專利名稱：新頭孢烯類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的頭孢烯類化合物及其藥用鹽。特別是有抗微生物活性頭孢烯化合物及其藥用鹽、它的制備方法、含它們的藥物組合物以及治療人類及動物感染疾病的方法。
因此本發(fā)明的一個目的是提供對許多致病微生物有高活性的頭孢烯類化合物及其藥用的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備頭孢烯類化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明另一目的是提供含所述頭孢烯化合物或它們的藥用鹽作有效成份的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是通過將所述頭孢烯化合物給藥于感染的人或動物來提供一種治療由致病微生物致病的方法。
本發(fā)明提到的頭孢烯類化合物是新的，并且以下面通式(Ⅰ)來表示
其中R1是氨基或保護的氨基Z是N或CHR2是一個有機基團，和
R是一個下式基團
(其中R3和R4每一個為低級的烷基，或者R3和R4是C3-C6連在一起的次甲基環(huán)狀物A是低級的次甲基R5是羥基或保護的羥基)或R是一個下式基團
(其中R6是低級烷基，R7和R8每一個是羥基或保護的羥基，以及Y是N或CH)本發(fā)明的頭孢烯類化合物(Ⅰ)可以通過以下闡明的方法制備
方法4
方法5<p>方法6
其中R，R1，R2，R6，R7，R8，Z和Y每一個如以上定義，
X是一個酸殘基，Ra是一個下式化合物
(其中R3，R4，R5和A每一個都如上定義)或者是一個下式化合物
(其中R6，R7，R8和Y每一個都如上定義)，R1a是一個保護的氨基，R2a是保護的羧基(低級)烷基，R2b是羧基(低級)烷基，以及R8a是一個保護的羥基。
一些起始化合物是新的且可通過以下聞明的方法制備。闡
方法C
方法D
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R8a，A，X，Y，Z，R和Ra每一個都如上面定義，W是一個酸殘基，R5a是一個保護的羥基，R9是氨基或保護的氨基，R9a是一個保護的氨基，以及R10是一個保護的亞氨基。
當然，關(guān)于上述化合物(Ⅰ)，(Ⅰa)～(Ⅰg)，(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)和(ⅩⅣ)，包括順一，反一異構(gòu)體及其混合物。
例如，關(guān)于目的化合物(Ⅰ)，順一式異構(gòu)體指用下式表示部分結(jié)構(gòu)的一個幾何異構(gòu)體
(其中R1，R2和Z每一個都如上定義)以及反式一異構(gòu)體指用下式表示部分結(jié)構(gòu)的另外一個幾何異構(gòu)體
(其中R1，R2和Z每一個都如上所定義)，所有諸如此類的幾何異構(gòu)體和其混合異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍。
為方便起見，在本發(fā)明的詳細敘述和權(quán)利要求中，這些幾何異構(gòu)體和其混合物部分結(jié)構(gòu)用下式表示
(其中R1，R2和Z每一個都如上定義)。
另外，關(guān)于化合物(Ⅰ)，Ⅰa～Ⅰg，(Ⅲ)，(Ⅲe)，(Ⅲf)，(Ⅲg)，(Ⅳ)，(Ⅳa)，(Ⅳb)和(Ⅶ)的上述化合物，當然包括互變異構(gòu)體。例如，關(guān)于目的化合物(Ⅰ)，在其中的符號“R”是用下式代表情況下
(其中R6和R8每一個如上所定義)，所述基團也可以互變異構(gòu)體存在并且該互變異構(gòu)體間的平衡可由下式表示。
以上兩個互變異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍中。在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中，為方便起見，包括這種互變異構(gòu)體的化合物用式(A)表示。
進一步講，關(guān)于化合物(Ⅰ)，(Ⅰa)～(Ⅰd)，(Ⅲ)，(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅲc)，(Ⅲd)，(Ⅳ)，(Ⅳa)，(Ⅳb)，(Ⅸ)和(Ⅹ)的上述化合物當然包括互變異構(gòu)體。例如，關(guān)于目的化合物，在符號“R”用下式表示情況下
(其中R3，R4，R5和A每一個都如上定義，所述基團也可以互變異構(gòu)體形式存在和該互變異構(gòu)體間的平衡可用下列路線表示。
上述兩種互變異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中，為了方便起見，包括這類互變異構(gòu)體的化合物用式(A′)表示。
在本說明書上述和隨后敘述中、本發(fā)明的恰當實施例和各種定義的描述將在下面詳細解釋。
除非另有說明術(shù)語“低級”是指1～6個碳原子。
適合的“保護的氨基”可包括?；蛴沙Ｒ?guī)保護基取代的氨基，如可有適當?shù)娜〈姆蓟图壨榛?如芐基，三苯甲基等。)或諸如此類的基團。
術(shù)語“酰胺”中的適當?；糠挚砂ò被柞；?，脂?；?，和含有芳香或雜環(huán)的酰基。接下來，上述?；m當例子可是低級鏈烷?；?如甲酰基，乙?；；?，丁酰基，異丁酰基，戊?；?，異戊?；?，草?；牾；?，三甲基乙?；?，等);低級烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，1-環(huán)丙乙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊烷氧羰基，己烷氧羰基，等);低級烷磺?；?如甲磺酰基，乙磺?；酋；?，異丙磺酰基、丁磺?；?，);芳基磺?；?如苯磺?；?，甲苯磺酰基等等。);芳?；?如苯甲酰基，甲苯?；?，二甲苯酰基，萘甲酰基，鄰苯二甲?；?，茚羰基等。);芳香(低)級烷?；?如苯乙酰基，苯丙酰基等。);芳香低級烷氧羰基(如芐氧羰基，苯乙氧羰基等，)以及諸如此類。上述的?；糠挚捎羞m當?shù)娜〈琨u素(即氯，溴，碘或氟)等等。
適當?shù)挠袡C基團可包括低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，叔戊基，己基等)，單(或二或三)鹵代低級烷基(即氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，氯乙基，二氯乙基，三氯乙基，氟乙基，三氟乙基等)，低級鏈烯基(乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙基，1-或2-或3-丁烯基，1-或2-或3-或4-戊烯基，1-或2-或3-或4-或5-己烯基，等)，低級炔基(如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-甲基炔丙基，1-或2-或3-丁炔基，1-或2-或3-或4-戊炔基，1-或2-或3-或4-或5-己炔基等)，芳香基(如苯基，萘基等)，芳香(低級)烷基，如苯(低級)烷基(如芐基，苯乙基，苯丙基等)，羧基(低級)烷基，其中低級烷基部分可用上面舉的例子來表示，保護的羧基(低級)烷基，其中低級烷基部分可參照上面舉的例子，保護的羧基部分可用下面舉的例子來表示等等。
術(shù)語“保護羧基(低級)烷基中的適宜保護羧基部分可包括酯化的羧基等等。這種酯的適宜的例子有低級烷基酯(如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔丁酯，戊酯，叔戊酯，己酯，1-環(huán)丙基乙酯等);
低級烯酯(如乙烯酯，烯丙酯等);低級炔酯(乙炔酯，丙炔酯等)，低級烷氧烷基酯(如甲氧基甲酯，乙氧基甲酯，異丙氧基甲酯，1-甲氧基乙酯，1-乙氧基乙酯等);低級烷硫基烷基酯(如甲硫基甲酯，乙硫基甲酯，乙硫基乙酯，異丙硫基甲酯等);
單(或二或三)鹵代(低級烷酯(如2-碘乙酯，2，2，2-三氯乙基酯等)低級鏈烷酰氧低級烷基酯(如乙酸甲酯，丙酸甲酯，丁酸甲酯，戊酸甲酯，新戊酸甲酯，己酸甲酯，2-乙酸乙酯，2-丙酸乙酯等);
低級烷磺酸(低級)烷基酯(如甲基磺酸甲酯，2-甲基磺酸乙酯等);
芳香(低級)烷基酯，例如苯基(低級)烷基酯，可以有一個或多個取代基(如芐酯，4-甲氧芐酯，4-硝基芐酯，苯乙酯，三苯甲基酯，二苯甲酯，雙-(甲氧苯基)甲酯，3，4-二甲氧基芐酯，4-羥基-3，5-二-叔-丁基芐酯等);
芳香酯可有一個或多個適宜的取代基，如取代的或未取代的苯基酯(如苯酯，甲苯酯，叔-丁苯酯，二甲苯酯，2，4，6-三甲苯酯，異丙苯基酯，4-氯苯基酯，4-甲氧苯酯等);三(低級)烷基硅酯;
低級烷基硫酯(如甲硫酯，乙硫酯等)等等。
適宜的“低級烷基”可參照上面舉例所表示的。
適宜的C3-C6次甲基可包括三次甲基，四次甲基，五次甲基和六次甲基。
適宜的“低級亞烷基”可包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，戊亞甲基，己亞甲基等等。
在保護的羥基中適宜的“保護基”包括如上所說的?；?，四氫吡喃基等等。
適宜的酸殘基可包括鹵素(如氯，溴，碘等)，酰氧基如磺酰氧基(如苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等)，低級酰氧基(如乙酰氧，丙酰氧基等)等等。
適宜的“亞氨保護基”可包括(低級)烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔-丁氧羰基，戊氧羰基，叔-戊氧羰基，己氧羰基等)等等。
目的化合物(Ⅰ)的適宜藥用鹽是常規(guī)沒有毒性的鹽，包括金屬鹽如堿金屬(如鈉鹽、鉀鹽等)以及堿土金屬鹽(如鈣鹽，鎂鹽等)，鋁鹽，有機堿鹽(如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己氨鹽，N，N′-二芐基乙二胺鹽等，有機酸鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等)，無機酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等)，帶氨基酸的鹽(如精氨酸鹽，天門冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等)以及諸如此類。
目的化合物(Ⅰ)較好的實例如下，
R1是氨基或酰氨基(低級烷酰氨基更好)Z是N或CH，R2是低級烷基，低級烯基，羧(低級)烷基或保護的羧(低級)烷基(酯化的羧(低級)烷基較好，低級烷氧羰基(低級)烷基)，R3和R4每一個都是低級烷基，或者R3和R4是連在一起形成C-C的環(huán)狀亞烷基A是低級亞烷基(C-C亞烷基更好)R5是羥基R6是低級烷基，R7是羥基或酰氧基(低級烷酰氧基更好)，R8是羥基或酰氧基(低級烷酰氧基更好)，及Y是N或CH制備本發(fā)明目的化合物和起始化合物的方法在下面做詳細介紹。
制備方法1化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物Ⅲ或其鹽反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的適宜鹽和例舉的化合物(Ⅰ)的鹽有關(guān)。
本反應(yīng)可在以下的溶劑中進行，如水，磷酸鹽緩沖液，丙酮，氯仿，乙腈，二氯甲烷，二氯乙烷，甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙醚，四氫呋喃，二甲基亞砜或其他對反應(yīng)無不利影響的任何有機溶劑。溶劑中的親水溶劑可與水混合。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵問題，反應(yīng)通常在冷卻下，室溫或溫熱的條件下進行。
制備方法2化合物(Ⅰb)或其鹽可通過使化合物(Ⅰa)或其鹽的保護氨基進行消去反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰa)和(Ⅰb)的適宜鹽，可以像化合物(Ⅰ)例舉的一樣來表示。
