專利名稱：依托泊甙腸溶緩(控)釋固體分散制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含依托泊甙的藥物組合物及其制備方法，特別是依托泊甙的腸溶緩(控)釋固體分散制劑及其制備方法。
本發(fā)明提供了一種依托泊甙腸溶緩(控)釋固體分散藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物中含依托泊甙5～30％(重量)、固體分散載體5～50％(重量)、緩(控)釋材料3～35％(重量)，其它成分為藥學(xué)上可接受的藥物輔劑。
本發(fā)明的藥物組合物中所含的固體分散載體是藥學(xué)上可以接受的水溶性載體或水不溶性載體或腸溶性載體中的一種或幾種。
所述水溶性載體選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68、尿素、檸檬酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖及甘露醇，優(yōu)選聚乙二醇6000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68。
所述水不溶性載體選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟，優(yōu)選乙基纖維素。
所述腸溶性載體選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或聚丙烯酸樹脂，優(yōu)選聚丙烯酸樹脂。
本發(fā)明的藥物組合物中的緩(控)釋材料包括骨架型緩(控)釋材料和膜控型緩(控)釋材料。
所述骨架型緩(控)釋材料選自不溶性骨架材料、生物溶蝕性骨架材料和親水凝膠骨架材料。
所述不溶性骨架材料選自乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯—醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯，優(yōu)選乙基纖維素。
所述生物溶蝕性骨架材料選自硬脂酸、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇及丙烯酸樹脂，優(yōu)選丙烯酸樹脂。
所述親水凝膠骨架材料選自海藻酸鈉、羥內(nèi)基甲基纖維素、脫乙纖殼多糖、聚乙烯醇，優(yōu)選海藻酸鈉或羥丙基甲基纖維素。
所述膜控型緩(控)釋材料選自乙基纖維素類或聚丙烯酸樹脂類。
所述乙基纖維素包括乙基纖維素水分散體。
所述聚丙烯酸樹脂類選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，優(yōu)選為丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的水分散體及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散體。
本發(fā)明的藥物組合物還可包括有腸溶性成膜材料，包覆于緩(控)釋片劑或緩(控)釋微丸(膠囊填充物)的表面。
所述腸溶性材料選自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，優(yōu)選為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散體。
本發(fā)明的藥物組合物還包含本領(lǐng)域公知的腸溶制劑及緩(控)釋制劑常用的輔料。
本發(fā)明藥物組合物的劑型為片劑和膠囊，包括膜控型和骨架型兩種。所述膠囊可以是普通硬膠囊或腸溶性硬膠囊。
本發(fā)明藥物組合物采用固體分散技術(shù)、緩(控)釋技術(shù)和腸溶制劑技術(shù)制備?，F(xiàn)分述膜控型和骨架型片劑和膠囊的制備方法。
1.膜控型膠囊制備1)將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解；2)將上述溶液噴霧包覆于蔗糖微丸上；3)將膜控型緩(控)釋材料溶解于水，噴霧包衣于上述2)的微丸上；
4)干燥，篩分直徑為0.7～0.9mm的微丸；5)將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述4)的微丸上；6)將上述5)的微丸裝填于硬膠囊中；或者直接將上述4)的微丸裝填于腸溶性硬膠囊中；2.骨架型膠囊制備1)將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解。
2)將上述溶液蒸發(fā)，干燥，粉碎，過80目篩。
3)將上述2)的固體分散體與骨架型緩(控)釋材料及其它輔料混合均勻，制成軟材。
4)將上述3)的軟材，制成微丸。
