專利名稱：：鹽酸魯拉西酮口崩片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及ー種鹽酸魯拉西酮ロ崩片以及此種ロ崩片的制備方法。
背景技術(shù)：
：精神分裂癥(schizophrenia)是ー種常見的精神病，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8%。-8.4%。，美國(guó)的研究，終身患病率高達(dá)13%。；我國(guó)1994年調(diào)查數(shù)據(jù)，城市地區(qū)患病率7.11%。，農(nóng)村4.26%。，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。精神分裂癥病因復(fù)雜，尚末完全闡明。多起病于青壯年，表現(xiàn)為感知、思維、情感、意志行為等多方面障礙，精神活動(dòng)與周圍環(huán)境和內(nèi)心體驗(yàn)不協(xié)調(diào)，脫離現(xiàn)實(shí)。一般無(wú)意識(shí)障礙和明顯的智能障礙，可有注意、工作記憶、抽象思維和信息整合等方面認(rèn)知功能損害。病程多遷延，反復(fù)發(fā)作，部分患者發(fā)生精神活動(dòng)衰退和不同程度社會(huì)功能缺損。隨著社會(huì)發(fā)展和生活壓カ的日益加劇，人們對(duì)抗精神病藥物的需求量日益增加。鹽酸魯拉西酮(lurasidone,商品名LATUDA)是由日本住友制藥株式會(huì)社研制成功，是ー種非典型抗精神病藥物，適用于精神分裂癥患者的治療。于2010年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，是以鹽酸魯拉西酮普通片劑形式在市場(chǎng)上銷售，目前有普通片劑在國(guó)內(nèi)上市，但未見有ロ崩片劑型報(bào)道。吞咽困難時(shí)抗精神病藥物的常見副作用，因此對(duì)于精神病患者，普通片劑不易吞服的缺點(diǎn)，會(huì)導(dǎo)致病人順應(yīng)性差，甚至出現(xiàn)咳嗆或噎食等危機(jī)生命的可能。故一種可以在ロ腔內(nèi)迅速崩解，無(wú)需吞咽的ロ服制劑將會(huì)大大減少以上副作用的產(chǎn)生。ロ崩片(orallydisintegratingtablet)是今年來新興的新劑型,與普通片劑相比，該劑型無(wú)需用水也無(wú)需咀嚼，藥物置于舌上，遇唾液迅速崩解分散成細(xì)微顆粒，借吞咽動(dòng)作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后藥物通過粘膜吸收起效。藥物溶出加快，在胃腸道面積分布大，具有起效快，生物利用度高的特點(diǎn)。鹽酸魯拉西酮屬于苯并異噻唑類衍生藥物。其中，鹽酸魯拉西酮化學(xué)名為N-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(I’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-雙環(huán)[2,2,1]庚烷ニ酰亞胺鹽酸鹽(lurasidone)，分子結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式I所示結(jié)構(gòu)式1:德-SH分子式C28H36N4O2SHCl分子量529.14目前臨床上鹽酸魯拉西酮的制劑主要有膠囊劑、普通片劑，尚未見關(guān)于ロ崩片制劑的相關(guān)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是提供ー種鹽酸魯拉西酮口腔崩解片，使藥物具有迅速溶出，起效快的特點(diǎn)，且具有藥物性質(zhì)穩(wěn)定、ロ感良好、適合吞咽困難的病人服用的特點(diǎn)。本發(fā)明提供ー種鹽酸魯拉西酮口腔崩解片的制備方法。本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮口腔崩解片是以鹽酸魯拉西酮為活性成分，以填充齊U、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等為輔料，具體組份及其質(zhì)量百分比如下魯拉西酮20%-60%填充劑25%-80%崩解劑5%-20%潤(rùn)濕劑0.02%-0.15%矯味劑0.2%-5%潤(rùn)滑劑0.5%-2%本發(fā)明涉及的口腔崩解片，需將原料藥與親水性輔料進(jìn)行超微粉碎，其比例I0.5-15(w/w)，并優(yōu)`選為1:0.5-12。本發(fā)明涉及的口腔崩解片，所述的原料藥鹽酸魯拉西酮的粒徑為0.1-1Oym，優(yōu)選至1-8unio姆片中l(wèi)urasidone的含量為10_160mg,優(yōu)選為20_120mg。本發(fā)明涉及的口腔崩解片，填充劑可選擇乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、糊精中的ー種或幾種，并優(yōu)選為甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纖維素中的ー種或幾種，用量為總片重的25%-80%。