專利名稱：緊急避孕藥物劑量方案和藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種緊急避孕藥物劑量方案，用于此目的的藥用組合物，以及左炔諾孕酮在生產(chǎn)這種藥物組合物中的用途和該藥物組合物的制備方法。
眾所周知，在生活中必須采取避孕措施的性交時有發(fā)生。目前有一些工具和藥物組合物可用來避免在有規(guī)律的和有計劃的性交中不期望的受孕。例如避孕套，子宮托，一些宮內(nèi)節(jié)育器以及不同的單相或多相口服避孕藥。
然而在一些無準備的性交中或避孕不成功的情形下，上述工具無法被使用或沒有被適當利用，因此為了避孕，在性交后必須采取防范措施。這也是一些女性所面臨的問題。例如，她們過著無規(guī)律的性生活；或是被強奸的受害者；或者所使用的避孕工具如避孕套被損壞或撕破。在上述情形下，由于要在受精卵著床前一個相對較短的時間內(nèi)避孕，因此這些方法被稱作緊急避孕。
炔諾孕酮和左炔諾孕酮，即炔諾孕酮[±17α-13-乙基-17-羥基-18，19-二降孕甾-4-烯-20-炔-3-酮]的D型異構體，長期以來一直被聯(lián)合用于制備避孕藥。例如一種于1968年問世的，叫做OVRAL的藥物組合物，就含有0.05mg炔雌醇和0.5mg炔諾孕酮。英國專利No.1041280中公開了含有5mg炔諾孕酮作為活性成分的合成代謝活性的片劑，膠囊和混懸液，盡管在對該活性成分的生物活性的記述中，該成分的雌激素拮抗劑活性被描述為其黃體酮活性的53.7倍，而它的孕激素活性與黃體酮活性相當。
二十世紀七十年代期間，人們展開了廣泛全面的研究[TheJournal of Reproductive Medicine，13(2)，(1974)；Contraception，7(5)，367-379，(1973)；Reproduction，2(1)，61-62，(1975)；International Journal of Fertility，20，156-160，(1975)]以測試作為常規(guī)性交后避孕藥的幾種孕甾酮的效用，其中包括左炔諾孕酮。常規(guī)性交后避孕法是指，過無規(guī)律性生活的女性在性交后有計劃的使用避孕藥。其單日劑量為150μg-1000μg。研究結果顯示如果單獨使用左炔諾孕酮，即使在1mg劑量時，其性交后避孕效果也較低。
A.A.Yuzpe和他的同事在The Journal of ReproductiVeMedicine[13(2)，(1974)]中報道了那些研究結果，其中的單劑量藥物組合物中含100mg炔雌醇和1.0mg炔諾孕酮作為性交后避孕藥物。該組合物是在無保護的性交后五天內(nèi)被服用。后來這種方法得到了改進。一方面該組合物可能的服用周期由5天降至72小時，另一方面該藥物劑量加倍，從而在首劑量后12小時服用第二次。[Fertility andsterility，28，932-936，(1977)，同上37，508-513(1982)；International Journal of Gynaecology and obstetrics，15，133-136，(1977)]。這種改進提高了該方法的成功幾率。
繼A.A.Yuzpe及他的同事的研究之后，其他一些試驗也被展開以驗證上述聯(lián)合用藥的功效。在這些研究中，炔雌醇的總劑量為0.2mg，與2.0mg炔諾孕酮或1.0mg左炔諾孕酮聯(lián)合應用。這些研究結果表明雖然上述給藥法(Yuzpe方案)所引起的副作用比先前高劑量使用雌激素(主要在六十年代)所產(chǎn)生的少，但是與之相關的眩暈和嘔吐的發(fā)生率仍然很高(分別為50和20％)。這些副作用是由雌激素效應引起的，而且它們還會降低藥物依從性，或更有甚者，如果出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象，還會降低療效。