5)干燥，篩分直徑為0.7～0.9mm的微丸。
6)將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述5)的微丸上。
7)將上述6)的微丸裝填于硬膠囊中；或者直接將上述5)的微丸裝填于腸溶性硬膠囊中。3.膜控型片劑制備1)將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解。
2)將上述溶液蒸發(fā)，干燥，粉碎，過80目篩。
3)將上述2)的固體分散體與其它輔料混合均勻，制成軟材。
4)制粒，干燥。
5)整粒，壓片。
6)將膜控型緩(控)釋材料溶解于水，噴霧包衣于上述5)的片劑上。
7)將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述6)的片劑上。4.骨架型片劑制備1)將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解。
2)將上述溶液蒸發(fā)，干燥，粉碎，過80目篩。
3)將上述2)的固體分散體與骨架型緩(控)釋材料及其它輔料混合均勻，制成軟材。
4)制粒，干燥。
5)整粒，壓片。
6)將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述5)的片劑上。
經(jīng)藥效學(xué)實驗、安全性實驗和藥代動力學(xué)實驗結(jié)果證實，本發(fā)明的藥物組合物臨床療效好，毒副反應(yīng)低。其腫瘤抑制率為73％，與空白對照組相比，抑制率有顯著性差異(p＜0.01)；與市售依托泊甙軟膠囊組相比，亦有顯著性差異(p＜0.05)。
本發(fā)明藥物組合物組的生命延長率與空白對照組相比有顯著性差異(p＜0.01)，與市售依托泊甙軟膠囊組相比亦有顯著性差異(p＜0.05)。
在不良反應(yīng)方面，本發(fā)明藥物組合物骨髓抑制率約為市售依托泊甙軟膠囊的1/2(32％/58％)。
在藥代動力學(xué)實驗中，本發(fā)明藥物組合物的半衰期約為16小時，為市售依托泊甙軟膠囊(7小時)的2.3倍，口服生物利用度為85％，約為市售依托泊甙軟膠囊的2倍。
2.將上述溶液噴霧包覆于蔗糖微丸上。
3.將羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇4000溶解于水，噴霧包衣于上述(2)的微丸上。
4.將乙基纖維素水分散體及癸二酸二丁酯加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述(3)的微丸上。
5.干燥，篩分直徑為0.7～0.9mm的微丸。
6.將OPADRYACRYL-EZETM加于水中，制成20％(W/V)的混懸液，噴霧包衣于上述(5)的微丸上。
7.將上述(6)的微丸裝填于適合的膠囊中。或者直接將上述(5)的微丸裝填于適合的腸溶性硬膠囊中。實施例2 依托泊甙腸溶緩(控)釋膠囊(規(guī)格25mg)成分依托泊甙 25mg丙酮 0.05ml聚乙二醇6000 75mg乙醇 0.8ml蔗糖微丸 100mg羥丙基甲基纖維素K4M CR 3mg聚乙二醇4000 0.15mg蒸餾水 50μlEUDRAGITRS PO 10mgEUDRAGITRL PO 5mg滑石粉 2mg檸檬酸三乙酯 1.5mg乙醇 320μlOPADRYACRYL-EZETM17.7mg蒸餾水 70.8μl實施例3 依托泊甙腸溶緩(控)釋膠囊(規(guī)格50mg)成分依托泊甙 50mg聚乙二醇6000 25mg乙基纖維素 50mg丙烯酸樹脂II 100mg乙醇 1ml丙酮 0.15ml蔗糖微丸 150mg羥丙基甲基纖維素E4M CR 5mg聚乙二醇4000 0.35mg蒸餾水 60μl乙基纖維素水分散體(30％) 18mg癸二酸二丁酯 0.85mg蒸餾水 20μlOPADRYACRYL-EZETM28mg蒸餾水 112μl實施例4 依托泊甙腸溶緩(控)釋膠囊(規(guī)格25mg)成分依托泊甙 25mg聚乙二醇6000 25mg乙基纖維素 50mgEUDRAGITL 100 100mg丙酮 0.2ml乙醇 2.0ml微晶纖維素 60mg羥丙基甲基纖維素E4M CR 150mgPLASDONES-630 30mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％)適量制備1.將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解。
2.將上述溶液蒸發(fā)，干燥，粉碎，過80目篩。
3.將上述2的固體分散體與骨架型緩(控)釋材料及其它輔料混合均勻，制成軟材。
4.將上述3的軟材，制成微丸。
5.干燥，篩分直徑為0.7～0.9mm的微丸。