本發(fā)明涉及的口腔崩解片，崩解劑可選自微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的ー種或者幾種，并優(yōu)選為低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮或者交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的ー種或者兩種，用量為總片重的25%-80%。本發(fā)明涉及的口腔崩解片，潤(rùn)濕劑可選自聚こ烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、淀粉漿、水或各種濃度的酒精中的ー種或者幾種，并優(yōu)選為聚こ烯吡咯烷酮、水或各種濃度的酒精中的ー種，用量為總片重的0.02%-0.15%。本發(fā)明涉及的口腔崩解片，矯味劑可選自安賽蜜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖甙、薄荷腦、櫻桃香精、檸檬香精、薄荷香精、香草香精、玉米香精、香蕉香精、菠蘿香蕉、水蜜桃香蕉、葡萄香蕉中的ー種或者幾種，并優(yōu)選為安賽蜜或阿斯巴甜與薄荷香精、櫻桃香精、檸檬香精、薄荷香精、香草香精、玉米香精、香蕉香精、菠蘿香蕉、水蜜桃香蕉、葡萄香蕉中的一種的混合物,用量為總片重的0.2%-5%。本發(fā)明涉及的口腔崩解片，潤(rùn)滑劑可為硬脂酸和其金屬鹽類、滑石粉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸酯等中的ー種或幾種的混合物，并優(yōu)選為硬脂酸鎂，用量為總片重的0.1%-1.5%。本發(fā)明涉及的口腔崩解片，片重100-300mg，優(yōu)選為120_260mg;硬度為15-60N，優(yōu)選為15-40N;采用靜態(tài)崩解時(shí)限測(cè)定方法測(cè)定的崩解時(shí)間為15-45秒，并優(yōu)選為10-30s。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)ー步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明的上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施例1鹽酸魯拉西酮口腔崩解片(1000片)lurasidone20g甘露醇58.4g微晶纖維素30g低取代羥丙纖維素8g羥丙甲纖維素0.6安賽蜜1.2g薄荷香精1.2g硬脂酸鎂0.6g制法1、將原輔料分別過100目篩。2、將處方量的lurasidone與甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素在混合器中混合均勻。3、向上述混合物中加入2%的羥丙甲纖維素的60%的醇溶液制軟材，制粒。4、干燥至水分L.0.D(90°C，5min)<3%，整粒，折算外加低取代羥丙纖維素、安賽蜜、薄荷香精及硬脂酸鎂的用量，和上述帶藥顆粒混勻。5、測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，共制1000片，控制硬度20-40N。具體實(shí)施例2鹽酸魯拉西酮口腔崩解片(1000片)lurasidone20g乳糖58.4g微晶纖維素30g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8g羥丙甲纖維素0.6安賽蜜1.2g薄荷香精1.2g硬脂酸鎂0.6g制法1、將原輔料分別過100目篩。2、將處方量的lurasidone與乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在混合器中混合均勻。3、向上述混合物中加入60%的羥丙甲纖維素溶液制軟材，制粒。4、干燥至水分し0.0(90で，5!^11)<3%，整粒，折算外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、安賽蜜、薄荷香精及硬脂酸鎂的用量，和上述帶藥顆?；靹颉?、測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，共制1000片，控制硬度20-40N。具體實(shí)施例3鹽酸魯拉西酮口腔崩解片(1000片)lurasidone20g甘露醇59g微晶纖維素30g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8g安賽蜜1.2g薄荷香精1.2g硬脂酸鎂0.6g制法1、將原輔料分別過100目篩。2、將處方量的lurasidone與乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮在混合器中混合均勻。3、向上述混合物中加入40%的醇水溶液制軟材，制粒。4、干燥至水分L.0.D(90°C,5min)<3%，整粒，折算外加交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮、安賽蜜、薄荷香精及硬脂酸鎂的用量，和上述帶藥顆?