這個反應(yīng)可按照常規(guī)方法如水解，還原等進行。
水解最好在堿或酸包括路易斯酸的存在下進行。適宜的堿包把無機堿，有機堿如堿金屬(如鈉、鉀等)，堿土金屬(如鎂，鈣，等等)，這些金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]任-5-烯，14-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，1，8-氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯等等。
適當?shù)乃岚ㄓ袡C酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)及無機酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫等)。應(yīng)用路易斯酸如三鹵乙酸(如三氯乙酸，三氟乙酸等)或類似的消去反應(yīng)最好在陽離子捕捉劑(如苯甲醚，酚等)存在下進行，進行反應(yīng)的溶劑通常為水，醇(如甲醇，乙醇等)，二氯甲烷，四氫呋喃及其混合物，或任何其它對反應(yīng)無不利影響的溶劑。液堿或酸也可用做溶劑。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在冷至溫熱的情況下進行。
用于消去反應(yīng)的還原方法可包括化學還原和催化還原。
用于化學還原的適宜的還原劑是金屬(如錫，鋅，鐵等)，或金屬化合物(如氯化鉻，乙酸鉻等)與有機或無機酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對-甲苯磺酸，鹽酸，溴氫酸等)的結(jié)合物。
用于催化還原的適宜催化劑是常用的一些如鉑催化劑(如鉑片，海綿狀鉑，鉑黑，膠體鉑，氧化鉑，鉑絲等)，鈀催化劑(如海綿狀鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀炭，膠體鈀，鈀/硫酸鋇，鈀/碳酸鋇等)，鎳催化劑(如還原鎳，氧化鎳，阮內(nèi)鎳等)鈷催化劑(如還原鈷，阮內(nèi)鈷等)，鐵催化劑(如還原鐵，阮內(nèi)鐵等，)，銅催化劑(如還原銅，阮內(nèi)銅，烏爾曼(Ullman)銅等)等等。
還原通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進行，如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，或其混合物。另外，如果化學還原使用的上述酸是液體的，那么這些酸也可用做溶劑，進一步說，催化還原使用的適宜溶劑可以是上述溶劑，也可是其它常規(guī)溶劑，如乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，醇，(如甲醇，乙醇等)，等等或其混合物。
還原的溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在冷至溫熱的條件下進行。
制備方法3化合物(Ⅰd)或其鹽所通過化合物(Ⅰc)或其鹽的保護羧基的消去反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰc)和(Ⅰd)適宜的鹽可以對照例舉的化合物(Ⅰ)來表示。
這種消去反應(yīng)可按與前述方法2的相似方法進行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照制備方法2。
制備方法4化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅳb)或其氨基活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅴ)或其羧基活性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅳb)的適宜的氨基反應(yīng)活性衍生物可包括席夫堿式亞氨基或其互變的烯氨式異構(gòu)體，該異構(gòu)體可通過化合物(Ⅳb)與羰基化合物如醛、酮或類似物的反應(yīng)來得到;由化合物(Ⅳb)與甲硅烷基化合物如雙-三甲基硅乙酰胺，單-三甲基硅乙酰胺(如N-(三甲基硅)乙醚胺)，雙-(三甲基硅)尿素等反應(yīng)形成甲硅烷基衍生物;由化合物(Ⅳb)與三氯化磷或光氣等反應(yīng)形成一個衍生物。
化合物(Ⅳb)的適宜鹽及其反應(yīng)活性衍生物可以參照例舉的化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅴ)的適宜羧基反應(yīng)活性衍生物可包括酰鹵，酸酐，活性酰胺，活性酯等等。反應(yīng)活性衍生物的適宜例子可以是酰氯;酰基疊氮;與酸如取代的磷酸(如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二芐基磷酸，鹵化的磷酸等)，二烷基亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸(如甲基磺酸等)，脂肪羧酸(如乙酸，丙酸，丁酸，異丁酸，新戊酸，戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸，三氯乙酸等)或芳香羧酸(如苯甲酸等)形成的酸酐;對稱的酸酐;與咪唑，4-取代的咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑活化的酰胺形成的活性酰胺;或活性酯(如腈甲酯，甲氧基甲酯，二甲基亞胺甲基酯[(CH)N＝CH-]，乙烯酯，炔丙酯，對-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺酰苯酯，苯偶氮苯酯，苯硫酯，對-硝基苯硫酯，P-羥甲苯基硫酯，羧甲基硫酯，吡喃酯，吡啶酯，哌啶基酯，8-喹啉硫酯等)，或與N-羥基化合物(如N，N-二甲基羥氨，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰胺，1-羥基-1H-苯并三唑等)形成的酯。可以根據(jù)所用化合物(Ⅴ)的種類由其中任意地選擇這些反應(yīng)活性衍生物。
化合物(Ⅴ)的適宜鹽及其反應(yīng)活性衍生物可以參照例舉的化合物(Ⅰ)。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇(如甲醇，乙醇等)，丙酮，二氧六環(huán)，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰氨，吡啶或任何其它對反應(yīng)無不利影響的有機溶劑中進行。這些常規(guī)溶劑也可與水混合使用。
在這個反應(yīng)中，當化合物(Ⅴ)以游離酸或其鹽的形式使用時，反應(yīng)最好在常規(guī)縮合劑的存在下進行，這些縮合劑為N，N′-二環(huán)己基碳酰二亞安;N-環(huán)己基-N′-嗎啉乙基碳酰二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳酰二亞胺;N，N′-二乙基碳酰二亞胺，N，N′-二異丙基碳酰二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亞胺;N，N′-羰基雙-(2-甲基咪唑);五次甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸異丙酯;三氯氧磷(磷酰氯)，三氯化磷;二氯亞砜;草酰氯;鹵代甲酸低級烷基酯(如氯代甲酸乙酯，氯代甲酸異丙酯等);三苯基膦;2-乙基-7-羥苯基異惡唑鹽;2-乙基-5-(間-磺苯基)-異惡唑氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(對-氯苯磺酰氧)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與二氯亞砜，光氣，氯甲酸三氯甲酯，三氯氧磷等反應(yīng)制備的通常所說的威爾斯麥依爾(Vilsmeier)試劑。
反應(yīng)可在無機或有機堿存在下進行，這些堿為堿金屬碳酸氫鹽，三低級烷基胺，吡啶，N-(低級)烷基嗎啉，N，N-二(低級)烷基芐胺等等。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵問題，反應(yīng)通常在冷至濕熱的條件下進行。
制備方法5化合物(Ⅰe)或其鹽可通過化合物(Ⅵ)或其亞氨基的活性衍生物(或其鹽)與化合物(Ⅶ)或其羧基的活性衍生物反應(yīng)(或其鹽)來制備。
化合物(Ⅵ)的適宜亞胺基活性衍生物可包括，由化合物Ⅵ與甲硅烷基化合物(如N，O-雙(三甲基硅)乙酰胺，N-三甲基硅乙酰胺等反應(yīng)形成的甲硅烷基衍生物。
化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)的適宜鹽可參照例舉的化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅶ)的適宜的羧基反應(yīng)衍生物可包括酰鹵，酸酐，活性酰胺，活性酯等等。
這個反應(yīng)可按與前面敘述的制備方法4相似的方法進行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參考制備方法4的情況。
制備方法6化合物(Ⅰg)或其鹽可通過使化合物(Ⅰf)或其鹽進行羥基保護基的消去反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰf)和(Ⅰg)的適宜鹽可參考例舉Ⅰ。
這個消去反應(yīng)可按與前述制備方法2相似的方法進行，因此所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照制備方法2。
方法A化合物(Ⅲa)或其鹽可通過化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(Ⅸ)或其鹽的反應(yīng)來制備。
本反應(yīng)通常在堿存在下進行。
合適的堿可參照方法2例子中的情況。
反應(yīng)通常在溶劑中進行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)，二氯甲烷，四氫呋喃或它們這些溶劑的混合物，以及對反應(yīng)無不利影響的任何其它溶劑。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在冷至溫熱的情況下進行。
方法B化合物(Ⅲb)或其鹽可通過化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(Ⅹ)或其鹽的反應(yīng)來制備。
反應(yīng)通常在有或無溶劑的情況進行，溶劑可為水，醇(如甲醇，乙醇等)，二氯甲烷，四氫呋喃或其混合溶劑，以及對反應(yīng)無不利影響的任何其它溶劑。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，過于通常在溫至加熱的情況下進行。
方法C化合物(Ⅲd)或其鹽可通過使化合物(Ⅲc)或其鹽的羥基保護基進行消去反應(yīng)來制備。
消去反應(yīng)可按與前述制備方法2相似的方法進行，因此所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照制備方法2。
方法D化合物(Ⅳ)或其鹽可通過使化合物(Ⅺ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)來制備。
這個反應(yīng)可按與前述制備方法1相似的方法進行，因此所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參照制備方法1。
方法E.
