duì)于注射用凍干粉升華溫度影響并不大，而使用低聚糖中的乳糖和單糖 中的果糖按照一定組分配制成的混合輔料對(duì)于提高升華干燥階段的升華干燥溫度有較大 的改善。葡甲胺是一理想的平衡離子對(duì)，通常情況下，對(duì)于提高藥物的溶解性和生物利用度 有很好的改善作用。通過(guò)葡甲胺與乳糖、果糖混合輔料的聯(lián)合使用，本發(fā)明發(fā)明人在預(yù)凍結(jié) 束階段觀察發(fā)現(xiàn)，藥液凍實(shí)以后形成的晶型較大，而且疏松，便于升華干燥階段水蒸汽的升 華;同時(shí)，提高升華干燥階段的升華溫度也不會(huì)引起結(jié)晶體融化，極大的縮短了產(chǎn)品的升華 干燥時(shí)間;試驗(yàn)中通過(guò)對(duì)各個(gè)階段的考察發(fā)現(xiàn)，pH值6.1~6.7內(nèi)更加有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0041] 本發(fā)明所述的上述注射用凍干粉具有以下優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明制備的注射用凍干粉可以 有效的縮短制劑的制備時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)本發(fā)明制劑質(zhì)量穩(wěn)定，外形良好，無(wú)粉 體散射。
【具體實(shí)施方式】 [0042] 實(shí)施例1:
[0043] 配方
[0044] 馬來(lái)酸匹杉瓊 8.0g 乳糖 25.0g 果糖 25.0.g
[0045] 葡甲胺 l〇.〇g 0.1mol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)pH值至6.4 注射用水 加巾:lOOOml
[0046] 制備工藝
[0047] 1)、稱取配方量的乳糖和果糖溶解于300ml的注射用水中，攪拌混合均勻；
[0048] 2)、稱取配方量的馬來(lái)酸匹杉瓊和葡甲胺溶解到400ml的注射用水中，攪拌混合均 勻；
[0049] 3)、將2)中溶液緩慢加入到1)中，攪拌混合均勻；
[0050] 4)、用適量的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，用注射用水定容至總量，攪拌混合均勻；
[00511 5)、將藥液經(jīng)0.22μπι的微孔濾膜過(guò)濾后按照5ml/支灌裝于15ml的中性硼硅玻璃管 制注射劑瓶中，冷凍干燥，目檢即得成品。凍干曲線：
[0052] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)55°C，降溫時(shí)間為90min，保溫時(shí)間為150min;
[0053] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到lOOmTorr;將主干燥溫度升至-12°C ;用 時(shí)90min;保溫時(shí)間600min;
[0054] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至35°C;用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間300min，得注射用凍干粉。
[0055] 實(shí)施例2:
[0056] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 10,Qg 乳糖 25.0g
[0057] 果糖 25.0.g 葡甲胺 10.0g 0.Imol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)pH值至44
[0058] 注射用水 加至1000ml
[0059] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0060] 凍干曲線：
[0061 ] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)54°C，降溫時(shí)間為70min，保溫時(shí)間為150min;
[0062] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到SOmTorr;將主干燥溫度升至-10°C;用 時(shí)80min;保溫時(shí)間600min;
[0063] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至35°C;用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間240min，得注射用凍干粉。
[0064] 實(shí)施例3:
[0065] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 lO.Og 乳糖 2().()g 果糖 20.0.g
[0066] 葡甲胺 8 0g 0.Imol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)pH值至6.1 注射用水 加至1000ml
[0067] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0068] 凍干曲線：
[0069] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)57°C，降溫時(shí)間為120min，保溫時(shí)間為160min;
[0070] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到1 lOmTorr;將主干燥溫度升至-10°C ;用 時(shí)60min;保溫時(shí)間540min;
[0071] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至35°C;用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間240min，得注射用凍干粉。
[0072] 實(shí)施例4:
[0073] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 10 0g 乳糖 15.0g 果糖 25.0.g
[0074] 葡甲胺 8 0g 0. lmol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)pH值至6.1 注射用水 加至lOOQml
[0075] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0076] 凍干曲線：
[0077] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)52°C，降溫時(shí)間為60min，保溫時(shí)間為180min;
[0078] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)至ljlOOmTorr;將主干燥溫度升至-13°C ;用 時(shí)80min;保溫時(shí)間620min;
[0079] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至38°C;用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間330min，得注射用凍干粉。
[0080] 實(shí)施例5:
[0081 ] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 u).0g 乳糠 3().()g 果糖 30.0.g
[0082] 葡甲胺 12.0g 0. lmol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)pH值至6.7 注射用水 加至1000ml.
