專利名稱：含有二甲雙胍和格列齊特的組合的口用藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有確定量的二甲雙胍和格列齊特(glyclazide)的組合的口用藥物組合物。
技術狀況已知II型糖尿病是一種常見的代謝病，其特征是胰島素耐受性和胰島素分泌不足，和作為結果的高血糖。
精確控制血糖，保持禁食值和食后值接近常值對于慢性糖尿病并發(fā)癥的長期預防是重要的。
在適宜的飲食和身體鍛練證明其本身不足以使血糖變?yōu)榛虮３衷谡Ｖ捣秶那闆r下，需要借助適宜的藥物治療患者。
常用于治療II型糖尿病患者的高血糖的藥物可以分成三大類a)刺激胰島素分泌，如磺脲和氯茴苯酸；還可選擇通過皮下途徑施用胰島素；b)增加胰島素敏感性的藥物(二甲雙胍或噻唑烷二酮)；和c)減緩糖類的腸吸收的藥物(阿卡波糖)。
科學界主流建議先用口服藥物治療(優(yōu)選磺脲用于治療正常體重的患者而二甲雙胍用于超重患者)；在僅一種藥物不足以保持血糖的充分控制的情況下，加入第二種藥物，在使用兩種口服藥物的組合物未充分控制的情況下用胰島素維持治療。
對于血糖的控制，已使用多種屬于上述類別的藥物，如二甲雙胍、優(yōu)降糖、氯磺丙脲、降糖靈和格列齊特。
而且已知含有上述活性成分組合中的兩種的組合物。
具體地，Galeone等人，Minerva Endocrinol，第23卷第3期，1998年9月，71-75頁和Guilausseau P.J.Diabetic Medicine第14卷第9期，1997年9月，第798-802頁描述將二甲雙胍和格列齊特聯(lián)合應用于II型糖尿病的治療。
但是，在上述文獻中，兩種藥物均以第二大劑量應用(二甲雙胍為1.5g/天，格列齊特為120mg/天)。所述兩種藥物的這種低劑量可能不足以實現(xiàn)適宜地降低患II型糖尿病的患者的心血管風險。
文獻報道二甲雙胍和格列齊特對血糖均有劑量依賴性作用(二甲雙胍的范圍為1-2.5g/天，格列齊特的范圍為40-240mg/天)。
但是，僅觀察到2.550mg/天的二甲雙胍對心血管風險的作用。使用目前的制劑格列齊特(80mg)和二甲雙胍(500、850或1000mg)與兩種適宜劑量的藥物的聯(lián)合治療確實要求每天大量的片劑，這是患者長期治療依從性的一個主要障礙。
發(fā)明詳述現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)含有一定數量的包括500-1000mg二甲雙胍和20-80mg格列齊特的活性成分二甲雙胍和格列齊特的口用藥物組合物克服上述的問題，這構成了本發(fā)明的主題。
實際上，含有報道劑量的兩種藥物的制劑令人驚奇地允許在不增加片劑數量的情況下進行聯(lián)合治療。具體地，含有850mg二甲雙胍和40或80mg格列齊特的片劑允許施用全劑量的二甲雙胍和充足劑量的格列齊特，且每天僅施用三片片劑。特別重要的是它達到了二甲雙胍的充足劑量，因為這種藥物在以每天2,550mg的劑量(每天三次850mg)應用時表現(xiàn)出可降低患者心血管風險。
而且，目前進行的研究指出除了已證明的抗高血糖性能以外，本發(fā)明的組合物可以有助于預防II型糖尿病的慢性、微血管和大血管并發(fā)癥。
由于格列齊特和二甲雙胍的血管作用表現(xiàn)在血栓形成和纖維蛋白溶解過程的不同時期，很可能存在由于這兩種活性成分的同時施用導致的協(xié)同作用。因此，與基于單獨降血糖的預期相比，這兩種分子的組合可以更大程度地預防II型糖尿病并發(fā)癥。
優(yōu)選的組合物是含有分別為850、850、500、1000、1000mg的二甲雙胍和40、80、80、40和80mg的格列齊特的組合物。
特別優(yōu)選根據本發(fā)明的組合物包含850mg二甲雙胍和40mg格列齊特。根據本發(fā)明的組合物可以使用藥典中已知的技術制備，用于口用制劑，例如片劑、膠囊、丸劑、咀嚼片、用于舌下吸收的制劑等。
特別優(yōu)選即時釋放片劑。
通常使用的賦形劑是用作以下成分的賦形劑粘合劑(如預膠凝淀粉)、稀釋劑(如微晶纖維素)、助流劑(如膠體二氧化硅)、潤濕劑(如Tween 80)、分散劑(如酰氨基甘醇酸鈉)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)和薄膜包衣劑(如Opadry oy S7163)。