化合物(Ⅳb)或其鹽可通過化合物(Ⅳa)或其鹽的氨基保護基的消去反應(yīng)來制備。
這個消去反應(yīng)可按與前述制備方法2的方法進行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(即溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照制備方法2。
方法F化合物(Ⅲe)或其鹽可通過化合物(Ⅻ)或其亞氨基反應(yīng)活性衍生物(或其鹽)與化合物(Ⅶ)或其羧基反應(yīng)活性衍生物(或其鹽)間的反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅻ)亞胺基的適宜反應(yīng)活性衍生物可與制備方法5中例舉的化合物(Ⅵ)的一樣。
本反應(yīng)可按照上述制備方法4一樣進行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照制備方法4。
方法G化合物(Ⅲg)或其可通過使化合物(Ⅲf)或其鹽的羥基保護基受到消去反應(yīng)來制備。
這種消去反應(yīng)可按與前述制備方法2相似的方法進行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照制備方法2。
方法H-1化合物(ⅩⅣ)或其鹽，可通過化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(ⅩⅢ)間的反應(yīng)來制備。
本反應(yīng)可按與前述制備方法1相似的方法進行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照制備方法1。
方法H-2化合物(Ⅵ)或其鹽可通過化合物(ⅩⅣ)或其鹽的亞胺保護基的消去反應(yīng)來制備。
這種消去反應(yīng)可按與前述制備方法2相似的方法進行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照制備方法2。
目的化合物(Ⅰ)及其藥用鹽，是新的，顯示高的抗微生物活性，抑制廣譜的致病菌的生長，這包括格蘭氏陽性菌和格蘭氏陰性菌，并用做抗菌劑。
現(xiàn)在，為了證明目的化合物(Ⅰ)的效用，本發(fā)明的典型化合物的MIC(最小抑制濃度)的試驗數(shù)據(jù)列于下。
試驗方法用下述二倍瓊脂皿稀釋法測定體外抗菌活性。
將在胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉湯培養(yǎng)基內(nèi)每一個試驗菌種(106活細胞/ml)的-鉑環(huán)過夜培養(yǎng)物以中心劃線法接種于含可測濃度的典型試驗化合物的瓊脂培養(yǎng)基上，在37℃培養(yǎng)20小時后，最小抑制濃度(MIC)用μg/ml表示。
試驗化合物(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺)乙酰胺基]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝-氨基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(鹽)(順式異構(gòu)體)。
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(鹽)(順式異構(gòu)體)。
試驗結(jié)果MIC(μg/ml)試驗化合物(1)(2)試驗菌種銅綠假單孢菌26≤0.0250.05為治療給藥，將本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)和其藥用鹽制成常規(guī)的藥物劑型。這種藥劑含有上述化合物為活性成分與適宜口服、非腸道及外用的藥物載體如有機或無機、固體或液體賦形劑混合。
藥劑可以是固體劑型如片劑，粒劑，粉劑，或液體劑型如溶液，懸浮液，糖槳，乳劑，檸檬水等等。
如果必要的話，以上制劑可包括輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑和其他普通使用的添加劑如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇等等。
而化合物(Ⅰ)的劑量可以不同，并取決于年齡、病人的狀況、疾病的種類、所用化合物(Ⅰ)的種類等，一般每天可給病人服用的量在1mg至大約4000mg之間或甚至更多。為治療致病菌感染的疾病使用本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)的平均一次量大約為50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg。
以下給出制備例和實例的目的是為更詳細的闡明本發(fā)明。
制備例1向2-氯甲基-5-芐氧基-4-吡啶酮(1.0g)，四氫呋喃(10ml)和水(10ml)的混合物加二甲胺鹽酸鹽(1.31g)和氫氧化鈉(0.64g)。攪拌1.5小時后，將混合物減壓濃縮至干。殘余物溶于甲醇，不溶物被濾掉，濾液被真空蒸發(fā)得到5-芐氧基-2-(N，N-二甲氨基)甲基-4-吡啶酮粉末(1.0g)IR(Nujol)1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20(6H，s)，3.36(2H，s)，5.06(2H，s)，6.28(1H，s)，7.1(5H，m)，7.13(1H，s)制備方法2將5-芐氧基-2-氯甲基-4-吡啶酮(10.0g)和三苯基膦(10.5g)在N，N-二甲基甲酰氨(50ml)的溶液在90～100℃攪拌5小時。得到的混合物倒入乙酸乙酯(800ml)。沉淀被濾集，用乙酸乙酯洗滌并溶于二氯甲烷(500ml)中。向該溶液加水(300ml)及38%甲醛水溶液(100ml)。混合物用碳酸鉀調(diào)節(jié)其PH至10～10.5。在35～40℃攪拌3小時后，分出有機層，用水洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用硅膠柱層析，乙酸乙酯洗脫分離得到產(chǎn)物5-芐氧基-2-乙烯-4-吡啶酮(6.02g)。
IR(Nujol)1640，1615cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.10(2H，s)，5.46(1H，d，J＝10Hz)，5.95(1H，d，J＝18Hz)，6.57(1H，s)，6.63(1H，dd，J＝10Hz，18Hz)，7.43(5H，m)，7.66(1H，s)制備方法3將5-芐氧基-2-乙烯-4-吡啶酮(2.90g)和四氫呋喃吡咯(5.33ml)的混合物加熱并回流1小時?；旌衔锉焕鋮s并用四氫呋喃(20ml)及二異丙醚(80ml)稀釋。在環(huán)境溫度攪拌1小時后，產(chǎn)生的沉淀被濾集，用二異丙醚洗滌，室溫空氣干燥，得到5-芐氧基-2-[2-(1-四氫吡咯基)乙基]-4-吡啶酮(3.79g)。
IR(Nujol)1633，1618cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70(4H，m)，2.3-2.7(8H，m)，5.03(2H，s)，6.15(1H，s)，7.40(5H，m)，7.41(1H，s)制備方法45-芐氧基-2-乙烯-4-吡啶酮(3.12g)，50%二甲胺水溶液(15ml)及乙醇(35ml)的混合物，在100℃封管加熱8小時。將產(chǎn)生的混合物冷卻，在減壓下濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯和二異丙醚的混合物研磨得5-芐氧基-2-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-4-吡啶酮的粉末(3.43g)。
IR(Nujol)1620(8h)，1613cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(6H，m)，2.55(2H，m)，5.01(2H，s)，6.13(1H，s)，7.38(5H，m)，7.40(1H，s)
制備方法5(1)5-芐氧-2-(N，N-二甲胺)甲基-4-吡啶酮(1.0g)在甲醇中(15ml)以10%鈀活性炭(200mg)在大氣壓下進行催化還原。除去催化劑后，溶液減壓濃縮得到2-(N，N-二甲胺基)甲基-5-羥基-4-吡啶酮(0.96g)。
IR(Nujol)3300(br)，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.27(6H，s)，3.43(2H，s)，6.30(1H，s)，7.40(1H，s)按照類似于制備方法5(1)的方法得到了以下的化合物。
(2)5-羥基-2-[2-(N，N-二甲胺基)乙基]-4-吡啶酮IR(Nujol)1640(sh)，1630cm-1NMR(D2O，δ)2.50(6H，m)，2.92(2H，m)，6.48(1H，s)，7.47(1H，s)(3)5-羥基-2-[2-(1-四氫吡咯基)乙基]-4-吡啶酮IR(Nujol)1623(sh)，1608cm-1NMR(D2O，δ)1.8-2.1(4H，m)，2.7-3.3(8H，m)，6.43(1H，s)，7.36(1H，s)
實例1(1)在冰浴和攪拌下向7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(順-式異構(gòu)體)(1.47g)，二氯甲烷(5ml)和苯甲醚(1.4ml)的混合物加三氟乙酸(5ml)。在同一溫度下攪拌30分鐘后，將混合物倒入二異丙醚(100ml)。產(chǎn)生的沉淀被濾集，用二異丙醚洗滌，減壓干燥，得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞胺乙酰胺]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三氟醋酸酯(鹽)(順式異構(gòu)體)。這個化合物被溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)。向這個溶液加2-(N，N-二甲胺基)-甲基-5-羥基-4-吡啶酮(1.24g)。在環(huán)境溫度攪拌5小時后，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(100ml)。產(chǎn)生的沉淀被濾集，用乙酸乙酯沉淀洗滌。將沉淀懸浮于水中(100ml)，懸浮液用稀鹽酸調(diào)PH至2.0。過濾除去不溶物后，水溶液在DiaionHP-20上進行柱層析(商標由三凌化學工業(yè)公司制TrademarkpreparedbyMitsubishichemicalIndustries)。柱子用水洗滌，用30%甲醇水溶液洗脫。將含所要產(chǎn)物的部分合并，甲醇真空蒸發(fā)。留下的水溶液冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞胺乙酰胺基]-3-[N，N-二甲基-N｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝-氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯粉末(順式異構(gòu)體)(0.28g)。
IR(Nujol)3250(br)，1765，1650，1600cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.0(3H，br.s)，3.07(3H，br.s)，3.40，3.71(2H，ABq，J＝17Hz)，3.85-4.9(4H，m)，4.05(3H，s)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.73(1H，s)，7.70(1H，s)按照類似于實例1(1)的方法可制得以下化合物。
(2)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-叔丁氧基羰甲氧基亞胺基乙酰胺基]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300(br)，1780，1730，1675，1613cm-1NMR(D2O-DCl，δ)1.30(9H，s)，3.3(6H，m)，3.6-4.3(2H，m)，4.6-5.2(6H，m)，5.60(1H，d，J＝5Hz)，5.90(1H，d，J＝5Hz)，7.33(1H，s)，7.70(1H，s)，8.30(1H，s)，8.41(1H，s)
(3)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺乙酰胺]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3200(br)，1772，1670，1608cm-1NMR(D2O-DCl，δ)3.23(3H，s)，3.30(3H，s)，3.2-4.5(6H，m)，4.6-5.1(2H，m)，5.43(1H，d，J＝5Hz)，5.83(1H，d，J＝5Hz)，7.58(1H，s)，7.80(1H，s)，8.07(1H，s)，8.50(1H，s)實例2(1)向7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三氟醋酸酯(順式異構(gòu)體)(1.0g)在N，N-二甲基甲酰氨(10ml)中的溶液加2-(N，N-二甲氨基)甲基-5-羥-4-吡啶酮(1.09g)。在環(huán)境溫度攪拌5小時后，將混合物倒入乙酸乙酯(150ml)。產(chǎn)生的沉淀被濾集，用乙酸乙酯洗滌并減壓干燥。將沉淀懸浮于PH2.0的水中并攪拌30分鐘。除去不溶物以后，水溶液在DiaionHP-20柱上進行柱層析。柱子用水洗，用30%甲醇水溶液洗脫。含所要產(chǎn)物部分被合并，真空揮發(fā)除去甲醇。將所得水層的液體冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯粉末(順式異構(gòu)體)(0.30g)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1670(sh)，1600cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.56(6H，s)，3.03(3H，br.s)，3.10(3H，br s)，3.44，3.96(2H，ABq，J＝18Hz)，4.1-5.0(4H，m)，5.37(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，6.76(1H，s)，7.71(1H，s)按照類似于實例2(1)的方法制得了下列化合物。
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰氨]-3-[1-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝-1-四氫吡咯]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300(br)，1765，1663(sh)，1620cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)2.05(4H，m)，3.0-3.8(10H，m)，4.07(3H，s)，4.6-4.9(2H，m)，5.18(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，6.45(1H，s)，7.51(1H，s)
