專利名稱：鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
目前處于臨床上常用的糖尿病治療藥物有磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑以及中成藥等。其中鹽酸二甲雙胍是臨床應(yīng)用最廣泛的雙胍類藥物，與苯乙雙胍相比，致乳酸性中毒作用小且完全可以避免，無低血糖反應(yīng)，對肥胖和非肥胖患者均有效。對單純飲食治療無效者，單純使用本品可降低其血糖濃度的20％左右，是超重(肥胖型)NIDDM的首選藥。本品既可單獨用于單純飲食控制不滿意的輕、中度患者，也可與磺酰脲類合用治療單用磺酰脲類控制不滿意或遠期效果不佳者；也可與胰島素合用治療IDDM患者，以減少胰島素用量。
研究表明二甲雙胍對IGT(糖耐量減低)患者也十分有效。多數(shù)國家IGT的患病率為3～10％，其中每5～10年約有1/3轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿?DM)，1/3恢復(fù)正常，1/3仍為IGT。我國IGT患病率為3～4％，每年約有7.70～8.95％的IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)镈M，可見我國IGT轉(zhuǎn)變?yōu)镈M的比例高于平均水平，表明在我國鹽酸二甲雙胍的臨床需求更為迫切。
但由于鹽酸二甲雙胍體內(nèi)半衰期較短，為維持有效血濃，臨床口服普通制劑需一日三次，這就給患者帶來了諸多的不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是現(xiàn)有的鹽酸二甲雙胍普通片不能很好的發(fā)揮降血糖作用且服用不便的問題。
本發(fā)明所述之鹽酸二甲雙胍緩釋片由下組分按下列重量比制成鹽酸二甲雙胍 40-60％賦形劑40-60％粘合劑0-6％潤滑劑0-8％在上述工藝中，本發(fā)明主要采用多種或一種羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、乙基纖維素或其他纖維素醚、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、碳酸氫鈣等作為賦形劑來控制藥物的釋放，通過篩選不同粘度、不同比例賦形劑以達到理想效果。
本發(fā)明通過篩選不同類型、不同比例的粘合劑如乙基纖維素、多種或一種羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的水或醇溶液作為粘合劑以達到較好的硬度及釋放度。
本發(fā)明選用硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或一種以上，一方面作為潤滑劑、另一方面由于其具有較強的疏水性、起到一定的阻滯作用。
本發(fā)明之鹽酸二甲雙胍緩釋片的生產(chǎn)工藝包括如下步驟(1)將原料、輔料先40～70℃干燥4～6小時，均粉碎后過80～120目篩備用；(2)按上述配比將鹽酸二甲雙胍、賦形劑按等量遞增法充分混勻后，加入適量乙醇溶液，制成軟材；(3)用18目篩制粒，40～60℃干燥2～4小時后取出；(4)用18目篩整粒，加入潤滑劑混勻后用壓片機壓片。
本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)出的緩釋片吸收半衰期為0.9～2.6h，生物利用度為50～60％，與血漿蛋白結(jié)合率小于5％，不經(jīng)肝臟代謝，基本以原型從尿中排出，12小時內(nèi)清除率為90％。本品緩釋片口服后的達峰時間(Tmax)為2.8±0.6h，消除速度常數(shù)(kc)為0.2401±0.0900h-1。本品可直接作用于糖的代謝過程，促進糖的無氧酵解和有氧代謝，增加肌肉等周圍組織對糖的攝取和利用，抑制肝及腎臟糖的異生作用，抑制葡萄糖從腸道吸收，并增加對胰島素的敏感性，即使胰島素發(fā)揮更好的效能而使血糖正?；?。因此，本發(fā)明的出現(xiàn)即可減少每天服用次數(shù)以降低副作用，又可達到藥物作用持久的目的。


圖1為本發(fā)明的生產(chǎn)工藝流程圖具體實施方式
具體實施方式
一首先，將原料、輔料先50℃干燥6小時，均粉碎后過100目篩備用；然后，取鹽酸二甲雙胍500g、羥丙基甲基纖維素HPMC(K15M)450克、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)20克按等量遞增法充分混勻后，加入適量1％HPMC(K15M)90％乙醇溶液，制成軟材，用18目篩制粒，50℃干燥2小時，取出，用18目篩整粒，加入硬脂酸鎂30克混勻，測顆粒中主藥含量合格后用壓片機壓片，最終可制成成藥1000片。
具體實施例方式
二首先，將原料、輔料先60℃干燥4小時，均粉碎后過80目篩備用；然后，取鹽酸二甲雙胍500g、羧甲基纖維素鈉440克、乙基纖維素30克按等量遞增法充分混勻后，加入適量2％HPMC(K100M)90％乙醇溶液，制成軟材，用18目篩制粒，50℃干燥2小時，取出，用18目篩整粒，加入滑石粉30克混勻，測顆粒中主藥含量合格后用壓片機壓片，最終可制成成藥1000片。