6.將上述5的微丸裝填于腸溶性硬膠囊中。實施例5 依托泊甙腸溶緩(控)釋片(規(guī)格25mg)成分依托泊甙25mg泊洛沙姆F-680.15mg聚乙二醇600050mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK1550mg乙醇 1ml丙酮 0.05ml乳糖 25mg微晶纖維素30mg羥丙基甲基纖維素K15M CR 90mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％) 適量硬脂酸鎂(0.5％) 適量OPADRYACRYL-EZETM22mg蒸餾水 112μl制備1.將依托泊甙與聚乙烯吡咯烷酮PVPK15溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，將泊洛沙姆F-68和聚乙二醇6000加熱熔，然后將兩者混合，攪拌均勻。
2.在50℃下，真空干燥，粉碎，過80目篩。
3.以聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％)的水溶液為粘合劑，硬脂酸鎂(0.5％)為潤滑劑，制粒，壓片。
4.包腸溶薄膜衣，即包覆OPADRYACRYL-EZETM，使增重約7％。實施例6 依托泊甙腸溶緩(控)釋片(規(guī)格25mg)成分依托泊甙 25mg聚乙二醇6000 150mg丙酮 0.1ml乙醇 1.0mlEUDRAGITL 100 50mgEUDRAGITRL PO 75mg微晶纖維素 50mg羥丙基甲基纖維素E4M CR 125mg海藻酸鈉(1％)適量硬脂酸鎂(0.5％) 適量OPADRYACRYL-EZETM7％實施例7 依托泊甙腸溶緩(控)釋片(規(guī)格25mg)成分依托泊甙 25mgPluromic F68 50mgPLASDONES-630 10mg丙酮 0.1ml乙醇 0.8ml乳糖 170mg微晶纖維素30mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％)適量硬脂酸鎂(0.5％) 適量EUDRAGITRS PO 14mgEUDRAGITRL PO 6mg滑石粉4mg檸檬酸三乙酯 2mg乙醇 340μlOPADRYACRYL-EZETM7％制備1.將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解。
2.將上述溶液蒸發(fā)，干燥，粉碎，過80目篩。
3.將上述2的固體分散體與其它輔料混合均勻，制成軟材。
4.制粒，干燥。
5.整粒，壓片。
6.將膜控型緩(控)釋材料溶解于水，噴霧包衣于上述5的片劑上。
7.將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述6的片劑上。實施例8 依托泊甙腸溶緩(控)釋片(規(guī)格25mg)成分依托泊甙 25mg聚乙二醇6000 50mg丙酮 0.1ml乙醇 0.5ml乳糖 100mg微晶纖維素 50mg羥丙基甲基纖維素E10M CR 25mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％) 適量硬脂酸鎂(0.5％) 適量乙基纖維素水分散體 25mg(30％)癸二酸二丁酯1.25mg蒸餾水 25μlOPADRYACRYL-EZETM7％實施例9 依托泊甙腸溶緩(控)釋片(規(guī)格35mg)成分依托泊甙35mg聚乙二醇6000175mg聚乙二醇10000 175mg丙酮0.1ml乙醇0.8ml微晶纖維素 100mgL-HPC 50mg羥丙基甲基纖維素El0M CR 165mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％) 適量硬脂酸鎂(0.5％) 適量OPADRYACRYL-EZETM7％實施例10 依托泊甙腸溶緩(控)釋片(規(guī)格40mg)成分依托泊甙 40mgEUDRAGITL100-55 40mg丙酮 0.15ml乙醇 0.6ml微晶纖維素 10mg羥丙基甲基纖維素K15M CR 40mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％) 適量硬脂酸鎂(0.5％) 適量OPADRYACRYL-EZETM7％實施例11 依托泊甙腸溶緩(控)釋片(規(guī)格35mg)成分依托泊甙 35mgEUDRAGITL100 105mg丙酮 0.15ml乙醇 1.0mlL-HPC 50mgEUDRAGITRL PO 100mg羥丙基甲基纖維素K4M CR185mg海藻酸鈉(1.0％) 適量硬脂酸鎂(0.5％) 適量OPADRYACRYL-EZETM7％實施例12 依托泊甙腸溶緩(控)釋片(規(guī)格35mg)成分依托泊甙 35mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK1570mg丙酮 0.1ml乙醇 0.5mlEUDRAGITL100 150mg羥丙基甲基纖維素K4M CR20mg乳糖 40mg微晶纖維素100mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK3(10％)適量硬脂酸鎂(0.5％) 適量EUDRAGITRS PO 4.5mgEUDRAGITRL PO 4.5mg滑石粉1.8mg檸檬酸三乙酯 0.9mg乙醇 175μlOPADRYACRYL-EZETM7％實施例13 本發(fā)明藥物組合物抗腫瘤的藥效學(xué)實驗1、實驗動物L(fēng)ewis肺癌模型小鼠2、實驗藥物實施例1的藥物組合物175mg/m2/日，市售依托泊甙軟膠囊175mg/m2/日，空白膠囊175mg/m2/日3、實驗方法給小鼠灌服實驗藥物，連續(xù)給藥5日，然后分別測定三種藥物的腫瘤抑制率。
4、實驗結(jié)果
腫瘤抑制率分別為本發(fā)明藥物組合物組73％，市售依托泊甙軟膠囊組52％，空白膠囊組0。本發(fā)明藥物組合物組與空白膠囊組相比，抑制率有顯著性差異(p＜0.01)；本發(fā)明藥物組合物組與市售依托泊甙軟膠囊組相比，抑制率亦有顯著性差異(p＜0.05)。實施例14 本發(fā)明藥物組合物的安全性實驗1、實驗動物L(fēng)615網(wǎng)織細胞白血病模型小鼠2、實驗藥物實施例1的藥物組合物175mg/m2/日，對照市售依托泊甙軟膠囊175mg/m2/日，空白膠囊175mg/m2/日3、實驗方法給小鼠灌服實驗藥物及對照品，連續(xù)給藥5日，然后分別測定三種藥物的生命延長率、骨髓抑制率及進行有關(guān)藥代動力學(xué)實驗。
4、實驗結(jié)果本發(fā)明藥物組合物組和市售依托泊甙軟膠囊組的生命延長率與空白膠囊組相比有顯著性差異(p＜0.01)，本發(fā)明藥物組合物組的生命延長率與市售依托泊甙軟膠囊組相比亦有顯著性差異(p＜0.05)。
在不良反應(yīng)方面本發(fā)明藥物組合物骨髓抑制率約為市售依托泊甙軟膠囊的1/2(32％/58％)。實施例15 本發(fā)明藥物組合物的藥代動力學(xué)實驗實驗動物及實驗藥物同實施例10。
實驗方法給小鼠灌服實驗藥物及對照品，連續(xù)給藥5日，然后分別測定本發(fā)明藥物組合物與市售依托泊甙軟膠囊的半衰期，計算口服生物利用度。
結(jié)果本發(fā)明藥物組合物的半衰期約為16小時，為市售依托泊甙軟膠囊(7小時)的2.3倍，口服生物利用度為85％，約為市售依托泊甙軟膠囊的2倍。
權(quán)利要求
1.一種依托泊甙腸溶緩(控)釋固體分散藥物組合物，所述藥物組合物含依托泊甙5～30％(重量)、固體分散載體5～50％(重量)、緩(控)釋材料3～35％(重量)，其它成分為藥學(xué)上可接受的藥物輔劑。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述固體分散載體是藥學(xué)上可以接受的水溶性載體或水不溶性載體或腸溶性載體中的一種或幾種。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，所述水溶性載體選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68、尿素、檸檬酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖及甘露醇，優(yōu)選聚乙二醇6000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68；所述水不溶性載體選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟、優(yōu)選乙基纖維素；所述腸溶性載體選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或聚丙烯酸樹脂，優(yōu)選聚丙烯酸樹脂。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述緩(控)釋材料包括骨架型緩(控)釋材料和膜控型緩(控)釋材料。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，所述骨架型緩(控)釋材料選自不溶性骨架材料、生物溶蝕性骨架材料和親水凝膠骨架材料；所述膜控型緩(控)釋材料選自乙基纖維素類或聚丙烯酸樹脂類。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述不溶性骨架材料選自乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯—醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯，優(yōu)選乙基纖維素；所述生物溶蝕性骨架材料選自硬脂酸、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇及丙烯酸樹脂，優(yōu)選丙烯酸樹脂；所述親水凝膠骨架材料選自海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、脫乙纖殼多糖、聚乙烯醇，優(yōu)選海藻酸鈉或羥丙基甲基纖維素。