(3)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨基-3-[1-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝-1-四氫吡咯]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300(br)，1770，1670-1620(br)cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.53(6H，s)，2.06(4H，m)，3.0-3.8(10H，m)，4.4-4.9(2H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，6.43(1H，s)，7.85(1H，s)(4)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺)乙酰胺]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300(br)，1775，1670，1615cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.55(6H，s)，3.00(3H，br.s)，3.15(3H，br.s)，3.2-4.2(4H，m)，4.6-4.9(2H，m)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，6.45(1H，s)，7.54(1H，s)
(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1670(sh)，1610cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.06(3H，br.s)，3.13(3H，br.s)，3.2-4.2(4H，m)，4.03(3H，s)，4.6-4.9(2H，m)，5.31(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，6.45(1H，s)，7.50(1H，s)(6)7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3200，1770，1720，1685(sh)，1668，1605cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.45(9H，s)，1.55(6H，s)，2.10(3H，s)，3.16(3H，s)，3.0-4.6(6H，m)，4.5-4.9(2H，m)，5.37(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.47(1H，s)，7.45(1H，s)，7.54(1H，s)，8.50(1H，s)
(7)7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250，1780，1720，1675，1611cm-1NMR(D2O-DCl，δ)1.35(9H，s)，1.60(6H，s)，3.30(3H，s)，3.37(3H，s)，3.6-4.6(4H，m)，4.92(2H，br.s)，5.53(1H，d，J＝5Hz)，5.90(1H，d，J＝5Hz)，7.28(1H，s)，7.70(1H，s)，8.30(1H，s)，8.37(1H，s)(8)7β-[2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨乙酰基]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧鈉鹽(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300(br.)，1750，1730(sh)，1667，1608cm-1(9)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1660，1705cm-1(10)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br.)，1770，1720，1662，1608cm-1(11)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3350(br.)，1775，1720，1672，1608cm-1(12)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1662(sh)，1600cm-1(13)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1665，1610cm-1(14)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250，1770，1662，1607cm-1(15)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3450-3150(br)，2650，1770，1670，1610cm-1(16)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨基]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]-甲基-3-頭孢烯-4-羧酯硫酸鹽(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3450-3150(br)，2650(br)，1780，1692，1615，1558，1529cm-1
實例3(1)向7β-[2(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.70g)在甲醇(35ml)中的懸浮液加濃鹽酸(0.53ml)。在環(huán)境溫度攪拌后，反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋，甲醇被減壓下?lián)]發(fā)掉。得到的水溶液調(diào)節(jié)至PH為1.0，并在DiaionHP-20(50ml)進行柱層析。柱子用水洗滌并用40%異丙醇水溶液洗脫。含所要化合物部分被冷凍干燥得到7β-[2(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞氨基乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300(br)，1750，1730(sh)，1667，1608cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.50(9H，s)，2.97(3H，br.s)，3.06(3H，br.s)，3.2-4.2(4H，m)，4.36(2H，br.s)，4.65(2H，s)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.73(1H，s)，7.00(1H，s)，7.73(1H，s)
按照類似于實例3(1)的方法制得以下化合物。
(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1660，1705cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.10(3H，s)，3.15(3H，s)，3.0-4.2(6H，m)，4.5-4.9(2H，m)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，6.50(1H，s)，6.95(1H，s)，7.51(1H，s)(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1720，1662，1608cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.50(15H，s)，2.10(3H，s)，2.17(3H，s)，3.0-4.2(6H，m)，4.6-5.0(2H，m)，5.36(1H，d，J＝5Hz)，5.83(1H，d，J＝5Hz)，6.50(1H，s)，6.93(1H，s)，7.56(1H，s)
(4)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝-氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3350(br)，1775，1720，1672，1608cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.45(9H，s)，1.55(6H，s)，2.96(3H，s)，3.05(3H，s)，3.25-4.2(4H，m)，4.36(2H，br.s)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.72(1H，s)，6.95(1H，s)，7.71(1H，s)(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝-氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1765，1650，1600cm-1(6)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝-氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br.)，1770，1670(sh)，1600cm-1(7)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝-1-四氫吡咯基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300(br.)，1765，1663(sh)，1620cm-1(8)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨基]-3-[1-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝-1-四氫吡咯基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300(br)，1770，1670-1620(br.)cm-1(9)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300(br.)，1775，1670，1615cm-1(10)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br.)，1770，1670(sh)，1610cm-1(11)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br.)，1770，1662(sh)，1600cm-1(12)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1665，1610cm-1(13)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨基]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250，1770，1662，1607cm-1
實例4(1)在冰冷與攪拌下向7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧基羰基甲氧基亞氨基乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.54g)在苯甲醚(2ml)中的懸浮液滴加三氟醋酸(8ml)。在環(huán)境溫度攪拌后，將混合物倒入二異丙醚(100ml)中。產(chǎn)生的沉淀被濾集，用二異丙醚洗滌，減壓干燥。將沉淀溶于水(30ml)PH為7，并且用6N鹽酸酸化至PH1.0。除去沉淀物后，水溶液以DiaionHP-20(50ml)進行柱層析。柱子用水洗，然后用30%甲醇水溶液洗脫?；钚圆糠直皇占?、冷凍干燥，得到7β-[2(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.28g)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1662(sh)，1600cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.00(3H，s)，3.07(3H，s)，3.40，3.94(2H，ABq，J＝18Hz)，4.1-5.1(4H，m)，4.45(2H，br.s)，4.60(2H，s)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.75(1H，s)，6.93(1H，s)，7.70(1H，s)
按照類似于實例4(1)的方法制得下列化合物。
(2)7β-[2-(2-氨噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3250(br)，1770，1665，1610cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.50(6H，s)，3.10(3H，s)，3.17(3H，s)，3.0-4.2(6H，m)，4.6-5.0(2H，m)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，6.50(1H，s)，6.91(1H，s)，7.55(1H，s)(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨基]-3-[N，N-二甲氨基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3250，1770，1662，1607cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.50(8H，s)，2.98(3H，s)，3.70(3H，s)，3.25-4.25(4H，m)，4.42(2H，br.s)，5.34(1H，d，J＝5Hz)，5.83(1H，d，J＝5Hz)，6.74(1H，s)，6.90(1H，s)，7.72(1H，s)
(4)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨基]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3250(br)，1770，1670(sh)，1600cm-1(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨基]-3-[1-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝-1-四氫吡咯基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300(br.)，1770，1670-1620(br.)(6)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨基]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300(br.)，1775，1670，1615cm-1
制備例6在環(huán)境溫度及攪拌下向5-芐氧基-2-羥甲基-4-吡啶酮(33g)在苯(500ml)中的懸浮液加二氯亞砜(28.4ml)。在同樣溫度攪拌30分鐘后，該混合物被回流4小時。產(chǎn)生的混合物冷卻到環(huán)境溫度。沉淀被濾集，用苯洗滌，減壓干燥，制得5-芐氧基-2-氯甲基-4-吡啶酮(41.5g)。
