專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種胸腺肽α1微球注射分裝制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種胸腺肽a1微球注射分裝制劑，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：胸腺肽a1(thymosinalphal，簡(jiǎn)稱(chēng)Ta1)是一種具有免疫功能的多肽，臨床上多用于免疫增強(qiáng)或治療病毒性肝炎，其氨基酸序列為AC_Ser_Asp_Ala_A1a_Val_Asp_Thr_Ser_Ser_Glu_Ile_Thr_Thr_Lys_Asp_Leu-lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Va1_Val-Glu-Glu-Ala-Glu_Asn_-0H分子式C129H215N33055—，分子量3108.37胸腺肽a1(Ta1)是含有29個(gè)氨基酸殘基的多肽，物理化學(xué)性質(zhì)較活潑?，F(xiàn)有胸腺肽a1制劑由于半衰期短治療時(shí)間長(zhǎng)，需要頻繁給藥，具有病人順應(yīng)性較差而且生物利用度低等缺點(diǎn)。微球制劑通過(guò)將胸腺肽al包裹在球體內(nèi)，緩慢、可控的釋放Tal，使患者可以通過(guò)注射一次Ta1微球制劑，達(dá)到較長(zhǎng)期的治療目的。如朱艷，胸腺肽a1微球的制備及其評(píng)價(jià)，《藥學(xué)服務(wù)與研究》，2005年5巻3期。常用的Tal微球制劑有Ta1的PLGA微球、PLA微球等，此外Ta1的白蛋白微球、明膠微球、淀粉微球、葡聚糖微球、羧甲基葡聚糖微球、聚乙烯微球、乙基纖維素微球等也都是可選的。微球制劑注射使用前，必須用液體將微球粉末混懸分散均勻，然后使用常規(guī)注射針管和針頭進(jìn)行注射。由于微球表面黏附有活性成分，其理化性質(zhì)不同；用于混懸微球的注射溶劑應(yīng)不與活性成分發(fā)生反應(yīng)、成鍵或絡(luò)合；此外，注射溶劑的粘度高的能增加微球混懸液穩(wěn)定的時(shí)間，但注射時(shí)容易堵塞針管；使用低粘度的，注射流暢，但難以將微球分散均勻。此外，注射溶液輔料的選擇不當(dāng)還可能造成微球破裂和彼此粘連，影響注射微球的穩(wěn)定性和安全性。目前國(guó)內(nèi)外上市的微球制劑的專(zhuān)用注射溶劑奧曲肽微球的注射溶液配方為羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)10mg，D-甘露醇12mg，水2ml;亮丙瑞林微球(3月)注射溶液配方為羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)7.5mg，D-甘露醇75mg，吐溫801.5mg，水，冰醋酸。亮丙瑞林微球(1月)注射溶液配方為羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)10mg，D-甘露醇100mg，吐溫802mg，水，冰醋酸。曲普瑞林微球注射溶液配方為葡聚糖70，吐溫80，化(:1，化1^04/化2昍04，水。現(xiàn)有文獻(xiàn)沒(méi)有關(guān)于胸腺肽a1微球的注射溶液的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種胸腺肽a1微球注射分裝制劑，該分裝制劑含有獨(dú)立包裝的胸腺肽a1微球和獨(dú)立包裝的胸腺肽a1微球的專(zhuān)用注射溶劑。本發(fā)明還提供了該胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備方法。它由胸腺肽a1PLGA緩釋微球和含有下述重量配比的輔助制備的注射溶劑分別包裝制備而成，其中注射溶劑的容量為1500ml和胸腺肽a1緩釋微球的劑量為15000mg;注射溶劑的輔料組成為增稠劑0.550份，保護(hù)劑5200份，pH調(diào)節(jié)劑050份，等滲等張調(diào)節(jié)劑050份，增溶劑或助溶劑050份，抗氧化劑020份，局部疼痛減輕劑010份，注射用水01000份。進(jìn)一步優(yōu)選地，注射溶劑與胸腺肽a1緩釋微球的用量配比為110ml的注射溶劑對(duì)應(yīng)于1150mg的胸腺肽a1緩釋微球。更進(jìn)一步優(yōu)選地，注射溶劑與胸腺肽a1緩釋微球的用量配比為1ml的注射溶劑對(duì)應(yīng)于30120mg的胸腺肽a1緩釋微球。進(jìn)一步的專(zhuān)用注射溶劑含有增稠劑120份，保護(hù)劑10150份，pH調(diào)節(jié)劑035份，等滲等張調(diào)節(jié)劑535份，增溶劑或助溶劑035份，抗氧化劑010份，局部疼痛減輕劑05份，注射用水01000份。其中，所述增稠劑選自甲基纖維素或其鹽、甲基纖維物衍生物或其鹽、阿拉伯膠、明膠、乙基纖維素或其鹽、乙基纖維素衍生物或其鹽、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、西黃芪膠、丙基纖維素或其鹽、丙基纖維素衍生物或其鹽、卡波姆或甲殼糖；所述保護(hù)劑選自甘露醇、甘油、氨基酸、多元醇或人血白蛋白；所述PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽類(lèi)、乙酸及其鹽類(lèi)、枸櫞酸及其鹽類(lèi)、酒石酸及其鹽類(lèi)、碳酸鹽、鹽酸或氫氧化鈉；所述等滲等張調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、硫酸銨、硝酸鈉、硝酸鉀、葡萄糖、果糖、硼酸、硼砂或山梨醇；所述增溶劑或助溶劑選自聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸類(lèi)、聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯脂肪醇醚類(lèi)、有機(jī)酸及其鹽或多元醇；所述抗氧化劑選自亞硫酸鹽類(lèi)、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚、二丁基甲苯酚、酒石酸、檸檬酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉或二乙基三胺五醋酸；所述局部疼痛減輕劑選自丁香酚、異丁香酚、三氯叔丁醇、烏拉坦、肉豆蔻油、多香果油、芫荽油、苯甲醇、鹽酸丁卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、氯化鎂、硫酸鎂、聚甲醛、樟腦、薄荷油、薄荷腦或麝香草油。進(jìn)一步地，所述增稠劑選自羧甲基纖維素鹽、聚乙烯吡咯烷酮、西黃芪膠、卡波姆、羥乙基纖維素鹽；所述保護(hù)劑選自甘露醇、甘油、人血白蛋白；所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽類(lèi)、乙酸及其鹽類(lèi)、枸櫞酸及其鹽類(lèi)或酒石酸及其鹽類(lèi)；所述等滲等張調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、硝酸鉀、葡萄糖、果糖或山梨醇；所述增溶劑或助溶劑選自吐溫類(lèi)、賣(mài)澤類(lèi)、平平加類(lèi)、有機(jī)酸及其鹽類(lèi)、酰胺或胺類(lèi)、無(wú)機(jī)鹽、多聚物、酯類(lèi)或多元醇；所述抗氧化劑選自亞硫酸鹽類(lèi)、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、二丁基甲苯酚、酒石酸、檸檬酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉；所述局部疼痛減輕劑選自丁香酚、異丁香酚、三氯叔丁醇、烏拉坦、肉豆蔻油、多香果油或芫荽油。優(yōu)選地，所述增稠劑選自羧甲基纖維素鈉、羧乙基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述保護(hù)劑選自甘露醇、甘油；所述抗氧化劑選自抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉；所述等滲等張調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉或葡萄糖；所述增溶劑或助溶劑為吐溫或山梨醇。針對(duì)上述的優(yōu)選，專(zhuān)用注射溶劑可含有CMC-Na2.55份、甘露醇25份、氯化鈉09份、葡萄糖050份，抗壞血酸02份，其中CMC-Na的分子量為3001200;或卡波姆12份、甘油025份、甘露醇025份、氯化鈉09份、亞硫酸鈉02份；或羥乙基纖維素2份、甘露醇25份、葡萄糖50份、亞硫酸氫鈉2份；或聚乙烯吡咯烷酮5份、甘油25份、葡萄糖50份、焦亞硫酸鈉2份。5上述專(zhuān)用注射溶劑的運(yùn)動(dòng)黏度應(yīng)2.06.0mm7s，pH值為5.58.0。本發(fā)明還公開(kāi)了一種制備本發(fā)明所述注射分裝制劑的方法，步驟如下(1)所用器材滅菌除熱原；(2)取處方量的專(zhuān)用注射溶液各輔料；然后在潔凈度等于或大于100級(jí)層流的環(huán)境下，將投料量的除增稠劑以外的原料裝入適宜的容器中，加入計(jì)算量的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的增稠劑，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清；(3)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾；(4)分裝前先用滅菌注射用水調(diào)整劑量，分裝，全加塞后進(jìn)行壓蓋；(5)對(duì)專(zhuān)用注射溶劑進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查；(6)制備胸腺肽a1緩釋微球，分裝；(7)將各自分裝完畢的胸腺肽a1緩釋微球與專(zhuān)用注射溶液打包至同一包裝單位內(nèi)。本發(fā)明的專(zhuān)用注射溶劑可以是預(yù)充式的注射針管樣的包裝，也可以是盛裝在密封的安瓿或西林瓶以及其他容器中的。本發(fā)明專(zhuān)用注射溶劑的分裝體積可以是供一次性的伴隨微球注射使用的如1.5ml、2ml、5ml、10ml或50ml等，也可以是由于擔(dān)心操作人員吸取溶劑操作失誤而預(yù)備的較多量的溶劑，具體單次應(yīng)吸取溶劑的量，應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書(shū)或醫(yī)生的指示而定。所以對(duì)于l瓶某一特定劑量的胸腺肽al微球，在其用于市售的包裝單位內(nèi)可以是一支或1瓶劑量剛好使用于伴隨該微球注射使用的體積，如2ml或3ml，也可以是含有備用量溶劑的5ml或10ml，理論上任何容量(如20ml、100ml或1000ml)的溶劑都是可以包裝在同一市售單位內(nèi)的，但是一定需按照說(shuō)明書(shū)的要求吸取相應(yīng)體積的專(zhuān)用注射溶劑用于伴隨微球注射，或根據(jù)醫(yī)生的指示進(jìn)行注射。本發(fā)明提供的專(zhuān)用注射溶劑能夠?qū)⑺鲂叵匐腶1微球均勻的混懸分散，并且不與胸腺肽al微球發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不發(fā)生成鍵或絡(luò)合，使微球和胸腺肽a1的性質(zhì)能夠保持穩(wěn)定，從而確保治療的準(zhǔn)確性和有效性；此外，該溶劑自身也非常穩(wěn)定，為臨床提供了一種新的胸腺肽a1制劑。