[0083] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0084] 凍干曲線：
[0085] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)57°C，降溫時(shí)間為lOOmin，保溫時(shí)間為120min;
[0086] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到120mTorr;將主干燥溫度升至-10°C ;用 時(shí)lOOrnin;保溫時(shí)間640min;
[0087] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至30°C;用時(shí)140min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間280min，得注射用凍干粉。
[0088] 實(shí)施例6:
[0089] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 10 0g 乳糖 20.0g 果糖 40.0.g
[0090] 葡甲胺 12.0g O. lmol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)pH值至6,7 注射用水 加至lOOQml
[0091] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0092] 凍干曲線：
[0093] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)55°C，降溫時(shí)間為lOOrnin，保溫時(shí)間為160min;
[0094] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到SOmTorr;將主干燥溫度升至-10°C;用 時(shí)80min;保溫時(shí)間600min;
[0095] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至40°C;用時(shí)130min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間300min，得注射用凍干粉。
[0096] 實(shí)施例7:
[0097] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 l〇()g
[0098] 乳糖 20.0g 果糖 20.0.g 葡甲胺 8.0g
[0099] O.lmol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)pH.值至6.7 注射用水 加個(gè):lOOOinl
[0100] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0101] 凍干曲線：
[0102] 1)、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)54°C，降溫時(shí)間為70min，保溫時(shí)間為150min;
[0103] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到lOOmTorr;將主干燥溫度升至-10°C ;用 時(shí)120min;保溫時(shí)間660min;
[0104] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至35°C;用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間240min，得注射用凍干粉。
[0105] 實(shí)施例8:
[0106] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 lO.Og 乳糖 15.()g 果糖 25 () g
[0107] 葡甲胺 8 0g 0. hnol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)；pH値至6.7 注射用水 加個(gè):lOOOml
[0108] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0109] 凍干曲線：
[0110] 1)、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為-54°c，降溫時(shí)間為70min，保溫時(shí)間為150min;
[0111] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到120mT〇rr;將主干燥溫度升至-14°C;用 時(shí)80min;保溫時(shí)間600min;
[0112] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至35°C;用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間240min，得注射用凍干粉。
[0113] 實(shí)施例9:
[0114] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 l〇()g 乳糖 30.()g 果糖 40.0.g
[0115] 葡甲胺 12 0g 0. lmol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)：pH值至6.1 注射用水 加至1:000ml.
[0116] 制備工藝:同實(shí)施例1。
[0117] 凍干曲線：
[0118] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)52°C，降溫時(shí)間為90min，保溫時(shí)間為150min;
[0119] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到lOOmTorr;將主干燥溫度升至-10°C;用 時(shí)80min;保溫時(shí)間600min;
[0120] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至35°C;用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間240min，得注射用凍干粉。
[0121] 實(shí)施例10:
[0122] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 10 〇g 乳糖 20.0g 災(zāi)M 40.0.g
[0123] 葡甲胺 12,0g 0.1 mol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)pH值至6.1 注射用水 加至1000ml
[0124] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0125] 凍干曲線：
[0126] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)53°C，降溫時(shí)間為lOOrnin，保溫時(shí)間為150min;
[0127] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到1 lOmTorr;將主干燥溫度升至-10°C ;用 時(shí)80min;保溫時(shí)間600min;