IR(Nujol)1608，1586cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.00(2H，s)，5.30(2H，s)，7.4(5H，m)，7.56(1H，s)，8.43(1H，s)制備例7將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽(36.11g)在乙酸乙酯(900ml)和冷水(360ml)中的懸浮液，用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)PH為7。分出的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空揮發(fā)除去溶劑。殘余物用二異丙醚研磨得到粉狀物(34.40g)。在5℃將該粉(34.40g)分批加入由甲酸(15.27g)和醋酐(33.89g)制備的甲乙混酸酐中?；旌衔锉粶刂潦覝夭⒃谠摐囟葦嚢?.8小時。在冷卻下將混合物倒入乙酸乙酯(11)和冷水(400ml)的混合物中，用20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至7。分出的有機層分別用水，鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至100ml。留下的溶液被倒入二異丙醚(11)和己烷(11)中，將產(chǎn)生的沉淀濾集得到7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(29.07g)。
IR(Nujol)1780，1720，1675cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.55 and 3.79(2H，ABq，J＝18Hz)。4.53(2H，s)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.89(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，6.96(1H，s)，7.2-7.6(10H，m)，8.15(1H，s)，9.10(1H，d，J＝8Hz)制備例8向7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(27.34g)在二氯甲烷(137ml和苯甲醚(27ml)的混合物中的溶液滴加三氟醋酸(54ml)，混合物在5℃攪拌1.2小時。將混合物滴加到二異丙醚(21)和己烷(21)的冷混合物中，產(chǎn)生的沉淀被濾集，用二異丙醚和己烷的混合物洗滌，得到7β-甲酰氨-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(14.03g)
IR(Nujol)1775，1665，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.49 and 3.74(2H，ABq，J＝18Hz)，4.55(2H，s)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.78(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，8.12(1H，s)，9.06(1H，d，J＝8Hz)制備例9通過加2-乙基己酸鈉(10.44g)將2-(N，N-二甲氨基)甲基-5-羥基-4-吡啶酮(15.85g)溶于二甲基甲酰氨(238ml)中。在5℃向產(chǎn)生的溶液滴加7β-甲酰氨-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(13.04g)的溶液，混合物在同樣溫度攪拌2小時，將混合物滴加到乙酸乙酯(2.51)和二異丙醚(2.51)的混合溶劑中，產(chǎn)生的沉淀被濾集，用乙酸乙酯和二異丙醚的混合溶劑(1∶1)洗滌三次，真空干燥。將粉末倒入冷水(300ml)中，用1N鹽酸調(diào)PH至3.0。將不溶物濾掉后，在50℃DiaionHP-20(1300ml)層析，用10%異丙醇水溶液洗脫，洗脫液冷凍干燥得到7β-甲酰氨-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(8.31g)。
IR(Nujol)1775，1670，1610，1565，1515cm-1NMR(D2O，δ)3.05 and 3.14(6H，s x 2)，3.47 and 3.99(2H，ABq，J＝18Hz)，4.45-4.55(2H，m)，4.40 and 4.90(2H，ABq，J＝14Hz)，5.31(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，6.84(1H，s)，7.81(1H，s)，8.24(1H，s)制備例10在10℃時，向7β-甲酰氨-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(1.225g)在甲醇(12ml)中的冷懸浮液滴加濃鹽(0.83ml)。將混合物溫熱至室溫攪拌2.5小時。然后將混合物倒入乙酸乙酯(300ml)中，沉淀被濾集，用乙酸乙酯和二異丙醚洗滌，真空干燥。粉末溶于冷水(10ml)，生成的溶液在5℃用DiaionHP-2010ml進行層析，用冷水洗脫。在冷卻下向洗脫液(24ml)滴加異丙醇(12ml)，混合物在水箱中放置過夜。產(chǎn)生的結(jié)晶被濾集，用異丙醇和水(10∶1)的冷混合物洗滌，再用冷異丙醇洗滌，真空干燥得到7β-氨基-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯雙鹽酸鹽(440mg)。
IR(Nujol)3350，1810，1790，1640，1520cm-1NMR(D2O+NaHCO3，δ)3.04 and 3.14(6H，sx2)，3.48 and 3.99(2H，ABq，J＝18Hz)，4.13 and 4.72(2H，ABq，J＝14Hz)，4.45-4.55(2H，m)，4.94(1H，d，J＝5Hz)，5.29(1H，d，J＝5Hz)，6.85(1H，s)，7.82(1H，s)制備例11向7β-甲酰氨-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(4.084g)在甲酸(8.1ml)中的冷溶液滴加濃鹽酸(2.5ml)。混合物被溫熱到室溫攪拌2.5小時，然后滴加到乙酸乙酯(400ml)中，上層清液被傾出。余下的油溶于甲醇(50ml)，得到的溶液倒入乙酸乙酯(600ml)。產(chǎn)生的沉淀被濾集，用乙酸乙酯和二異丙醚洗滌、真空干燥。粉末溶于冷水(28ml)，在5℃DiaionHP-20(28ml)進行層析，用水洗脫。在冷卻下向洗脫液(30ml)滴加冷異丙醇(19ml)，混合物在5℃攪拌1小時。產(chǎn)生的結(jié)晶被濾集，分別用異丙醇和水(10∶1)的冷混合物以及冷異丙醇洗滌，真空干燥得到7β-氨基-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯雙鹽酸鹽(728mg)。
IR(Nujol)3350，1810，1790，1640，1520cm-1NMR(D2O+NaHCO3，δ)3.04 and 3.14(6H，sx2)，3.48 and 3.99(2H，ABq，J＝18Hz)，4.13 and 4.72(2H，ABq，J＝14Hz)，4.45-4.55(2H，m)，4.94(1H，d，J＝5Hz)，5.29(1H，d，J＝5Hz)，6.85(1H，s)，7.82(1H，s)實例57β-氨基-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯雙鹽酸鹽(181mg)被懸浮于水(7.2ml)和四氫呋喃(3.6ml)的混合物中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至5。在15℃，向所產(chǎn)生的溶液分批加2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酸甲磺酸酐(順式異構(gòu)體)(169mg)在四氫呋喃(0.5ml)中的溶液，混合物在15℃，PH4.0～6.0攪拌1小時。真空揮發(fā)除去四氫呋喃后，加水到殘余物中。用1N鹽酸調(diào)節(jié)水溶液的PH至1.0，過濾除去不溶物。濾液用DiaionHP-20(15ml)層析，用15%異丙醇水溶液洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到7β-[2(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(124mg)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1670(sh)，1600cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)1.56(6H，s)，3.03(3H，br s)，3.10(3H，br s)，3.44，3.96(2H，ABq，J＝18Hz)，4.1-5.0(4H，m)，5.37(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，6.76(1H，s)，7.71(1H，s)實例6將7β-氨基-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯雙鹽酸鹽(181mg)懸浮于四氫呋喃(9.1ml)。向該懸浮液加N-(三甲基硅)乙酰氨(788mg)，混合物在35℃攪拌30分鐘再冷至5℃。向所得溶液加2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酸甲磺酸酐(順式異構(gòu)體)(169mg)在四氫呋喃(0.5ml)中的溶液。混合物被溫熱到20℃攪拌1.2小時。將混合物倒入乙酸乙酯(200ml)，產(chǎn)生的沉淀被濾集，用乙酸乙酯，二異丙醚洗滌，真空干燥。粉末懸浮于水(40ml)，用1N鹽酸調(diào)PH至1。不溶物被濾除后，濾液用DiaionHP-20(15ml)層析，用15%異丙醇水溶液洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體(120mg)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1670(sh)，1600cm-1制備例124，5-二羥基-2-吡啶羧酸二水合物(15.5g)在醋酐(77.5ml)中的混合物在90～95℃加熱30分鐘。混合物冷卻后，真空揮發(fā)掉溶劑。向殘余物加入丙酮(20ml)和水(10ml)，混合物在室溫攪拌1.5小時。真空除去丙酮。余下的水溶液用乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空揮發(fā)除掉溶劑，用乙醚研磨得到4，5-二乙酰氧基-2-吡啶羧酸(14.27g)。
IR(Nujol)1780，1750，1700，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.43(6H，s)，8.15(1H，s)，8.75(1H，s)
制備例13在-20℃攪拌下，向五氯化磷(4.6g)在二氯甲烷(40ml)中的懸浮液加4，5-二乙酰氧基-2-吡啶羧酸(4.5g)。在-18℃～-12℃繼續(xù)攪拌1小時。在0℃以下向反應(yīng)混合物加二異丙醚(80ml)。產(chǎn)生的沉淀被濾集，用二異丙醚洗滌，五氧化二磷干燥得到4，5-二乙酰氧基-2-吡啶甲酰氯鹽酸鹽(5.15g)。
IR(Nujol)1790，1750，1615cm-1制備例14在0℃，向N-甲基哌嗪(300mg)在二氯甲烷(10ml)中溶液滴加3，4-二乙酰氧基苯甲酰氯(924mg)在二氯甲烷(4ml)中的溶液，然后把三乙胺(364mg)加到混合物中。
混合物在0℃攪拌20分鐘，在室溫攪拌1小時。將冰水(10ml)加到混合物中，分出有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空揮發(fā)。殘余物通過硅膠(20g)柱層純化[洗脫溶劑∶氯仿-甲醇(25∶1)]得到1-甲基-4-(3，4-二乙酰氧基苯甲酰)哌嗪(470mg)為粘性油狀物。
IR(Nujol)2950，2810，1765，1630，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(3H，s)，2.26(6H，s)，2.1-2.4(4H，m)，3.1-3.6(4H，m)，7.31(3H，s)制備例15將2-甲氧羰基-4-羥基-5-芐氧基吡啶(18.15g)在N-甲基哌嗪(21.04g)中的懸浮液加熱至100℃，保持此溫度3.5小時。產(chǎn)生的粘狀溶液冷至室溫，用氯仿(270ml)和甲醇(30ml)的混合物稀釋，經(jīng)硅膠(800g)柱層析。洗脫液真空揮發(fā)，殘余物通過硅膠(600g)柱層純化。純的洗脫液部分真空揮發(fā)，殘余物用異丙醚研磨得到1-甲基-4-(4-羥基-5-芐氧基-2-吡啶羰基)哌嗪(3.99g)。
IR(Nujol)1645，1610，1540，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.18(3H，s)，2.30(4H，m)，3.51(4H，m)，5.16(2H，s)，6.88(1H，s)，7.3-7.6(5H，m)，8.02(1H，s)制備例16向1-甲基-4-(3，4-二乙酰氧基苯甲?；?哌嗪(295mg)在甲醇(3ml)中的溶液滴加碳酸鉀在甲醇(6ml)的飽和液，混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物倒入冰水中，用1N鹽酸調(diào)解PH至9?；旌衔镉寐确潞图状?20∶1v/v)提取幾次，有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空揮發(fā)。殘余物加乙酸乙酯產(chǎn)生結(jié)晶，得到1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)哌嗪(71mg)粉末。
mp222-225℃IR(Nujol)3160，1590，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20(3H，s)，2.2-2.4(4H，m)，3.3-3.6(4H，m)，6.6-6.8(3H，m)，8.7-9.4(2H，br)制備例17向1-甲基-4-(4-羥基-5-芐氧基-2-吡啶羰基)哌嗪(4.71g)在甲醇(300ml)中的溶液，在氮氣流下加10%鈀(2.35g)，混合物在大氣壓下氫化20分鐘。濾除催化劑后，將濾液揮發(fā)至干。殘余物由甲醇重結(jié)晶得到1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-哌嗪(1.32g)。
mp120-123℃IR(Nujol)1630，1545cm-1NMR(D2O，δ)2.51(3H，s)，2.85(4H，m)，3.72(4H，m)，6.67(1H，s)，7.71(1H，s)
制備例18在0°～5℃攪拌下，向7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽(22.6g)和三甲硅乙酰氨(25.0g)在四氫呋喃(250ml)中的溶液加2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧基甲氧基亞胺乙酸甲磺酸酐(順式異構(gòu)體)(19.8g)在同樣溫度繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)的混合物中。分離出有機層，用水洗兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。加入乙醚，然后產(chǎn)生的沉淀被濾集得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(順式異構(gòu)體)(17.2g)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.57，3.70(2H，ABq，J＝18Hz)，4.42(2H，s)，4.63(2H，s)，5.22(1H，d，J＝5Hz)，5.90(1H，dd，J＝5Hz，J＝8Hz)，6.92(1H，s)，7.17-7.53(5H，m)，8.07(2H，br s)，9.52(1H，d，J＝8Hz)
