本發(fā)明屬于分析化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及氣相色譜技術(shù)分離測(cè)定鹽酸魯拉西酮中間體有關(guān)物質(zhì)的方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸魯拉西酮是一種具有雙重作用的新型抗精神病藥物，它對(duì)5-HT2A受體和多巴胺D2受體均具有高度親和力，對(duì)精神病患者的陽(yáng)性和陰性癥狀均具有顯著療效。鹽酸魯拉西酮化學(xué)名為（3aR,4S,7R,7aS）-2-｛（1R,2R）-2-［4-（1,2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-亞甲基］環(huán)己基甲基｝六氫化-4,7-橋亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，分子式為C28H36N4O2S·HCl。鹽酸魯拉西酮中間體化學(xué)名3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole，分子式為C11H13N3S，結(jié)構(gòu)式為：在合成鹽酸魯拉西酮的過(guò)程中，需要控制一些重要中間體的純度，以減少副反應(yīng)的發(fā)生和雜質(zhì)的生成，從而提高產(chǎn)物收率和純度。鹽酸魯拉西酮中間體3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole的合成過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯。鹽酸魯拉西酮中間體中的雜質(zhì)去除不完全，將會(huì)影響最終藥物純度和質(zhì)量。因此，實(shí)現(xiàn)分離測(cè)定鹽酸魯拉西酮中間體及其有關(guān)物質(zhì)，保證合成鹽酸魯拉西酮過(guò)程中反應(yīng)物的純度，減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)物收率和純度，在鹽酸魯拉西酮的生產(chǎn)及其質(zhì)量控制方面具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種分離測(cè)定鹽酸魯拉西酮中間體3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole有關(guān)物質(zhì)的方法，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)鹽酸魯拉西酮中間體純度的有效控制，減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)物純度和收率。本發(fā)明所述的一種測(cè)定鹽酸魯拉西酮中間體有關(guān)物質(zhì)的方法，是利用氣相色譜技術(shù)，用合適的溶劑將樣品溶解，采用聚硅氧烷類毛細(xì)管色譜柱；上述所說(shuō)的溶劑可以為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃中的一種或幾種。上述所說(shuō)的色譜柱選自Agilent、OHIOVALLEY或SGE等品牌的色譜柱。上述所說(shuō)的色譜柱為中等極性或極性甲基聚硅氧烷類毛細(xì)管色譜柱。本發(fā)明所述的分離測(cè)定方法，可按照以下方法實(shí)現(xiàn)：1）取鹽酸魯拉西酮適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含鹽酸魯拉西酮100mg的溶液，作為供試品溶液；另取哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯各約0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；2）設(shè)置進(jìn)樣口溫度為150~200℃，載氣流速為0.5~2.0mL/min，程序升溫法，升溫程序?yàn)槌跏紲囟?0℃，維持3~5min，以每分鐘5℃~10℃的升溫速率至180℃，維持5~10min，檢測(cè)器溫度為250~320℃，分流比為1:1~50:1；3）取1）的樣品溶液1～3μL，注入氣相色譜儀，采用外標(biāo)法計(jì)算各有關(guān)物質(zhì)的含量，完成鹽酸魯拉西酮中間體有關(guān)物質(zhì)的分離測(cè)定。其中：氣相色譜儀的型號(hào)，無(wú)特別要求，本發(fā)明采用的色譜儀為Agilent7890A氣相色譜儀檢測(cè)器：氫火焰離子化檢測(cè)器；色譜柱：DB-624毛細(xì)管色譜柱（Agilent，30m′0.32mm,1.8mm）；進(jìn)樣口溫度：180℃；檢測(cè)器溫度：250℃；載氣（氮?dú)猓┝魉伲?.0mL/min；分流比：10:1；進(jìn)樣體積：1μL柱箱升溫程序：本發(fā)明利用氣相色譜技術(shù)，采用甲基聚硅氧烷類中等極性毛細(xì)管色譜柱（30m′0.32mm,1.8mm），能快速有效地分離測(cè)定鹽酸魯拉西酮中間體的有關(guān)物質(zhì)。