鹽酸魯拉西酮口服制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸魯拉西酮口服制劑及其制備方法，該鹽酸魯拉西酮口服制劑包括：占口服制劑20-45wt％的鹽酸魯拉西酮，以及占口服制劑5-30wt％的纖維素衍生物，纖維素衍生物為低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物。該鹽酸魯拉西酮口服制劑通過(guò)同時(shí)使用低取代羥丙纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，不僅可以使鹽酸魯拉西酮片快速溶出，甚至當(dāng)活性成分在制劑中的含量發(fā)生變化時(shí)，溶出特性也與參比制劑相同，批內(nèi)差異小。且本發(fā)明的原料處理方式使原料的收率更高，損失較小。
【專利說(shuō)明】鹽酸魯拉西酮口服制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種鹽酸魯拉西酮口服制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 魯拉西酮（Iurasidone)是由日本住友制藥公司開發(fā)一種非典型抗精神病藥物， 其已在美國(guó)上市銷售，上市劑型薄膜衣片（2011^、4011^、8011^、12011^/片）。2010年10月28 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)Latuda(鹽酸魯拉西酮）用于精神分裂癥的治療； 2013年6月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了的兩個(gè)新適應(yīng)癥，一是作為單藥治療，二是作為鋰或丙戊酸鈉 的輔助藥物治療，用于成人患者中I型雙相情感障礙相關(guān)的重性抑郁發(fā)作。
[0003] 魯拉西酮與安慰劑相比，對(duì)于精神分裂癥患者有明顯療效。魯拉西酮在治療精神 分裂癥方面不存在性別、年齡、人種的差異，且治療效果顯著。而對(duì)于雙相情感障礙，魯拉西 酮組單藥治療時(shí)，與安慰劑相比具有顯著差異性；作為鋰或丙戊酸鈉的輔助藥物治療雙相 情感障礙時(shí)，雖然數(shù)據(jù)未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但相關(guān)報(bào)道已證明其有效性。
[0004] 魯拉西酮是一種非典型抗精神病藥物，對(duì)于患者的風(fēng)險(xiǎn)受益比是有利的；而對(duì)于 治療I型雙相情感障礙作用雖然臨床數(shù)據(jù)較少，但已有數(shù)據(jù)證明魯拉西酮單藥及輔助治療 雙相情感障礙安全有效，因此在國(guó)外批準(zhǔn)上市。
[0005] 目前臨床上有魯拉西酮片劑應(yīng)用于患者。為了發(fā)揮以速效、起效時(shí)間短、持續(xù)性為 特征的所期望的魯拉西酮的藥效，該制劑期待具有速釋性并具有較快的溶出特性。但是，由 于魯拉西酮是難溶性藥物，在許多處方制劑條件下無(wú)法獲得充分的速釋性及溶解度。
[0006] 目前，為了解決上述問(wèn)題，有研究人員在鹽酸魯拉西酮制劑的制備過(guò)程中，將原料 微粉化控制原料的粒徑后再與其它輔料混和制粒，以達(dá)到鹽酸魯拉西酮片在各溶出介質(zhì)中 較好的溶出度，但是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)原料微粉化后原料靜電較大，在原料處理過(guò)程中損 失較大。
[0007] 現(xiàn)在急需研發(fā)一種鹽酸魯拉西酮口服制劑及其制備方法，以改善鹽酸魯拉西酮口 服制劑的速釋性及溶解度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鹽酸魯拉西酮口服制劑及其制備 方法，以改善鹽酸魯拉西酮口服制劑的速釋性及溶解度。
[0009] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種鹽酸魯拉西酮口服制劑， 該鹽酸魯拉西酮口服制劑包括：按重量計(jì)，占口服制劑20-45wt%的鹽酸魯拉西酮，以及占 口服制劑5_30wt %的纖維素衍生物，纖維素衍生物為低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉的混合物。本發(fā)明所提供的這種鹽酸魯拉西酮口服制劑，以鹽酸魯拉西酮為主 要有效成分，其中鹽酸魯拉西酮為（3aR，4S，7R，7aS)-2-{(lR，2R)-2-[4-(l，2-苯并異噻 唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-4, 7-亞甲基-2H-異吲哚-1，3-二酮鹽 酸鹽（Iurasidone)，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸魯拉西酮口服制劑，其特征在于，所述鹽酸魯拉西酮口服制劑包括：鹽酸 魯拉西酮和纖維素衍生物，所述纖維素衍生物為低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉的混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于，所述鹽酸魯拉西酮口服制劑包括：占所述口服制劑20-45wt%的鹽酸魯拉西酮，以及占所述口服制劑5-30wt%的纖維素衍生 物，所述纖維素衍生物為低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服制劑，其特征在于，所述纖維素衍生物為占所述口服制 劑重量的5-20%的低取代羥丙基纖維素，以及占所述口服制劑重量的1-5%的交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉，優(yōu)選所述低取代羥丙基纖維素中羥丙基的含量為5% -16%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑還包括：占所述口 服制劑重量的1-10%的二氧化硅。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑還包括：占所述口服制 劑重量的5-50%的填充劑，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉和部分預(yù)膠化 淀粉中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服制劑，其特征在于，所述填充劑為乳糖和甘露醇的混合 物，優(yōu)選，所述填充劑包括占所述口服制劑重量的10-40%的乳糖，以及占所述口服制劑重 量的20-50%的甘露醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑還包括：占所述口服制 劑重量的1-20 %的粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，優(yōu)選所述粘合劑為水溶性聚合物，優(yōu)選所述潤(rùn)滑 劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇或其組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的口服制劑，其特征在于，每單位制劑中，所述鹽酸魯拉西酮的 含量為10_160mg。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑為片劑、膠囊劑或 顆粒劑。
10. -種根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的鹽酸魯拉西酮口服制劑的制備方法，其特 征在于，所述口服制劑為片劑，所述制備方法包括以下步驟： 將鹽酸魯拉西酮和可選的二氧化硅粉碎后混合，得到第一混合物； 將所述第一混合物、可選的填充劑、以及包括低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉的纖維素衍生物混合，得到第二混合物； 采用溶劑和/或可選的水溶性粘結(jié)劑對(duì)所述第二混合物進(jìn)行濕法制粒，干燥，獲得顆 ?；旌衔?；以及 可選地在所述顆粒混合物中加入潤(rùn)滑劑，壓片獲得所述片劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述粉碎后的鹽酸魯拉西酮顆粒 的平均粒徑為〇. 1-20 U m，所述顆?；旌衔锏钠骄綖?. 1-20 ii m。
【文檔編號(hào)】A61K9/36GK104337790SQ201410602319
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月2日
【發(fā)明者】曲繼廣, 劉芳菊, 袁廣峰, 楊帆, 曹柳, 李彪, 趙曉雷, 程彥超, 袁興利, 孫伶 申請(qǐng)人:石家莊四藥有限公司