以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的有益技術(shù)效果進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，但不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明的限制，凡是基于本發(fā)明的技術(shù)基本思想所做的其他多種形式的修改、替換或變更所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備[OO33](—)專(zhuān)用注射溶劑的制備(1)處方CMC-Na(分子量300-800)5g甘露醇25g注射用水加至1000ml(2)按處方量分別精確稱(chēng)取各輔料；(3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘露醇裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的羧甲基纖維素鈉，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。(4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。(5)分裝前先用滅菌注射用水按每支5.0ml調(diào)整劑量，分裝，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。(6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查。(二)胸腺肽al微球的制備取Tal1.Og、和PLGA(O.150.25dl/g)(50/50)38.Og，在常溫下將的Tal，加入到pH7.4的磷酸鹽緩沖液中，使其完全溶解，得水相，備用；將處方量的PLGA在常溫下，加入到150ml二氯甲烷中，使之完全溶解，得油相，備用；在10-25t:下，將乳化機(jī)轉(zhuǎn)速調(diào)至2000-2800轉(zhuǎn)/分，將水相注入油相中，乳化5-10分鐘，得初乳(0/W)，備用；將含PVA、NaCl的水溶液冷至10°C以下，將攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速調(diào)至500-1000轉(zhuǎn)/分，加入初乳，攪拌幾分鐘，再加入相同溫度相同PVA、NaCl濃度的水溶液，攪拌，得復(fù)乳(W/0/W)。過(guò)篩，抽濾、抽干，用蒸餾水洗滌2次，抽干，冷凍干燥，得微球，滅菌，取適用量，分裝至500mg微球/瓶。(三)將分裝好的胸腺肽al微球1瓶與胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?支包裝至同一包裝盒內(nèi)。實(shí)施例2胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備[OO47](—)專(zhuān)用注射溶劑的制備(1)處方CMC-Na(分子量800-1200)2.5g甘露醇25g注射用水加至1000ml(2)按處方量分別精確稱(chēng)取各輔料；(3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘露醇裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的羧甲基纖維素鈉，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。(4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。(5)分裝前先用滅菌注射用水按每支3.Oml調(diào)整劑量，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。(6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查。(二)胸腺肽al微球的制備取Tal1.Og和PLGA(0.240.56dl/g)(50/50)32.Og，在常溫下將Tal，加入到pH7.4的磷酸鹽緩沖液中，使其完全溶解，得水相，備用；將處方量的PLA在常溫下，加入到150ml二氯甲烷中，使之完全溶解，得油相，備用；在10-25t:下，將乳化機(jī)轉(zhuǎn)速調(diào)至2000-2800轉(zhuǎn)/分，將水相注入油相中，乳化5-10分鐘，得初乳(0/W)，備用；將含PVA、NaCl的水溶液冷至10°C以下，將攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速調(diào)至500-1000轉(zhuǎn)/分，加入初乳，攪拌幾分鐘，再加入相同溫度相同PVA、NaCl濃度的水溶液，攪拌，得復(fù)乳(W/0/W)。過(guò)篩，抽濾、抽干，用蒸餾水洗滌2次，抽干，冷凍干燥，得微球。滅菌，取適用量，分裝至211mg微球/瓶。(三)將分裝好的胸腺肽al微球1瓶與胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?支裝至同一包裝單位內(nèi)。實(shí)施例3胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備(—)專(zhuān)用注射溶劑的制備(1)處方卡波姆2g甘露醇25g注射用水加至1000ml(2)按處方量分別精確稱(chēng)取各輔料；(3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘露醇裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的卡波姆，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。