本發(fā)明解決了鹽酸魯拉西酮中間體有關(guān)物質(zhì)的分離測(cè)定問(wèn)題，從而減少了合成鹽酸魯拉西酮過(guò)程中副反應(yīng)的發(fā)生，提高了產(chǎn)物的收率，結(jié)果見(jiàn)附圖1~6。附圖說(shuō)明：圖1為實(shí)施例1時(shí)空白溶劑（二甲基亞砜）的氣相色譜圖；圖2為實(shí)施例1時(shí)鹽酸魯拉西酮中間體各有關(guān)物質(zhì)氣相色譜圖；圖3為實(shí)施例1時(shí)鹽酸魯拉西酮中間體氣相色譜圖；圖4為實(shí)施例1時(shí)鹽酸魯拉西酮中間體中加入了各有關(guān)物質(zhì)的氣相色譜圖；圖5為實(shí)施例2時(shí)鹽酸魯拉西酮中間體各有關(guān)物質(zhì)氣相色譜圖；圖6為實(shí)施例3時(shí)鹽酸魯拉西酮中間體各有關(guān)物質(zhì)氣相色譜圖。具體實(shí)施方式：以下實(shí)施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不限于本實(shí)施的范圍。以下通過(guò)實(shí)例形式，對(duì)本發(fā)明涉及的鹽酸魯拉西酮中間體及其有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1儀器與條件色譜儀：Agilent7890A氣相色譜儀；檢測(cè)器：氫火焰離子化檢測(cè)器；色譜柱：DB-624毛細(xì)管色譜柱（Agilent，30m′0.32mm,1.8mm）；進(jìn)樣口溫度：180℃；檢測(cè)器溫度：250℃；載氣（氮?dú)猓┝魉伲?.0mL/min；分流比：10:1；進(jìn)樣體積：1μL。柱箱升溫程序：升溫速率（℃/min）溫度（℃）保持時(shí)間（min）/505101807實(shí)驗(yàn)步驟：取鹽酸魯拉西酮適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含鹽酸魯拉西酮100mg的溶液，作為供試品溶液；取哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯各約0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；另取二甲基亞砜作為空白溶液。按上述色譜條件進(jìn)行分析，記錄色譜圖。結(jié)果見(jiàn)附圖1~4，圖1為空白溶劑色譜圖；圖2中保留時(shí)間8.501min、10.494min、和14.898min的色譜峰分別為乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪。圖3中保留時(shí)間8.497min的色譜峰為乙酸乙酯，14.894min的色譜峰為哌嗪。圖4中保留時(shí)間8.498min、10.489min、和14.896min的色譜峰分別為乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪。圖1~圖4表明：本發(fā)明的方法，可以有效地將鹽酸魯拉西酮中間體各有關(guān)物質(zhì)分離，并可以準(zhǔn)確定量檢測(cè)各有關(guān)物質(zhì)。實(shí)施例2儀器與條件色譜儀：Agilent7890A氣相色譜儀；檢測(cè)器：氫火焰離子化檢測(cè)器；色譜柱：DB-624毛細(xì)管色譜柱（Agilent，30m′0.32mm,1.8mm）；進(jìn)樣口溫度：190℃；檢測(cè)器溫度：250℃；載氣（氮?dú)猓┝魉伲?.0mL/min；分流比：10:1；進(jìn)樣體積：1μL柱箱升溫程序：升溫速率（℃/min）溫度（℃）保持時(shí)間（min）/505101807實(shí)驗(yàn)步驟：取哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯各約0.5mg的溶液，作為供試品溶液；另取二甲基亞砜作為空白溶液。將上述供試品溶液和空白溶液分別注入氣相色譜儀，按上述色譜條件進(jìn)行分析，記錄色譜圖。結(jié)果見(jiàn)附圖5，圖5中保留時(shí)間8.500min、10.485min、和14.902min的色譜峰分別為乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪，此方法可以有效地分離測(cè)定鹽酸魯拉西酮中間體各有關(guān)物質(zhì)。實(shí)施例3儀器與條件色譜儀：Agilent7890A氣相色譜儀；檢測(cè)器：氫火焰離子化檢測(cè)器；色譜柱：DB-624毛細(xì)管色譜柱（Agilent，30m′0.32mm,1.8mm）；進(jìn)樣口溫度：180℃；檢測(cè)器溫度：250℃；載氣（氮?dú)猓┝魉伲?.1mL/min；分流比：10:1；進(jìn)樣體積：1μL。