左炔諾孕酮在緊急避孕中的用途被發(fā)現(xiàn)于二十世紀九十年代。其研究結果刊登在兩個收載量很大的出版物上[Lancet，352，428-433，(1998)與Human Reproduction，8(3)，389-392，(1993)]。其中在無保護措施的性交后48和72小時內(nèi)，采用每隔12小時給藥的方法研究了含0.75mg左炔諾孕酮的片劑和含0.1mg炔雌醇及1.0mg左炔諾孕酮的復方片劑的效用。結果顯示兩片含0.75mg左炔諾孕酮的片劑的保護效果比Yuzpe方案的好，但是在只服用左炔諾孕酮的女性身上觀察到更少的副作用，這是由于缺少炔雌醇的緣故。
在很多研究中，左炔諾孕酮作為性交后避孕藥的作用機理都被試驗過。Keser和Garmendia說明了抑制排卵作用可能部分依賴于末次服用藥片和排卵之間的時間間隔，部分依賴于被使用的激素的數(shù)量[Contraception，10，(1974)]。而依據(jù)其他作者的觀點，除了抑制排卵，其他因素也影響避孕藥的效果[Contraception，63，123-129，(2001)]。在卵泡期給藥左炔諾孕酮可降低子宮內(nèi)膜的增殖活性，而在黃體期沒有作用。
為了顯示左炔諾孕酮在宮頸粘液中的作用，人們進行了一些試驗，其中該作用可在給藥后幾小時內(nèi)被觀察到。幾乎是在左炔諾孕酮這種激素被吸收后，它就會立刻以增加宮頸粘液稠度的方式來抑制精子到達生殖道上端。結果還表明在服用400μg左炔諾孕酮后，宮內(nèi)體液在給藥4小時后就開始堿化，并持續(xù)近48小時。這種效應可起到抑制精子活動的作用，繼而達到避孕效果[Contraception，11(1)，(1975)]。
研究結果顯示，在無保護措施的性交后72小時內(nèi)，每隔12小時服用含0.75-0.75mg左炔諾孕酮的兩劑藥物組合物，可以成功防止懷孕，否則則可能導致受孕。其效果顯著優(yōu)于早期被廣泛使用的Yuzpe方案。由于其不含有雌激素成分，所以會導致藥物依從性和療效降低的副作用(眩暈，惡心感，嘔吐)極少出現(xiàn)。臨床研究結果表明性交后越早采取該治療措施，其效果越好。然而，依照慣例，如果女性想正確地遵從用法說明，她們經(jīng)常會推遲服用首劑量以使12小時后隨之而來的第二次用藥不會落在非常不方便的時段內(nèi)(例如凌晨3點鐘)。這些研究結果說明兩個劑量間的12小時間隔會降低依從性。據(jù)統(tǒng)計學數(shù)據(jù)顯示，絕大多數(shù)女性是在首劑量后12-16小時內(nèi)第二次用藥[Lancet，352，428-433，(1998)]。
對左炔諾孕酮作為性交后避孕藥的作用機理研究結果表明其抑制排卵作用有非常重要的意義。根據(jù)文獻記載[Contraception，63，123-129，(2001)]，其抑制排卵作用約占總效應的42％，而其余的源于它對宮頸粘液，精子遷移，受精卵通過輸卵管輸送至子宮內(nèi)膜最后著床這些因素的作用。抑制排卵作用部分依賴于被使用的激素數(shù)量，部分依賴于給藥時間與預期排卵時間的間隔。這似乎又證明了12小時這一時間間斷的重要性。
由上述事實可知，為達到緊急避孕，在性交后72小時內(nèi)，每隔12小時兩次服用含有0.75mg的左炔諾孕酮似乎是合理的。盡管如此，我們還是研究了在無保護的性交后72小時內(nèi)同時使用上述雙劑量，以減少12小時的間隔所帶來的缺陷的可能性。結果出人預料地發(fā)現(xiàn)，一次服用活性物質左炔諾孕酮0.75mg的雙倍劑量不會降低其作用。