(4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。(5)分裝前先用滅菌注射用水按每支2.0ml調(diào)整劑量，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。(6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查，分裝至2ml/瓶。(二)胸腺肽al微球的制備取Tal1.Og和PLGA(O.550.75dl/g)(75/25)27g，參照實(shí)施例一、二的方法制備胸腺肽a1PLGA微球，之后分裝至104mg微球/瓶。(三)將分裝好的胸腺肽al微球1瓶與分裝好的胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?支裝至同一包裝盒內(nèi)，其中1支溶劑的包裝表面標(biāo)記"供備用"。實(shí)施例4胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備(—)專(zhuān)用注射溶劑的制備(1)處方CMC-Na(300-800)5g甘露醇25g氯化鈉9g注射用水加至1000ml(2)按處方量分別精確稱(chēng)取各輔料；(3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘露醇和氯化鈉裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的羧甲基纖維素鈉，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。(4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。(5)分裝前先用滅菌注射用水按每支4.0ml調(diào)整劑量，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。(6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查。[OOSe](二)胸腺肽al微球的制備Tal1.0g、PLGA(0.550.75dl/g)(65/35)38.5g和甘露醇1.0g，在常溫下將處方量的Tal和甘露醇，加入到35mlpH7.4的磷酸鹽緩沖液中，使其完全溶解，得水相，備用；其余步驟參照實(shí)施例一、二的方法制備胸腺肽a1PLGA微球，分裝至379mg微球/瓶。8(三)將分裝好的胸腺肽al微球2瓶與胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?支裝至同一包裝盒內(nèi)。0089]實(shí)施例5胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備0090](—)專(zhuān)用注射溶劑的制備0091](1)處方0092]CMC-Na(300-800)5g0093]甘露醇25g0094]葡萄糖50g0095]注射用水加至1000mlOO96](2)按處方量分別精確稱(chēng)取各輔料；0097](3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘露醇和葡萄糖裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的羧甲基纖維素鈉，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。OO98](4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。0099](5)分裝前先用滅菌注射用水按每支5.0ml調(diào)整劑量，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。0100](6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查。0101](二)取Tal1.0g、PLGA(0.760.94dl/g)(25/75)32.0g和PEG-60001.Og，0102]參照實(shí)施例四的方法制備胸腺肽a1PLGA微球，分裝至109ml微球/瓶。0103](三)將各自分裝好的胸腺肽al微球1瓶與胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?支裝至同一包裝盒內(nèi)，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)提示吸取2ml的專(zhuān)用注射溶劑以伴隨微球注射使用。0104]實(shí)施例6胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備O105](—)專(zhuān)用注射溶劑的制備0106](1)處方0107]CMC-Na(300-800)5g0108]甘露醇25g0109]氯化鈉9g0110]抗壞血酸2g0111]注射用水加至1000ml0112](2)按處方量分別精確稱(chēng)取各輔料；0113](3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘露醇、氯化鈉和抗壞血酸裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的羧甲基纖維素鈉，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。