7.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述乙基纖維素類包括乙基纖維素水分散體；所述聚丙烯酸樹脂類選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，優(yōu)選為丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的水分散體及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散體。
8.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包括有腸溶性成膜材料，選自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散體。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的劑型為片劑和硬膠囊。
10.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法膜控型膠囊1)將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解；2)將上述溶液噴霧包覆于蔗糖微丸上；3)將膜控型緩(控)釋材料溶解于水，噴霧包衣于上述2)的微丸上；4)干燥，篩分直徑為0.7～0.9mm的微丸；5)將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述4)的微丸上；6)將上述5)的微丸裝填于硬膠囊中；或者直接將上述4)的微丸裝填于腸溶性硬膠囊中；骨架型膠囊1)將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解；2)將上述溶液蒸發(fā)，干燥，粉碎，過80目篩；3)將上述2)的固體分散體與骨架型緩(控)釋材料及其它輔料混合均勻，制成軟材；4)將上述3)的軟材，制成微丸；5)干燥，篩分直徑為0.7～0.9mm的微丸；6)將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述5)的微丸上；7)將上述6)的微丸裝填于硬膠囊中；或者直接將上述5)的微丸裝填于腸溶性硬膠囊中；膜控型片劑1)將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解；2)將上述溶液蒸發(fā)，干燥，粉碎，過80目篩；3)將上述2)的固體分散體與其它輔料混合均勻，制成軟材；4)制粒，干燥；5)整粒，壓片；6)將膜控型緩(控)釋材料溶解于水，噴霧包衣于上述5)的片劑上；7)將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述6)的片劑上；骨架型片劑1)將依托泊甙溶解于丙酮與乙醇的混合溶劑中，加入固體分散載體，至溶解；2)將上述溶液蒸發(fā)，干燥，粉碎，過80目篩；3)將上述2)的固體分散體與骨架型緩(控)釋材料及其它輔料混合均勻，制成軟材4)制粒，干燥；5)整粒，壓片；6)將腸溶性材料加入水中，攪拌均勻，噴霧包衣于上述5)的片劑上。
全文摘要
一種依托泊甙腸溶緩(控)釋固體分散藥物組合物，含依托泊甙5～30％(重量)、固體分散載體5～50％(重量)、緩(控)釋材料3～35％(重量)，其它成分為藥學(xué)上可接受的藥物輔劑。所述的藥物組合物還包括有腸溶性成膜材料，其劑型為片劑和硬膠囊。經(jīng)藥效學(xué)實驗、安全性實驗和藥代動力學(xué)實驗證實，本發(fā)明的藥物組合物臨床療效好，毒副反應(yīng)低，口服生物利用度高。
文檔編號A61K9/22GK1478481SQ0215396
公開日2004年3月3日 申請日期2002年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月6日
發(fā)明者魏向陽, 王永軍, 張穎, 劉均勝, 劉闊 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司