特別優(yōu)選的根據本發(fā)明的制劑是能夠即時釋放活性成分的高分散片劑形式。具體地，特別優(yōu)選這種類型的片劑是含有(除了上述數量的兩種活性成分之外)以下添加劑的950-mg片劑微晶纖維素 需950mg預膠凝淀粉 60mg水合膠體二氧化硅 6mgTween 80 7mg酰氨基甘醇酸鈉 59mg硬脂酸鎂 5mgOpadry oy S7163 30mg一個工業(yè)批量的大小為大約350 000片對應322kg。
為了制備大約87 500片950-mg片劑(對應于大約80.5kg顆粒)，將以下成分裝載到Grall Collette制粒機中43.750kg二甲雙胍、17.65kg微晶纖維素、5.250kg預膠凝淀粉和0.521kg水合膠體二氧化硅。將上述成分混合10分鐘。
用由10.341kg水和0.612kg Tween 80的溶液完成制粒。
如此得到顆粒由于用水/Tween混合物制粒而具有一定的糊狀稠度，將其通過配備孔徑為3mm籃的旋轉制粒機，在流化床中干燥(RH＝1.3％)，并與5.163kg酰氨基甘醇酸鈉和7.000kg格列齊特共研磨成16目。
在將四個小批量收集在一起之后，繼續(xù)加入1.750kg硬脂酸鎂，并最后進行壓縮和薄膜包衣。
根據本發(fā)明的組合物可以用于治療單獨用二甲雙胍或單獨用磺脲藥劑不足以控制的患者的II型糖尿病。具體地，單獨用二甲雙胍不足以控制的患者可以每天用二甲雙胍850mg+格列齊特40mg治療三次，它通過加入小劑量的格列齊特刺激胰島素分泌而保證二甲雙胍的有效劑量。如果這種治療不充分的話，可以每天三次用二甲雙胍850mg+格列齊特80mg對其進行治療，并可以每天三次用二甲雙胍1000mg+格列齊特80mg治療，也可以每天三次二甲雙胍1000mg+格列齊特80mg治療，單獨用磺脲藥劑不足以控制的患者可以每天三次用格列齊特80mg+二甲雙胍850mg治療，以保持足夠高劑量的磺脲，并增加二甲雙胍的胰島素敏化作用。
權利要求
1.含有500-1000mg二甲雙胍和20-80mg格列齊特的組合的口用藥物組合物。
2.根據權利要求1的藥物組合物，所述組合物含有分別為850、850、500、1000、1000mg二甲雙胍和40、80、80、40、80mg格列齊特的組合。
3.根據權利要求2的藥物組合物，所述組合物含有850mg二甲雙胍和40mg格列齊特。
4.根據權利要求1-3的藥物組合物，所述組合物為高度分散的片劑形式。
5.二甲雙胍和格列齊特用于制備根據權利要求1-4的用于控制血糖的藥物組合物的應用。
6.二甲雙胍和格列齊特用于制備權利要求1-4的用于治療II型糖尿病的藥物組合物的應用。
7.含有權利要求1-3所述數量的活性成分和以下添加劑的快速分散的片劑微晶纖維素 需950mg預膠凝淀粉 60mg水合膠體二氧化硅6mgTween 807mg酰氨基甘醇酸鈉 59mg硬脂酸鎂5mgOpadry oy S716330mg
8.一種用于治療患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次給所述患者施用含有二甲雙胍850mg+格列齊特40mg的片劑。
9.一種用于治療患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次給患者施用含有二甲雙胍850mg+格列齊特80mg的片劑。
10.一種用于治療患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次給患者施用含有二甲雙胍500mg+格列齊特80mg的片劑。
11.一種用于治療患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次給患者施用含有二甲雙胍1000mg+格列齊特40mg的片劑。
12.一種用于治療患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次給患者施用含有二甲雙胍1000mg+格列齊特80mg的片劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了含有二甲雙胍和格列齊特的組合，用于控制患II型糖尿病的患者的血糖的口用藥物組合物。
文檔編號A61K31/155GK1638750SQ02813843
公開日2005年7月13日 申請日期2002年7月9日 優(yōu)先權日2001年7月9日
發(fā)明者E·曼努克伊, R·安格勒, M·博尼法西奧 申請人:L.莫爾特尼及阿利蒂兄弟聯(lián)合股份公司