0114](4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。0115](5)分裝前先用滅菌注射用水按每支10.Oml調(diào)整劑量，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。0116](6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查。0117](二)取Tal1.Og和PLGA(O.760.94dl/g)(50/50)11.Og參照實(shí)施例一、二的方法制備胸腺肽a1PLGA微球，分裝至38mg微球/瓶。9(三)將各自分裝好的胸腺肽al微球3支與胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?瓶裝至同一包裝盒內(nèi)，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)提示每次欲使用微球前，應(yīng)從一瓶尚未開(kāi)封的專(zhuān)用注射溶劑中吸取1ml以伴隨微球注射使用。0119]實(shí)施例7胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備(一)專(zhuān)用注射溶劑的制備(1)處方lg25g9g2g加至1000ml分別精確稱(chēng)取各輔料；卡波姆甘油氯化鈉亞硫酸鈉注射用水(2)按處方j(luò)0120]0121]0122]0123]0124]0125]0126]0127]0128](3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘油、氯化鈉和亞硫酸鈉裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的卡波姆，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。0129](4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。0130](5)分裝前先用滅菌注射用水按每支1.0ml調(diào)整劑量，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。0131](6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查，分裝至2ml/瓶。0132](二)取Tal1.0g和PLGA(0.760.94dl/g)(50/50)22.0g，其余步驟參照0133]實(shí)施例一、二的方法制備胸腺肽a1PLGA微球，分裝至74mg微球/瓶。0134](三)將各自分裝好的胸腺肽al微球5瓶與胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?瓶裝至同一包裝單元內(nèi)。0135]實(shí)施例8胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備(一)專(zhuān)用注射溶劑的制備(1)處方'—2g25g50g亞硫酸氫鈉2g注射用水加至1000ml(2)按處方量分別精確稱(chēng)取各輔料；(3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘露醇、葡萄糖和亞硫酸氫鈉裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的羥乙基纖維素，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。0M5](4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。0146](5)分裝前先用滅菌注射用水按每支1.0ml調(diào)整劑量，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。(6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查，分裝至2ml/瓶。0136]0137]0138]0139]0140]0141]0142]0143]0144]羥乙基纖維素甘露醇10(二)取Tal1.0g、PLGA(0.760.94dl/g)(50/50)30.Og和甘露醇1.Og，其余步驟參照實(shí)施例四的方法制備胸腺肽a1PLGA微球，分裝至153mg微球/瓶。(三)將各自分裝好的胸腺肽al微球1瓶與胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?瓶裝至同一包裝盒內(nèi)。實(shí)施例9胸腺肽a1微球注射分裝制劑的制備(一)專(zhuān)用注射溶劑的制備(1)處方聚乙烯吡咯烷酮5g甘油25g葡萄糖50g焦亞硫酸鈉2g注射用水加至1000ml(2)按處方量分別精確稱(chēng)取各輔料；(3)在100級(jí)層流下的配料間取所需的甘油、葡萄糖和焦亞硫酸鈉裝入適宜的容器中，加入約900ml的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的聚乙烯吡咯烷酮，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。(4)將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾，待分裝。(5)分裝前先用滅菌注射用水按每支1.Oml調(diào)整劑量，加塞，壓蓋。壓蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。(6)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查，分裝至10m1/瓶。