制備例19在0°～-5℃攪拌下，向三氟醋酸(20ml)和苯甲醚(10ml)在二氯甲烷中的溶液加7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(順式異構(gòu)體)(7.0g)。在同樣溫度繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入二異丙醚(400ml)和正-己烷(200ml)的冷混合物中。產(chǎn)生的沉淀被濾集得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(5.5g)。
IR(Nujol)3300，1770，1700，1670，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.53，3.73(2H，ABq，J＝18Hz)，4.55(2H，s)，4.65(2H，s)，5.17(1H，d，J＝5Hz)，5.83(1H，dd，J＝5Hz，J＝8Hz)，8.10(2H，br s)，9.48(1H，d，J＝8Hz)制備例20(1)在20℃攪拌下，向7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(4.0g)在N，N-二甲基甲酰氨中的溶液滴加1-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(6.7g)。在18～20℃繼續(xù)攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(200ml)中，產(chǎn)生的沉淀被濾集得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-(1-甲基-4-叔-丁氧羰基-1-哌嗪基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(5.71g)。
根據(jù)類似于制備方法20(1)的方法制得以下化合物(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞氨乙酰氨]-3-(1-甲基-4-叔-丁氧羰基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽三氟醋酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(7H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.8-5.0(2H，m)，5.18(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，8.16(2H，br s)，9.49(1H，d，J＝8Hz)(3)7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-(1-甲基-4-叔-丁氧羰基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1780，1675，1610，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.43(18H，s)，3.03(3H，br s)，3.2-4.3(10H，m)，4.58(2H，s)，4.9-5.1(2H，m)，5.17(1H，d，J＝5Hz)，5.73(1H，dd，J＝8 and J＝5Hz)，7.37(1H，s)，8.47(1H，s)，9.51(1H，d，J＝8Hz)制備例21(1)在20℃攪拌下，向甲酸(10ml)和三氟醋酸(5ml)的混合物加7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧亞胺乙酰氨]-3-(1-甲基-4-叔-丁氧羰基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(5.7g)。在同樣溫度，攪拌繼續(xù)1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(200ml)。產(chǎn)生的沉淀被濾集并加到水中。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至2.0并過濾。濾液在DiaionHP-20進行柱層析，以10%異丙醇水溶液為洗脫液。將洗脫液真空揮發(fā)除去異丙醇，然后冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亞胺乙酰氨]-3-(1-甲基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(1.50g)。
NMR(D2O，δ)3.20(3H，s)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)
根據(jù)類似于制備方法21(1)制備了以下化合物。
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞氨乙酰氨]-3-(1-甲基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1765，1655，1600，1510cm-1NMR(D2O，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，3.20(3H，br s)，3.3-4.8(6H，m)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，4.8-5.0(2H，m)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)制備例22(1)向7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三氟醋酸酯(順式異構(gòu)體)在N，N-二甲基甲酰氨(150ml)的溶液加1-甲基-4-叔-丁氧羰基哌嗪(30g)。室溫攪拌30分鐘后，把混合物滴加到乙酸乙酯(1.51)中。產(chǎn)生的沉淀被濾集，用乙酸乙酯和二異丙醚洗滌。在冰浴冷卻下，向以上沉淀在二氯甲烷(60ml)和苯甲醚(20ml)混合物中的溶液滴加三氟醋酸(40ml)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，在攪拌下加到二異丙醚(1.51)中。產(chǎn)生的沉淀被濾集，并溶于碳酸氫鈉水溶液，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的PH至4.0，以DiaionHP-20(商標由三凌化學工業(yè)公司制備)進行柱層析，5%異丙醇水溶液為洗脫液。洗脫液被冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞胺乙酰氨]-3-(1-甲基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(12.00g)。
IR(Nujol)3300，1770，1670，1610，1520cm-1根據(jù)類似于制備方法22(1)而制得下列化合物。
(2)7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-(1-甲基-1-哌嗪-)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
NMR(D2O，δ)3.12(3H，s)，3.16-4.30(10H)，4.03(3H，s)，5.36(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.46(1H，s)，8.43(1H，s)制備例23在10℃，向7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞胺乙酰氨]-3-(1-甲基-4-叔-丁氧羰基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(4.02g)在甲醇(12ml)中的懸浮液加濃鹽酸(4.4ml)。產(chǎn)生的溶液被溫熱至室溫并攪拌4.5小時?；旌衔镉靡宜嵋阴?800ml)研磨，粉末被濾集，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。將粉末(3.68g)懸浮于二氯甲烷(12ml)和苯甲醚(4ml)的混合物中，再加入三氟醋酸(8ml)。室溫攪拌3.5小時后，混合物用二異丙醚(800ml)研磨，產(chǎn)生粉末被濾集，用二異丙醚洗滌。將這種粉末懸浮于水(100ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)。除去不溶物，分離水層，用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH至4，以DiaionHP-20(250ml)層析。用10%異丙醇水溶液洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-(1-甲基-1-哌嗪一)-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(763mg)。
IR(Nujol)1780，1720，1670，1630cm-1NMR(D2O+NaHCO3，δ)3.10(3H，br s)，3.15-3.6(6H，m)，4.8-5.0(2H，m)，4.53(2H，s)，5.30(1H，d，J＝5Hz)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，6.98(1H，s)實例7在0℃，向7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(920mg)在N，N-二甲基甲酰氨(5ml)的溶液加1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)哌嗪(945mg)，混合物在0℃攪拌3.5小時。在攪拌下將混合物滴加到乙酸乙酯(200ml)中。研磨的產(chǎn)物被濾集，用乙酸乙酯洗滌得到7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(1.53g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.87(3H，s)，2.9-3.05(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.87(3H，s)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.74(1H，dd，J＝8Hz and 5Hz)，6.7-6.9(3H，m)，7.35(1H，s)，8.46(1H，s)，9.1-9.5(2H，br)，9.59(1H，d，J＝8Hz)，12.50(1H，s)實例8向1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)哌嗪(800mg)在二甲基亞砜(8ml)中的懸浮液加2-乙基己酸鈉(840mg)。在室溫將得到的溶液滴加到7β-[2(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧基亞氨乙酰氨]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三氟醋酸酯(順式異構(gòu)體(965mg)在二甲基亞砜(7ml)中的溶液。攪拌4小時后，將混合物倒入乙酸乙酯(200ml)，產(chǎn)生的沉淀被濾集。將沉淀溶于水，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)PH至3.0。得到的溶液以DiaionHP-20進行柱層析，用15%異丙醇水溶液為洗脫溶劑，將所要的洗脫液部分冷凍干燥得7β-[2(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(380mg)。
IR(Nujol)1770，1610，1530，1650cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.16(3H，s)，3.26-4.40(10H)，4.78(2H，d，J＝5Hz)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.13-5.53(2H，m)，5.85(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，5.86-6.30(1H，m)，6.70(1H，s)，7.70(1H，s)實例9以下化合物按類似于實例7和8的方法而制得。
(1)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(9H，s)，3.10(3H，br s)，3.20-3.80(10H)，4.55(2H，s)，4.90-5.15(2H，m)，5.18(1H，d，J＝5Hz)，5.68(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.50-6.93(3H，m)，6.73(1H，s)，8.48(1H，s)(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3280，1770，1615，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，3.06(3H，br s)，3.3-3.8(6H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.2 and 5.0(2H，m)，5.08(1H，d，J＝5Hz)，5.66(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，7.05(1H，s)，7.83(1H，s)，8.04(2H，br s)，9.41(1H，d，J＝8Hz)實例10向7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(1.52g)在甲醇(9ml)中的懸浮液加濃鹽酸(1.92ml)。室溫攪拌4小時后，將溶液倒入冰水(40ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至2?；旌衔锉徽婵諠饪s除去甲醇。用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)濃縮液的PH至2并用DiaionHP-20(40ml)進行柱層析，用40%異丙醇水溶洗脫。將洗脫液真空濃縮，冷凍干燥得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(548mg)。