[0128] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至35°C;用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間240min，得注射用凍干粉。
[0129] 對(duì)比實(shí)施例1:
[0130] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 10()g 果糖 25.0:.g
[0131] 葡甲胺 10 〇g 0.1mol/L的稀鹽酸溶液 調(diào);pH:值至6.4 注射用水 加至1000ml
[0132] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0133] 對(duì)比實(shí)施例2:
[0134] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 10 ()g 乳糖 25.0g
[0135] 葡甲胺 l().()g 0.lmol/L的稀鹽酸溶液 調(diào)；pH値至6,4 注射用水 加.個(gè):1000m丨
[0136] 制備工藝:同實(shí)施例1。
[0137] 對(duì)比實(shí)施例3:
[0138] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 10 0g 乳糖 25.0g
[0139] 果糖 25.0.g 0,l:mol/L的鹽酸或氫氧化鈉溶液 調(diào)pH值至6,4 注射用水 加至ΙΟΟΟπιΙ
[0140] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0141] 對(duì)比實(shí)施例4:
[0142] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 lO.Og 乳糖 25.0g 果糖 25.0 g
[0143] 葡甲胺 10.0g Q,lmd/L的稀鹽酸溶液 調(diào);pH值至3.7 注射用水 加至1000ml
[0144] 制備工藝：同實(shí)施例1。
[0145] 對(duì)比實(shí)施例5:
[0146] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 lO.Og 氯化鈉 19.8g
[0147] 乳糖 6().().g 0.1 mol/L鹽酸或稀氫氧化鈉溶液 調(diào)pH值至3.7 注射用水 加至:1000ml
[0148] 制備工藝
[0149] 1)、稱取配方量的氯化鈉和乳糖溶解于300ml的注射用水中，攪拌混合均勻；
[0150] 2)、稱取配方量的馬來(lái)酸匹杉瓊?cè)芙獾?00ml注射用水中，攪拌混合均勻；
[0151] 3 )、將2)中溶液緩慢加入到1)中，攪拌混合均勻；
[0152] 4)、用適量的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，用注射用水定容至總量，攪拌混合均勻；
[0153] 5)、將藥液經(jīng)0.22μπι的微孔濾膜過(guò)濾后按照5ml/支灌裝于15ml的中性硼硅玻璃管 制注射劑瓶中，冷凍干燥，目檢即得成品。
[0154] 凍干曲線：同實(shí)施例1。
[0155] 對(duì)比實(shí)施例6:
[0156] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 10 0g 氯化鈉 19 8g
[0157] 乳糖 60.0.g 0.lmo]/L鹽酸或稀稀氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至3.7 注射用水 加個(gè):U)()()ml
[0158] 制備工藝
[0159] 1)、稱取配方量的氯化鈉和乳糖溶解于300ml的注射用水中，攪拌混合均勻；
[0160] 2)、稱取配方量的馬來(lái)酸匹杉瓊?cè)芙獾?00ml注射用水中，攪拌混合均勻；
[0161] 3 )、將2)中溶液緩慢加入到1)中，攪拌混合均勻；
[0162] 4)、用適量的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，用注射用水定容至總量，攪拌混合均勻；
[0163] 5)、將藥液經(jīng)0.22μπι的微孔濾膜過(guò)濾后按照5ml/支灌裝于15ml的中性硼硅玻璃管 制注射劑瓶中，冷凍干燥，目檢即得成品。
[0164] 凍干曲線：
[0165] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)45°C，降溫時(shí)間為180min;
[0166] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到lOOmTorr;將主干燥溫度升至-30°C ;用 時(shí)180min;保溫時(shí)間2400min;
[0167] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至30°C;用時(shí)600min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間480min，得注射用凍干粉。
[0168] 對(duì)比實(shí)施例7:
[0169] 配方 馬來(lái)酸匹杉瓊 lO.Og 氯化鈉 19 8g
[0170] 乳糖 60.0.§ Q,l,mol/L鹽酸或稀氧氧化鈉溶液 調(diào)|)H值至:3..7 注射用水 加至1000ml
[0171] 制備工藝
[0172] 1)、稱取配方量的氯化鈉和乳糖溶解于300ml的注射用水中，攪拌混合均勻；
[0173] 2)、稱取配方量的馬來(lái)酸匹杉瓊?cè)芙獾?00ml注射用水中，攪拌混合均勻；
[0174] 3)、將2)中溶液緩慢加入到1)中，攪拌混合均勻；
[0175] 4)、用適量的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，用注射用水定容至總量，攪拌混合均勻；
[0176] 5)、將藥液經(jīng)0.22μηι的微孔濾膜過(guò)濾后按照5ml/支灌裝于15ml的中性硼娃玻璃管 制注射劑瓶中，冷凍干燥，目檢即得成品。
[0177]凍干曲線：
[0178] 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫 至預(yù)凍溫度;預(yù)凍溫度為_(kāi)45°C，降溫時(shí)間為180min;
[0179] 2)、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到lOOmTorr;將主干燥溫度升至-0°C;用 時(shí)360min;保溫時(shí)間1800min;
[0180] 3)、再干燥階段:將再干燥溫度升高至30°C;用時(shí)180min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間480min，得注射用凍干粉。
[0181] 驗(yàn)證實(shí)施例
[0182] 1)、制劑生產(chǎn)參數(shù)考察
[0183]將本發(fā)明實(shí)施例1~10與對(duì)比實(shí)施例1~7所得成品制劑進(jìn)行外觀性狀、收率、凍干 時(shí)間和凍干過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題的考察，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1