(二)取Tal1.0g和PLA(0.260…54dl/g)59.0g參照實(shí)施例一、二的方法制備胸腺肽a1PLA微球，分裝至1149mg微球/瓶。(三)將各自分裝好的胸腺肽al微球1瓶與胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇?瓶裝至同一包裝盒內(nèi)。以下是具體的穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例一、專(zhuān)用注射溶劑的自身穩(wěn)定性試驗(yàn)按照相應(yīng)的研究要求，穩(wěn)定性研究我們主要考察了外觀(guān)性狀、溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)、澄明度檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌。主要進(jìn)行了影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)。取實(shí)施例一、八中制備的胸腺肽a1微球?qū)Ｓ米⑸淙軇┻M(jìn)行試驗(yàn)。1.影響因素實(shí)驗(yàn)考察專(zhuān)用注射溶劑對(duì)溫度、光線(xiàn)、濕度的穩(wěn)定性?？諝獾挠绊憣?shí)驗(yàn)將專(zhuān)用注射溶劑樣品暴露于環(huán)境(相對(duì)濕度65%_80%，室溫10-20°C)中，在放樣后第0、第5、第10天取樣考察，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在空氣中放置10天質(zhì)量穩(wěn)定。表1空氣的影響實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果表11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>溫度4(TC的影響實(shí)驗(yàn)將樣品密封于瓶中，放于4(TC在培養(yǎng)箱中，在放樣后第0、第5、第10天取樣考察，結(jié)果見(jiàn)下表3。試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在4(TC條件下放置10天后質(zhì)量表3溫度25t:的影響實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>溫度6(TC的影響實(shí)驗(yàn)將專(zhuān)用注射溶劑樣品密封于瓶中，放于6(TC在培養(yǎng)箱中，在放樣后第0、第5、第10天取樣考察，結(jié)果見(jiàn)下表4。試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在在6(TC條件下放置io天后質(zhì)量穩(wěn)定。表4溫度6(TC的影響實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以上試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)提示，本專(zhuān)用注射溶劑質(zhì)量穩(wěn)定，貯藏時(shí)可常溫保存。加速實(shí)驗(yàn)在溫度40±2°C，朋60±10%的條件下進(jìn)行，長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)在溫度25士t:條件下進(jìn)行。2.加速實(shí)驗(yàn)取本專(zhuān)用注射溶劑樣品放入40±2"，朋60±10%的恒溫箱內(nèi)，于1、2、3、6個(gè)月末取樣，按照穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，與0月樣品的數(shù)據(jù)比較，具體結(jié)果見(jiàn)下表5。試驗(yàn)結(jié)果表明本品在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月后，各項(xiàng)檢查指標(biāo)均無(wú)明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。表5加速實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>3.長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)取本專(zhuān)用注射溶劑樣品放入25°C的恒溫箱內(nèi)，于3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣，按照穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，與0月樣品的數(shù)據(jù)比較，具體結(jié)果見(jiàn)下表6。試驗(yàn)結(jié)果表明本品在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)24個(gè)月后，各項(xiàng)檢查指標(biāo)均無(wú)明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例二胸腺肽a1微球?qū)Ｓ米⑸淙軇┡c其他溶劑進(jìn)行微球混懸效果的對(duì)比試驗(yàn)選用本發(fā)明實(shí)施例1、8、9制備得到的胸腺肽a1微球?qū)Ｓ米⑸淙軇┡c生理鹽水、注射用葡萄糖水以及普通的注射用水分別對(duì)胸腺肽a1微球進(jìn)行混懸，比較各自的混懸效果。取相同體積的本發(fā)明的各胸腺肽al微球?qū)Ｓ萌軇?