IR(Nujol)1775，1660，1610，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.07(3H，s)，3.3-3.6(4H，m)，3.7-4.0(6H，m)，4.1 and 5.05(2H，m)，5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.65(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，6.71(1H，s)，6.7-6.9(3H，m)，9.49(1H，d，J＝8Hz)實例11以下化合物按類似于實例10的方法制備(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1530cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.20(3H，s)，3.30-4.20(10H)，4.01(3H，s)，5.36(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.73(1H，s)，6.97(1H，s)，7.73(1H，s)(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞胺乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯雙鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.41(9H，s)，3.15(3H，s)，3.20-4.30(10H)，4.63(2H，s)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，6.63-6.95(3H，m)，6.95(1H，s)，9.80(1H，d，J＝8Hz)實例12向4.5-二羥基-2-吡啶甲酸(3.1g)和1-羥基苯并三氮唑(4.0g)在二甲基亞砜(30ml)中的溶液加N，N′-雙環(huán)己基碳酰二亞氨(6.2g)。室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物加到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-(1-甲基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(10.0g)和N-三甲基硅乙酰氨(3.0g)在二甲基亞砜(50ml)，的溶液中，繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物滴加到二異丙醚(1.51)中，產(chǎn)生的沉淀被濾集，并溶于碳酸氫鈉水溶液中。過濾除去不溶物后，用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH至3.0用DiaionHP-20進行柱層析，5%異丙醇為洗脫液。將洗脫液冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.5g)。
IR(Nujol)3300，1770，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.08(3H，s)，3.92(3H，s)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.70(1H，dd，J＝5，8Hz)，7.10(1H，s)，7.89(1H，s)，8.10(2H，br s)，9.47(1H d，J＝8Hz)實例13用飽和碳酸氫鈉水溶液將7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亞胺乙酰氨]-3-(1-甲基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(540mg)在丙酮(5ml)和水(5ml)的混合溶液的PH調(diào)至7.0。在PH6.5-7.0，向該混合物加3，4-雙乙酰氧基苯甲酰氯(308mg)。將混合物攪拌1小時，真空揮發(fā)除去丙酮。用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)殘余物的PH至8.5，然后在室溫攪拌2小時。用3N鹽酸調(diào)節(jié)混合物的PH至3.5，然后過濾。濾液用DiaionHP-20進行柱層析，5%異丙醇水溶液為洗脫劑。將洗脫液真空揮發(fā)除去異丙醇，然后冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲?；?-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(265mg)。
IR(Nujol)3300，1770，1600，1620cm-1NMR(D2O，δ)3.15(3H，br s)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.90(3H，br s)實例14向7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞氨乙酰氨]-3-(1-甲基-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(255mg)在水(5ml)和丙酮(5ml)的混合溶液加4，5-二乙酰氧-2-吡啶甲酰氯鹽酸鹽(309mg)、通過加碳酸氫鈉飽和水溶液保持溶液PH為8.0～8.5。攪拌30分鐘后，真空揮發(fā)除去丙酮，殘余物PH調(diào)節(jié)為8，攪拌2小時。用1N鹽酸將混合物的PH調(diào)至3.0，用DiaionHP-20(50ml)層析，用10%異丙醇水溶液洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(155mg)。
IR(Nujol)3200，1765，1610，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，3.05(3H，br s)，3.3-3.9(10H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.1 and 4.96(2H，m)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.67(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，7.04(1H，s)，7.84(1H，s)，8.03(2H，br s)，9.43(1H，d，J＝8Hz)
實例15以下化合物按類似于實例13和14的方法制得。
(1)7β-[2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順異構(gòu)體)。
NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.22(3H，s)，3.30-4.30(10H)，4.05(3H，s)，5.38(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.73(1H，s)，7.46(2H，s)，7.73(1H，s)，8.53(1H，s)(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300，1780，1660，1600cm-1NMR(D2O+NaHCO2，δ)3.33(3H，s)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，6.73(1H，s)，7.73(1H，s)(3)7β-[2-(2-氨噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1525cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.16(3H，s)，3.52(2H，br s)，3.20-4.30(8H)，4.50-5.00(2H+2H，m)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.70(1H，s)，6.98(1H，s)，7.70(1H，s)實例16在25℃，向7β-[2(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪一]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯雙鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(1.35g)在二氯甲烷(5.4ml)和苯甲醚(1.3ml)中的懸浮液滴加三氟醋酸(4ml)。在同樣溫度繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入二異丙醚，產(chǎn)生的沉淀被濾集。沉淀溶于水并用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至3.0。得到的溶液用DiaionHP-20進行柱層析，15%的異丙醇水溶液為洗脫液。所要的洗脫液部分被冷凍干燥得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞胺乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥苯甲酰)-1-哌嗪一]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(320mg)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1520cm-1NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.15(3H，s)，3.20-4.30(10H)，4.55(2H，s)，4.60-5.00(2H，m)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，5.82(1H，d，J＝5Hz)，6.80-7.10(3H，m)，6.90(1H，s)實例17向1N鹽酸加7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(2.2g)?；旌衔镌诒鋮s下攪拌3小時。產(chǎn)生的沉淀被濾集，用少量冷水洗滌，減壓干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-｛N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(1.1g)。
IR(Nujol)3450-3155(br)，2650，1770，1670，1610cm-1
實例18向水(22ml)和丙酮(22ml)的混合物加7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(2.20g)。向產(chǎn)生的這種溶液加97%硫酸(0.699g)。在25～30℃，溶液被攪拌6.5小時。產(chǎn)生的結(jié)晶被濾集，用水(9ml)和丙酮(9ml)的混合物洗滌，減壓干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)的硫酸鹽(2.17g)。
mp145(dcc.)IR(Nujol)3450-3150(br)，2650(br)，1780，1692，1615，1558，1529cm-1實例19下列化合物按類似于實例5和6的方法制備。
(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氟-乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-[(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3250(br)，1765，1650，1600cm-1(2)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-[(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300(br) 1780，1730，1675，1613cm-1(3)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-[2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3200(br)，1772，1670，1608cm-1(4)7β-[2-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨-乙酰氨]-3-[1-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝-1-四氫吡咯]甲基-3-頭孢烯-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300(br)，1765，1663(sh)，1620cm-1(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[1-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝-1-四氫吡啶]甲基-3-頭孢烯-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300(br)，1770，1670～1620(br)cm-1(6)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羥基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300(br)，1775，1670，1615cm-1(7)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3250(br)，1770，1670(sh)，1610cm-1(8)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3200，1770，1720，1685(sh)，1668，1605cm-1
(9)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3250，1780，1720，1675，1611cm-1(10)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基-亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300(br)，1750，1730(sh)，1667，1608cm-1(11)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1660，1705cm-1(12)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1720，1662，1608cm-1(13)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3350(br)，1775，1720，1672，1608cm-1(14)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1662(sh)，1600cm-1(15)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛2-(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)乙基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250(br)，1770，1665，1610cm-1