柱箱升溫程序：升溫速率（℃/min）溫度（℃）保持時(shí)間（min）/505101807實(shí)驗(yàn)步驟：取哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯各約0.5mg的溶液，作為供試品溶液；另取二甲基亞砜作為空白溶液。將上述供試品溶液和空白溶液分別注入氣相色譜儀，按上述色譜條件進(jìn)行分析，記錄色譜圖。結(jié)果見(jiàn)附圖5，圖5中保留時(shí)間8.097min、10.101min、和14.516min的色譜峰分別為乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪，此方法可以有效地分離測(cè)定鹽酸魯拉西酮中間體各有關(guān)物質(zhì)。本發(fā)明對(duì)所述鹽酸魯拉西酮中間體及其有關(guān)物質(zhì)分析方法的以下項(xiàng)目進(jìn)行了驗(yàn)證：1、系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)取鹽酸魯拉西酮中間體及其有關(guān)物質(zhì)適量，分別用二甲基亞砜溶解樣品，配制成含鹽酸魯拉西酮中間體及其有關(guān)物質(zhì)的供試液。按實(shí)施例1的色譜條件進(jìn)行分析，記錄色譜圖。由圖1~圖4可知，在此條件下乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪與其相鄰峰之間分離度良好，溶劑和鹽酸魯拉西酮中間體其他雜質(zhì)均不干擾乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪的測(cè)定，此方法用于分離測(cè)定鹽酸魯拉西酮中間體各有關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)適用性良好。2、進(jìn)樣重復(fù)性試驗(yàn)將鹽酸魯拉西酮中間體的有關(guān)物質(zhì)乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪供試液，按實(shí)施例1的色譜條件，重復(fù)進(jìn)樣6次，考察方法的重復(fù)性。由結(jié)果可加，該方法進(jìn)樣重復(fù)性良好：3、定量限、檢測(cè)限取鹽酸魯拉西酮的有關(guān)物質(zhì)乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪適量，精密稱定，分別用二甲基亞砜溶解樣品，配制成響應(yīng)的供試液，再精密量取供試液適量，逐級(jí)稀釋，按實(shí)施例1的色譜條件進(jìn)樣考察。各有關(guān)物質(zhì)的定量限和檢測(cè)限數(shù)據(jù)如下表所示：4、線性取鹽酸魯拉西酮有關(guān)物質(zhì)乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪適量，精密稱定，分別用二甲基亞砜溶解，配制成各有關(guān)物質(zhì)貯備液；精密量取各有關(guān)物質(zhì)貯備液，分別稀釋成定量限濃度、50%、80%、100%和120%限度濃度的供試品溶液，將各溶液按實(shí)施例1的色譜條件進(jìn)樣考察，結(jié)果見(jiàn)下表：。5、準(zhǔn)確度取鹽酸魯拉西酮有關(guān)物質(zhì)乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪適量，精密稱定，分別用二甲基亞砜溶解，配制成各有關(guān)物質(zhì)貯備液；精密量取各有關(guān)物質(zhì)貯備液適量，用二甲基亞砜稀釋，分別配成80%、100%和120%限度濃度的準(zhǔn)確度試驗(yàn)溶液。取鹽酸魯拉西酮約100mg，分別用上述80%、100%和120%限度濃度的準(zhǔn)確度試驗(yàn)溶液1mL溶解，作為80%、100%和120%供試品溶液，各濃度水平供試品溶液平行配制3份；另取鹽酸魯拉西酮約100mg，加入1mL二甲基亞砜溶解，作為空白樣品溶液。將上述溶液按實(shí)施例1的色譜條件進(jìn)樣考察，進(jìn)樣結(jié)果見(jiàn)下表：。6、耐用性通過(guò)微調(diào)進(jìn)樣口溫度、載氣流速、檢測(cè)器溫度和色譜柱品牌等色譜條件，我們進(jìn)一步考察了方法的耐用性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該方法對(duì)不同品牌的色譜柱、進(jìn)樣口溫度變化±5℃、載氣流速變化±0.1mL/min、檢測(cè)器溫度變化±5℃等條件下耐用性良好。在不同品牌色譜柱、不同進(jìn)樣口溫度、載氣流速及檢測(cè)器溫度條件下，鹽酸魯拉西酮有關(guān)物質(zhì)乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪的保留時(shí)間變化不大，且均能達(dá)到有效分離。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3