、其他溶劑與本發(fā)明制備得到的等量的胸腺肽a1微球混合、振搖，而后記錄各自的混懸穩(wěn)定效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本發(fā)明胸腺肽a1微球?qū)Ｓ米⑸淙軇┻\(yùn)動(dòng)粘度值遠(yuǎn)小于其他的溶劑，而運(yùn)動(dòng)粘度越大，微球沉降越快?；鞈曳€(wěn)定時(shí)間實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇┠軌驅(qū)⑿叵匐腶l微球均勻混懸的時(shí)間大大長(zhǎng)于普通的其他溶劑。沉降體積比實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，相同體積的溶劑分別混懸等量的胸腺肽al微球后，經(jīng)過(guò)相同的時(shí)間，本發(fā)明胸腺肽al微球?qū)Ｓ米⑸淙軇┙M中發(fā)生沉降的微球數(shù)量遠(yuǎn)少于其他各組。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的胸腺肽a1微球?qū)Ｓ米⑸淙軇┠芘c胸腺肽a1微球形成較長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定混懸體系，并且即使該體系發(fā)生沉降后仍可再分散。由于胸腺肽a1微球不能在臨床上直接使用，必須混懸在溶劑中經(jīng)注射使用，所以本發(fā)明提供的胸腺肽a1微球?qū)Ｓ米⑸淙軇┯欣卺t(yī)護(hù)人員和患者臨床使用胸腺肽a1微球，保證每次的注射用量精準(zhǔn)、無(wú)滲漏。綜上所述，本發(fā)明提供的一種用于注射用胸腺肽a1微球的專(zhuān)用注射溶劑很好的解決了注射用胸腺肽a1緩釋微球在使用中的配制及注射問(wèn)題，使得注射用胸腺肽a1緩釋微球可以均勻分散在專(zhuān)用注射溶劑中，并能在使用期間保持藥液性質(zhì)的穩(wěn)定性，方便醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者進(jìn)行治療，提高了效率，使用起來(lái)也更加安全和方便。通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)證明，本發(fā)明專(zhuān)用注射溶劑，具有常溫保存穩(wěn)定、保存時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，24個(gè)月后專(zhuān)用注射溶劑各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定。本發(fā)明為臨床使用注射用胸腺肽al緩釋微球的運(yùn)用提供了一種方便的使用途徑。權(quán)利要求一種胸腺肽α1微球注射分裝制劑，其特征在于它由胸腺肽α1PLGA緩釋微球和注射溶劑分別包裝制備而成，其中注射溶劑的容量為1～500ml和胸腺肽α1緩釋微球的劑量為1～5000mg；注射溶劑是由下述重量配比的輔料制備而成增稠劑0.5～50份，保護(hù)劑5～200份，pH調(diào)節(jié)劑0～50份，等滲等張調(diào)節(jié)劑0～50份，增溶劑或助溶劑0～50份，抗氧化劑0～20份，局部疼痛減輕劑0～10份，注射用水0～1000份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺肽a1微球注射分裝制劑，其特征在于所述的注射溶劑是由下述重量配比的輔料制備而成增稠劑120份，保護(hù)劑10150份，pH調(diào)節(jié)劑035份，等滲等張調(diào)節(jié)劑535份，增溶劑或助溶劑035份，抗氧化劑010份，局部疼痛減輕劑-5份，注射用水01000份。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的胸腺肽a1微球注射分裝制劑，其特征在于所述增稠劑選自甲基纖維素或其鹽、甲基纖維物衍生物或其鹽、阿拉伯膠、明膠、乙基纖維素或其鹽、乙基纖維素衍生物或其鹽、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、西黃芪膠、丙基纖維素或其鹽、丙基纖維素衍生物或其鹽、卡波姆或甲殼糖；所述保護(hù)劑選自甘露醇、甘油、氨基酸、多元醇或人血白蛋白；所述PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽類(lèi)、乙酸及其鹽類(lèi)、枸櫞酸及其鹽類(lèi)、酒石酸及其鹽類(lèi)、碳酸鹽、鹽酸或氫氧化鈉；所述等滲等張調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、硫酸銨、硝酸鈉、硝酸鉀、葡萄糖、果糖、硼酸、硼砂或山梨醇；所述增溶劑或助溶劑選自聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸類(lèi)、聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯脂肪醇醚類(lèi)、有機(jī)酸及其鹽或多元醇；所述抗氧化劑選自亞硫酸鹽類(lèi)、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚、二丁基甲苯酚、酒石酸、檸檬酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉或二乙基三胺五醋酸；所述局部疼痛減輕劑選自丁香酚、異丁香酚、三氯叔丁醇、烏拉坦、肉豆蔻油、多香果油、芫荽油、苯甲醇、鹽酸丁卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、氯化鎂、硫酸鎂、聚甲醛、樟腦、薄荷油、薄荷腦或麝香草油。