(16)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250，1770，1662，1607cm-1(17)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3450-3150(br)，2650，1770，1670，1610cm-1(18)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[N，N-二甲基-N-｛(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基｝氨復(fù)鹽]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯硫酸鹽(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3450-3150(br)，2650(br)，1780，1692，1615，1558，1529cm-1(19)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪一]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770cm-1(20)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.87(3H，s)，2.9-3.05(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.87(3H，s)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.74(1H，dd，J＝8Hz and 5Hz)，6.7-6.9(3H，m)，7.35(1H，s)，8.46(1H，s)，9.1-9.5(2H，br)，9.59(1H，d，J＝8Hz)，12.50(1H，s)(21)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-烯丙氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1610，1530，1650cm-1(22)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲?；?-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(9H，s)，3.10(3H，br s)，3.20-3.80(10H)，4.55(2H，s)，4.90-5.15(2H，m)，5.18(1H，d，J＝5Hz)，5.68(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.50-6.93(3H，m)，6.73(1H，s)，8.48(1H，s)(23)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞氨-乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3280，1770，1615，1540cm-1(24)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1775，1660，1610，1525cm-1(25)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1530cm-1(26)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧基羰基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯，雙鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.41(9H，s)，3.15(3H，s)，3.20-4.30(10H)，4.63(2H，s)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，6.63-6.95(3H，m)，6.95(1H，s)，9.80(1H，d，J＝8Hz)(27)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨-乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300，1770，1610cm-1(28)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-羥基鍵苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300，1770，1600，1620cm-1(29)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.22(3H，s)，3.30-4.30(10H)，4.05(3H，s)，5.38(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.73(1H，s)，7.46(1H，s)，7.73(1H，s)，8.53(1H，s)
(30)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基-亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300，1780，1660，1600cm-1(31)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1525cm-1(32)7β-[2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1520cm-1實例20以下化合物按類似于實例7和8的方法制備，得到。
(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770cm-1NMR(D2O+NaHCO3，δ)1.55(6H，s)，3.16(3H，s)，3.2-5.1(12H，m)，5.35(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.70(1H，s)，7.70(1H，s)(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1775，1660，1610，1525cm-1(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1530cm-1(4)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔-丁氧羰基甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯二鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.41(9H，s)，3.15(3H，s)，3.20-4.30(10H)，4.63(2H，s)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，6.63-6.95(3H，m)，6.95(1H，s)，9.80(1H，d，J＝8Hz)
(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨-乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300，1770，1610cm-1(6)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基-亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300，1770，1600，1620cm-1(7)7β-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
NMR(D2O-NaHCO3，δ)3.22(3H，s)，3.30-4.30(10H)，4.05(3H，s)，5.38(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.73(1H，s)，7.46(1H，s)，7.73(1H，s)，8.53(1H，s)(8)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300，1780，1660，1600cm-1(9)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(4，5-二羥基-2-吡啶羰基)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1525cm-1(10)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞氨乙酰氨]-3-[1-甲基-4-(3，4-二羥基苯甲酰)-1-哌嗪]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770，1660，1610，1520cm-權(quán)利要求
1.下式化合物和其藥用鹽
其中R1是氨基或保護的氨基，Z是N或CH，R2是有機基團，及R是一個分子式基團
(其中R3和R4每一個是低級烷基，或R3和R4連在一起形成C3-C6的環(huán)狀亞烷基，A是低級的亞烷基，以及R5是羥基或保護的羥基)或如下分子式基團
(其中R6是低級烷基，R7和R8每一個是羥基或保護的羥基，以及Y是N或CH)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氨基或酰氨以及R2是較低級烷基，低級烯基，羧基(低級)烷基或保護的羧基低級烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是氨基或低級烷酰氮基及R2是低級烷基，低級烯基，羧基低級烷基或酯化的羧基低級烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物其中R是一個分子式基團
(其中R3和R4每一個是低級烷基，R5是羥基及A是低級亞烷基)
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氨基，Z是N及R2是羧基低級烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，這就是7β-〔2-(5氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨乙酰氨〕-3-〔N，N-二甲基-N-〔(5-羥基-4-氧化-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基〕氨復(fù)鹽〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
7.權(quán)利要求5的化合物，這就是7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨)乙酰氨〕-3-〔N，N-二甲基-N-〔(5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基〕氨復(fù)鹽〕-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
8.制備下式化合物的方法
其中R1是氨基或保護的氨基，Z是N或CH，R2是一個有機基團，以及R是一個下式基團
(其中R3和R4每一個是低級烷基，或R3和R4連在一起成C3-C6環(huán)狀亞烷基，A是低級亞烷基，以及R5是羥基或保護的羥基)或下式基團
(其中R6是低級烷基，R7和R8每一個是羥基或保護的羥基及Y是N或CH)，或其鹽，其包括(1)將下式化合物
這里R1，R2和Z每一個都象上面所定義的以及X是酸基，或其鹽與下式化合物Ra或其鹽反應(yīng)，其中Ra是一個下式化合物
(其中R3，R4，R5和A每一個都如上所定義的)或如下面的結(jié)構(gòu)式
(其中R6，R7，R8和Y每一個都如上面所定義的)，生成下式化合物或其鹽
其中R，R1，R2和Z每一個都如上面所定義的，(2)將下式化合物或其鹽
其中R，R2和Z每一個都如上所定義以及R1a是一個保護的氨基，進行其氮基保護基的消去反應(yīng)生成下式化合物的結(jié)構(gòu)式或其鹽
其中R，R2和Z每一個如上面所定義的，或者(3)將下式化合物或其鹽
其中R，R1和Z每一個如上面所定義及R2a是保護的羧基低級烷基，進行其羧基保護基的消去反應(yīng)生成下式化合物或其鹽
其中R，R1和Z每一個都如上所定義及R2b是羧基低級烷基，或(4)將下式化合物或其氨基反應(yīng)活性衍生物或其鹽
其中R如上所定義，與下式化合物或其羧基反應(yīng)活性衍生物或其鹽反應(yīng)
其中R1，R2和Z每一個都上所定義，如生成下式化合物或其鹽
這里R，R1，R2和Z每一都如上所定義，或其鹽，或者(5)將下式化合物或其亞氨基反應(yīng)活性衍生物或其鹽
這里R1，R2，R6和Z每一個都如上所定義的，與下式反應(yīng)或其羧基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽反應(yīng)
這里R7，R8和Y每一個都如上面所定義，生成下式化合物或其鹽
這里R1，R2，R6，R7，R8，Y和Z每一個都如上所定義的，或者(6)將下式化合物或其鹽
這里R1，R2，R6，R7，Y和Z每一個都如上所定義，R8a是保護的羥基，進行其羥基保護基的消去反應(yīng)生成下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R6，Y和Z每一個都如上所定義。
9.下式化合物或其鹽
這里R是一個下式基團
(其中R3和R4每一個都是低級烷基，或R3和R4是連在一起形成C3-C6環(huán)狀亞烷基，A是低級亞烷基，以及R5是羥基或保護的羥基)或下式基團
(其中R6是較低烷基，R7和R8每一個是羥基或保護的羥基，以及Y是N或CH)。
10.制備下式化合物或其鹽的方法
這里R是一個下式基團
(其中R3和R4每一個是低級烷基，或R3和R4是連在一起形成C3-C6的環(huán)狀亞烷基，A是低級亞烷基，以及R5是羥基或保護的羥基)或下式基團
(其中R6是一個較低烷基，R7和R9每一個都羥基或保護的羥基，以及Y是N或CH)，該方法特征在于將下式化合物或其鹽
這里R是如上保護的氨基，R9a是一個保護的氨基，進行其保護氨基的消去反應(yīng)。
11.藥物組合物包括，將權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽作活性成份，并與藥用載體混合。
12.治療感染疾病的方法包括將權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽服給人或動物。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽用做抗微生物劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是新頭孢烯類化合物及其藥用鹽。尤其是有抗微生物活性的頭孢烯化合物及其藥用鹽，它們的制備方法，含它們的藥物組合物以及治療人類及動物感染性疾病的方法，其詳細說明見說明書。
文檔編號A61K31/545GK1038814SQ8910397
公開日1990年1月17日 申請日期1989年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月6日
發(fā)明者山中秀昭, 吉田芳樹, 後藤二郎, 寺澤武志, 奧田真也, 松根和夫 申請人:藤沢藥品工業(yè)株式會社