因此本發(fā)明的目的是提供一種緊急避孕的藥物劑量方案及用于實施此方案的藥物組合物。依據(jù)本發(fā)明，該方案是在無保護的性交后72小時內(nèi)，將含1.5±0.2mg的左炔諾孕酮，作為唯一的活性物質，單劑量給藥于希望用藥物避孕的女性。本發(fā)明的另一個目的是提供為了實施上述方案的藥物劑量單元。
為了實施上述方案的藥物劑量單元可以是固體或液體形式，且它們可為如片劑，薄膜包衣片，包衣片，膠囊，丸劑或粉劑。凍干粉末安瓿劑可屬于上述范疇，從而可能現(xiàn)場制備液體組合物。液體組合物可用于如注射和輸注溶液。
以下幾個試驗比較了已知方案，即隔12小時分別服用0.75-0.75mg左炔諾孕酮，與本發(fā)明的方案的效用。
在雙盲，隨機，多中心，多國籍的試驗中，1356名女性在12小時間隔內(nèi)依據(jù)傳統(tǒng)方法，使用了0.75-0.75mg的左炔諾孕酮，還有1356名女性在無保護的性交后72小時內(nèi)接受了單劑量給藥1.5±0.2mg左炔諾孕酮的方案。傳統(tǒng)治療方案組的受孕幾率為1.77％，而另一組的為1.47％。傳統(tǒng)治療方案組中所謂的“預防分數(shù)”(該數(shù)據(jù)表明如由于采取了該治療方案而被預防的可能的受孕百分數(shù))是77.3％，而在另一組為81.9％。盡管未證明這些數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學意義，但它們證明了單劑量治療方案的優(yōu)點。實驗結果證明，采用至少含雙倍0.75mg左炔諾孕酮的單劑量片劑，對不采取預防措施下可能發(fā)生的受孕所實現(xiàn)的避孕與已知療法所達到的一樣有效。
我們在對不期望的副作用的評價中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)治療方案組中眩暈發(fā)生率為14.5％，而采用單劑量治療的另一組中為13.7％。兩組的嘔吐發(fā)生率都是1.4％。而新方案同時還具有不含雌激素及眩暈、惡心、嘔吐發(fā)生率顯然低的優(yōu)點。其他副作用(腹瀉，疲倦，頭昏，頭疼，乳房觸痛，小腹疼痛)的發(fā)生幾率也沒有顯著的不同。
而在1.5mg左炔諾孕酮單劑量給藥組與雙倍單劑量0.75mg給藥組中月經(jīng)不調(diào)發(fā)生幾率都沒有增加。都為30.9％。
比較結果表明，單劑量給藥1.5±0.2mg左炔諾孕酮出人預料地預防可能的受孕，并與在無保護性交后72小時內(nèi)以12小時為間隔，將同等劑量的活性物質分兩次給藥所達到的效果一樣成功。然而，單劑量給藥提高了藥物依從性，降低了女性不正確用藥的可能性。至于副作用，它具有與已知的含雙倍劑量左炔諾孕酮的緊急避孕組合物一樣的優(yōu)點。
下列實施例舉例可說明，但不限制本發(fā)明實施例1用下列成分制備每片100mg總重的片劑左炔諾孕酮1.5mg親水膠體二氧化硅 0.5mg玉米粉23.5mg馬鈴薯粉 0.5mg滑石粉2.5mg硬脂酸鎂 1.0mg乳糖一水合物 70.5mg上述成分組成的片劑是這樣制備的計算量的活性物質經(jīng)均化混入乳糖一水合物和玉米淀粉的粉末混合物，或在流化制粒設備中將其在乙醇，和/或乙醇和氯仿的混合物中溶液噴灑至上述乳糖和玉米粉的粉末混合物中(制成內(nèi)相)。
然后將由部分玉米粉制成的?；簢姙⒌缴鲜龌旌衔镏?，接著流化床隨氣流固化。烘干的同時制粒成形。如有必要，可將所得顆粒再次制粒，混合親水膠體二氧化硅，滑石粉和硬脂酸鎂(構成外相)，將均相混合物壓制成片。