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的胸腺肽al微球注射分裝制劑，其特征在于，所述增稠劑選自羧甲基纖維素鹽、聚乙烯吡咯烷酮、西黃芪膠、卡波姆、羥乙基纖維素鹽；所述保護(hù)劑選自甘露醇、甘油、人血白蛋白；所述PH調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽類(lèi)、乙酸及其鹽類(lèi)、枸櫞酸及其鹽類(lèi)或酒石酸及其鹽類(lèi)；所述等滲等張調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、硝酸鉀、葡萄糖、果糖或山梨醇；所述增溶劑或助溶劑選自吐溫類(lèi)、賣(mài)澤類(lèi)、平平加類(lèi)、有機(jī)酸及其鹽類(lèi)、酰胺或胺類(lèi)、無(wú)機(jī)鹽、多聚物、酯類(lèi)或多元醇；所述抗氧化劑選自亞硫酸鹽類(lèi)、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、二丁基甲苯酚、酒石酸、檸檬酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉；所述局部疼痛減輕劑選自丁香酚、異丁香酚、三氯叔丁醇、烏拉坦、肉豆蔻油、多香果油或芫荽油。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的胸腺肽al微球注射分裝制劑，其特征在于，所述增稠劑選自羧甲基纖維素鈉、羧乙基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述保護(hù)劑選自甘露醇、甘油；所述抗氧化劑選自抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉；所述等滲等張調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉或葡萄糖；所述增溶劑或助溶劑為吐溫或山梨醇。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胸腺肽al微球注射分裝制劑，其特征在于所注射溶劑中輔料配比為CMC-Na2.55份、甘露醇25份，氯化鈉09份、葡萄糖050份，抗壞血酸02份，其中CMC-Na的分子量為3001200。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胸腺肽al微球注射分裝制劑，其特征在于所述注射溶劑中輔料配比為卡波姆12份，甘油025份，甘露醇025份，氯化鈉09份、亞硫酸鈉02份。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胸腺肽al微球注射分裝制劑，其特征在于所述注射溶劑中輔料配比為羥乙基纖維素2份、甘露醇25份、葡萄糖50份、亞硫酸氫鈉2份。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胸腺肽al微球注射分裝制劑，其特征在于所述注射溶劑中輔料配比為聚乙烯吡咯烷酮5份、甘油25份、葡萄糖50份、焦亞硫酸鈉2份。10.根據(jù)權(quán)利要求19任一項(xiàng)所述的胸腺肽a1微球注射分裝制劑，其特征在于注射溶劑的運(yùn)動(dòng)黏度為2.06.0mm2/s。11.根據(jù)權(quán)利要求19任一項(xiàng)所述的胸腺肽a1微球注射分裝制劑，其特征在于所述注射溶劑pH值為5.58.0。12.—種制備權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的胸腺肽al微球注射分裝制劑的方法，其特征在于它包括如下步驟a、制備注射溶劑所用器材滅菌除熱原；取處方量的專(zhuān)用注射溶液各輔料；然后在潔凈的環(huán)境下，將投料量的除增稠劑以外的原料裝入適宜的容器中，加入計(jì)算量的滅菌注射用水溶解、攪拌、混合均勻，按投料量量取所需的增稠劑，邊攪拌邊緩慢加入容器中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清；將配制好的藥液進(jìn)行過(guò)濾；分裝前先用滅菌注射用水調(diào)整劑量，分裝，全加塞后進(jìn)行壓蓋；對(duì)專(zhuān)用注射溶劑進(jìn)行濕熱蒸氣滅菌，檢查；b、制備胸腺肽a1PLGA緩釋微球，分裝；c、將各自分裝完畢的胸腺肽a1PLGA緩釋微球與專(zhuān)用注射溶液打包至同一包裝單位內(nèi)。全文摘要本發(fā)明提供了一種胸腺肽α1微球注射分裝制劑，它由胸腺肽α1PLGA緩釋微球和注射溶劑分別包裝制備而成，其中注射溶劑的容量為1～500ml和胸腺肽α1緩釋微球的劑量為1～5000mg；注射溶劑是由下述重量配比的輔料制備而成增稠劑0.5～50份，保護(hù)劑5～200份，pH調(diào)節(jié)劑0～50份，等滲等張調(diào)節(jié)劑0～50份，增溶劑或助溶劑0～50份，抗氧化劑0～20份，局部疼痛減輕劑0～10份，注射用水0～1000份。本發(fā)明提供的專(zhuān)用注射溶劑能夠?qū)⑺鲂叵匐摩?微球均勻的混懸分散，并且不與胸腺肽α1微球發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不發(fā)生成鍵或絡(luò)合，使微球和胸腺肽α1的性質(zhì)能夠保持穩(wěn)定，從而確保治療的準(zhǔn)確性和有效性；此外，該溶劑自身也非常穩(wěn)定，為臨床提供了一種新的胸腺肽α1制劑。文檔編號(hào)A61K47/34GK101766807SQ20081024686公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月26日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者葉兵,武勇,鮑銳,黃梅申請(qǐng)人:成都地奧九泓制藥廠(chǎng)