[0184]表1實(shí)施例1~10與對(duì)比專利1~7成品制劑影響因素試驗(yàn)考察結(jié)果
[0185]
[0186] 由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知:本發(fā)明實(shí)施例1~10制得的制劑收率高，用時(shí)短明顯優(yōu)于對(duì)比實(shí) 施例1~7,雖然對(duì)比實(shí)施例6在收率和凍干情況方面與實(shí)施例1~10-致，但是用時(shí)明顯長(zhǎng) 于實(shí)施例1~10。
[0187] 2)、長(zhǎng)期試驗(yàn)考察
[0188] 將本發(fā)明實(shí)施例1與對(duì)比實(shí)施例4所得成品制劑置于2_8°C冰箱中，分別于第0、12、 24、36個(gè)月取樣考察其外觀性狀、pH值、水分、有關(guān)物質(zhì)與含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
[0189] 表2實(shí)施例1與對(duì)比實(shí)施例4成品制劑長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果
[0190]
[0191] 由實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果可知:本發(fā)明實(shí)施例外觀性狀、pH值、水分、有關(guān)物質(zhì)與含量等各 項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，本發(fā)明值得實(shí)際生產(chǎn)的推廣。
[0192] 以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技 術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修 改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療非霍奇金淋巴瘤的注射用凍干粉，其特征在于，主要由1重量份的活性成分 馬來(lái)酸匹杉瓊、4.0~6.0重量份的乳糖與果糖混合輔料和0.8~1.2重量份的葡甲胺組成； 其中乳糖與果糖的混合輔料中，乳糖和果糖的重量比為1: (1-2)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用凍干粉，其特征在于，主要由1重量份的活性成分馬來(lái) 酸匹杉瓊、5.0重量份的乳糖與果糖混合輔料和1.0重量份的葡甲胺組成。 其中乳糖與果糖的混合輔料中，乳糖和果糖的重量比為1:1.5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用凍干粉，其特征在于，所述的注射用凍干粉復(fù)溶后pH值 范圍為6.1~6.7,優(yōu)選為6.4。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用凍干粉，其特征在于，所述的pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、醋酸、 磷酸、枸櫞酸、苯磺酸、馬來(lái)酸中的一種或者是幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的注射用凍干粉的制備方法，其特征在于，主要包括 以下步驟： 1) 、稱取配方量的乳糖和果糖混合輔料溶解于占總體積20%~40%射用水中，攪拌混 合均勻； 2) 、稱取配方量的馬來(lái)酸匹杉瓊和葡甲胺溶解到占總體積30%~50%注射用水中，攪 拌混合均勾； 3 )、將2)中溶液緩慢加入到1)中，攪拌混合均勻； 4)、用適量的pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6.1~6.7，用注射用水定容至總量，攪拌混合均 勻； 5 )、將藥液經(jīng)0.2 2 μπι的微孔濾膜過(guò)濾后按照5m 1 /支灌裝于15m 1的中性硼娃玻璃管制注 射劑瓶中，冷凍干燥，目檢即得成品； 其中活性成分馬來(lái)酸匹杉瓊在制備溶液中的濃度為6.0~12. Omg/ml。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，主要包括以下步驟： 1) 、稱取配方量的乳糖和果糖混合輔料溶解于占總體積30%射用水中，攪拌混合均勻； 2) 、稱取配方量的馬來(lái)酸匹杉瓊和葡甲胺溶解到占總體積40%注射用水中，攪拌混合 均勻； 3 )、將2)中溶液緩慢加入到1)中，攪拌混合均勻； 4)、用適量的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6.1~6.7，用注射用水定容至總量，攪拌混合均勻； 5 )、將藥液經(jīng)0.2 2 μπι的微孔濾膜過(guò)濾后按照5m 1 /支灌裝于15m 1的中性硼娃玻璃管制注 射劑瓶中，冷凍干燥，目檢即得成品； 其中活性成分馬來(lái)酸匹杉瓊在制備溶液中的濃度為8.0~10.0 mg/ml。7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥步驟分以下三個(gè) 階段進(jìn)行： 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫至預(yù) 凍溫度，預(yù)凍溫度范圍為-58~-52°C之間，降溫時(shí)間用時(shí)約60~120min，保溫時(shí)間約120~ 180min； 2) 、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到80mTorr~120mTorr時(shí)，將溫度升至-14.0 ~-10.0°C，用時(shí)約60~120min，保溫時(shí)間約540min~660min; 3) 、再干燥階段:將溫度升高至30~40°C，用時(shí)約90~150min，將干燥箱內(nèi)的真空度抽 至極限真空，保溫時(shí)間約240~360min，得注射用凍干粉。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥方法分以下三個(gè)階段 進(jìn)行： 1 )、預(yù)凍階段:將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫至預(yù) 凍溫度，預(yù)凍溫度為_(kāi)55°C，降溫時(shí)間為90min，預(yù)凍時(shí)間為150min; 2) 、升華干燥階段:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到lOOmTorr;將溫度升至-12°C ;用時(shí)90min;保 溫時(shí)間為600min; 3) 、再干燥階段:將溫度升高至35°C，用時(shí)120min;將干燥箱內(nèi)的真空度抽至極限真空， 保溫時(shí)間為300min，得注射用凍干粉。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK105997896SQ201610364343
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月28日
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】湖南細(xì)心信息科技有限公司