實施例2用下列成分制備每片100mg總重的片劑左炔諾孕酮1.5mg親水膠體二氧化硅 0.5mg滑石粉0.5mg硬脂酸鎂 1.0mg聚乙烯吡咯淀酮(Polivinodum K-30) 2.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0mg乳糖一水合物 40.0mg微晶纖維素50.0mg上述成分組成的片劑是這樣制備的計算量的活性物質經(jīng)均化混入乳糖一水合物和微晶纖維素的粉末混合物，或在揉合制粒設備中將其在乙醇，和/或乙醇和氯仿混合物中溶液噴灑至上述乳糖和微晶纖維素的粉末混合物中(制成內(nèi)相)。
然后加入由PVP-K30制成的?；海嗪现屏??？蓪窳Ｔ俅沃屏＃缓笤谖⒉ㄕ婵崭稍餀C或流化設備中干燥。再將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，親水膠體二氧化硅，滑石粉和硬脂酸鎂(構成外相)加至上述顆粒中，最后將均相混合物壓成每片重100mg的片劑。
實施例3用下列成分制備每片100mg總重的片劑左炔諾孕酮1.5mg微晶纖維素50.0mg親水膠體二氧化硅 0.5mg預膠化淀粉4.0mgultra amolipectine3.0mg
硬脂酸鎂 1.0mg乳糖一水合物 40.0mg在均化槽或器皿中均化除硬脂酸鎂外的上述各組分粉末混合物，然后將硬脂酸鎂加入到上述粉末混合物中最后均化。將上述均化粉末混合物壓制成每片重100mg的片劑。
權利要求
1.一種含有左炔諾孕酮作為活性物質的緊急避孕藥物組合物，其特征在于每一個應用單劑量中僅含有1.5+0.2mg的左炔諾孕酮作為活性成分和已知的、藥學中常用的賦形劑，稀釋劑，矯味劑或芳香劑，穩(wěn)定劑以及能促進或形成劑型的附加劑。
2.一種使用左炔諾孕酮作為活性成分的緊急避孕藥物劑量方案，其特征在于性交后72小時內(nèi)用包含1.5+0.2mg左炔諾孕酮作為活性成分的單劑量藥物。
3.用于權利要求2中所述的，包含左炔諾孕酮作為活性成分的緊急避孕藥物劑量方案的藥物組合物，其特征在于每一個應用單劑量中僅含有1.5+0.2mg的左炔諾孕酮作為活性成分和已知的、藥學上常用的賦形劑，稀釋劑，矯味劑或芳香劑，穩(wěn)定劑以及能促進或形成劑型的附加劑。
4.左炔諾孕酮在制備單劑量緊急避孕藥物組合物中的用途，其特征在于每一個應用單劑量中僅含有1.5+0.2mg的左炔諾孕酮作為活性成分和已知的、藥學上常用的賦形劑，稀釋劑，矯味劑或芳香劑，穩(wěn)定劑以及能促進或形成劑型的附加劑。
5.制備單劑量緊急避孕藥物組合物的方法，其特征在于每一個應用單劑量中僅含有1.5+0.2mg的左炔諾孕酮作為活性成分和已知的、藥學上常用的賦形劑，稀釋劑，矯味劑或芳香劑，穩(wěn)定劑以及能促進或形成劑型的附加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種緊急避孕藥物劑量方案，用于此目的的藥用組合物，以及左炔諾孕酮在生產(chǎn)這種藥物中的用途和該藥物化合物的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的記載這種緊急避孕措施是通過是通過在性交后72小時內(nèi)單劑量服用含1.5±0.2mg的作為治療活性成分的左炔諾孕酮而實現(xiàn)的；用于緊急避孕的藥物組合物，在每一個單劑量中僅含有1.5+0.2mg的左炔諾孕酮作為活性成分和已知的、藥學上常用的賦形劑，稀釋劑，矯味劑或芳香劑，穩(wěn)定劑以及能促進或形成劑型的附加劑。
文檔編號A61K31/565GK1551774SQ02813752
公開日2004年12月1日 申請日期2002年11月26日 優(yōu)先權日2001年11月27日
發(fā)明者P·F·A·范魯克, P F A 范魯克, I·巴羅格, 薷, K·科曼迪, 匪, L·內(nèi)梅斯, Z·薩伯 申請人:匈牙利吉瑞大藥廠