根據(jù)《中華人民共和國藥典》2000年版的有關(guān)格式和要求，使用10％亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鈉試液-10％氫氧化鈉溶液、氰化物的鑒別反應(yīng)以及紫外分光光度法進行鑒別；檢查項目為片重差異、釋放度；有關(guān)物質(zhì)檢查采用高效液相色譜法；含量測定采用紫外分光光度法測定制劑中主藥含量。以上各項均符合藥典要求。
根據(jù)《中華人民共和國藥典》2000年版的有要求，對本品的穩(wěn)定性進行了研究，考察了60℃、強光(4500Lx)照射、高濕RH75％、高濕RH92.5％、加速試驗(模擬上市包裝在40℃條件下放置)、室穩(wěn)留樣考察等項目，測定了降解產(chǎn)物、含量及釋放度等。實驗結(jié)果表明本品經(jīng)60℃加熱10天、強光(4500Lx)照射10天、其中各項考察指標與放置前比較均未見明顯變化。
鹽酸二甲雙胍緩釋片經(jīng)高濕RH75％放置5天，其吸濕增重為2.65％；高濕RH75％放置10天，其吸濕增重為2.91％，釋放度數(shù)據(jù)略有降低，但仍在規(guī)定范圍內(nèi)，其余各項考察指標與放置前比較均未見明顯變化。
鹽酸二甲雙胍緩釋片經(jīng)高濕RH92.5％放置5天，其吸濕增重為6.60％，釋放度數(shù)據(jù)略有降低，其余各項考察指標與放置前比較均未見明顯變化。經(jīng)高濕RH92.5％放置10天，其吸濕增重為13.86％，釋放度數(shù)據(jù)降低較為明顯，其余各項考察指標與放置前比較均未見明顯變化。故本品應(yīng)避免濕度對其穩(wěn)定性的影響。在包裝材料上采用防潮處理。加速試驗和室穩(wěn)留樣試驗表明，鹽酸二甲雙胍緩釋片在加速試驗和室溫留樣試驗中是穩(wěn)定的，性狀無變化，降解產(chǎn)物、釋放度沒有明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于由下述組分按下列重量比制成鹽酸二甲雙胍40-60％；賦形劑40-60％；粘合劑0-6％；潤滑劑0-8％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述賦形劑是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、乙基纖維素或其他纖維素醚、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、碳酸氫鈣中的一種或一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述粘合劑是乙基纖維素、多種或一種羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的水或醇溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述潤滑劑是硬脂酸或硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的任意一種或一種以上。
5.一種用于生產(chǎn)權(quán)利要求1或2、3、4所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備工藝，其特征在于包括下述步驟(1)將原料、輔料先40～70℃干燥4～6小時，均粉碎后過80～120目篩備用；(2)按上述配比將鹽酸二甲雙胍、賦形劑按等量遞增法充分混勻后，加入適量乙醇溶液，制成軟材；(3)用18目篩制粒，40～60℃干燥2～4小時后取出；(4)用18目篩整粒，加入潤滑劑混勻后用壓片機壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備工藝。其中鹽酸二甲雙胍緩釋片由下述組分按下列重量比制成鹽酸二甲雙胍40－60％；賦形劑40－60％；粘合劑0－6％；潤滑劑0－8％。其制備工藝包括下述步驟(1)將原料、輔料先40～70℃干燥4～6小時，均粉碎后過80～120目篩備用；(2)按上述配比將鹽酸二甲雙胍、賦形劑按等量遞增法充分混勻后，加入適量乙醇溶液，制成軟材；(3)用18目篩制粒，40～60℃干燥2～4小時后取出；(4)用18目篩整粒，加入潤滑劑混勻后用壓片機壓片。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)出的緩釋片吸收半衰期為0.9～2.6h，因此，本發(fā)明的出現(xiàn)即可減少每天服用次數(shù)以降低副作用，又可達到藥物作用持久的目的。
文檔編號A61P3/00GK1415288SQ02138478
公開日2003年5月7日 申請日期2002年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月22日
發(fā)明者李戰(zhàn), 晁陽, 陳靜 申請人:南京長澳醫(yī)藥科技有限公司