；靹?。5、測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，共制1000片，控制硬度20-40N。具體實(shí)施例4鹽酸魯拉西酮口腔崩解片(1000片)lurasidone40g甘露醇69g微晶纖維素35g低取代羥丙纖維素13g安賽蜜1.2g薄荷香精1.2g硬脂酸鎂0.6g制法1、將原輔料分別過100目篩。2、將處方量的lurasidone與甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素在混合器中混合均勻。3、向上述混合物中加入40%醇水制軟材，制粒。4、干燥至水分L.0.D(90°C,5min)<3%，整粒，折算外加低取代羥丙纖維素、安賽蜜、薄荷香精及硬脂酸鎂的用量，和上述帶藥顆?；靹颉?、測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，共制1000片，控制硬度20-40N。具體實(shí)施例5鹽酸魯拉西酮口腔崩解片(1000片)lurasidone40g甘露醇69g微晶纖維素30g低取代羥丙纖維素13g羧甲基淀粉鈉5g安賽蜜1.2g·檸檬香精1.2g硬脂酸鎂0.6g制法1、將原輔料分別過100目篩。2、將處方量的lurasidone與甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉在混合器中混合均勻。3、向上述混合物中加入40%醇水制軟材，制粒。4、干燥至水分L.0.D(90°C,5min)<3%，整粒，折算外加低取代羥丙纖維素、安賽蜜、檸檬香精及硬脂酸鎂的用量，和上述帶藥顆?；靹颉?、測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，共制1000片，控制硬度20-40N。具體實(shí)施例6鹽酸魯拉西酮口腔崩解片(1000片)lurasidone40g甘露醇70g微晶纖維素30g低取代羥丙纖維素12交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮5g安賽蜜1.2g檸檬香精1.2g硬脂酸鎂0.6g制法1、將原輔料分別過100目篩。2、將處方量的lurasidone與甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮在混合器中混合均勻。3、向上述混合物中加入40%醇水制軟材，制粒。4、干燥至水分L.0.D(90°C,5min)<3%，整粒，折算外加低取代羥丙纖維素、安賽蜜、檸檬香精及硬脂酸鎂的用量，和上述帶藥顆?；靹?。5、測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，共制1000片，控制硬度20-40N。具體實(shí)施例7鹽酸魯拉西酮口腔崩解片(1000片)lurasiaone8Og甘露醇IlOg微晶纖維素30g低取代羥丙纖維素17g交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮IOg安賽蜜1.2g檸檬香精1.2g硬脂酸鎂0_6g制法1、將原輔料分別過100目篩。2、將處方量的lurasidone與甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮在混合器中混合均勻。3、向上述混合物中加入40%醇水制軟材，制粒。4、干燥至水分L.0.D(90°C,5min)<3%，整粒，折算外加低取代羥丙纖維素、安賽蜜、檸檬香精及硬脂酸鎂的用量，和上述帶藥顆?；靹?。5、測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，共制1000片，控制硬度20-40N。具體實(shí)施例8鹽酸魯拉西酮口腔崩解片(1000片)lurasidone80g甘露醇IlOg微晶纖維素30g低取代羥丙纖維素17g羧甲基淀粉鈉IOg安賽蜜1.2g梓檬香精1.2g硬脂酸鎂0.6g制法1、將原輔料分別過100目篩。2、將處方量的lurasidone與甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉在混合器中混合均勻。3、向上述混合物中加入40%醇水制軟材，制粒。4、干燥至水分L.0.D(90°C，5min)<3%，整粒，折算外加低取代羥丙纖維素、安賽蜜、檸檬香精及硬脂酸鎂的用量，和上述帶藥顆粒混勻。5、測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，共制1000片，控制硬度20-40N。試驗(yàn)例I鹽酸魯拉西酮靜態(tài)崩解試驗(yàn)考察取鹽酸魯拉西酮ロ崩片I片，置IOml試管(試管內(nèi)徑為13mm)，試管內(nèi)盛有2ml水，水溫為37°C,片劑在I分鐘內(nèi)崩解、分散在水中。倒出過篩,每次用水2ml，分兩次沖洗試管和篩網(wǎng)，能全部通過24目篩網(wǎng)。按上述方法檢查6片(n=6)，結(jié)果見下表表18種實(shí)施例的靜態(tài)崩解結(jié)果權(quán)利要求1.ー種鹽酸魯拉西酮ロ崩片，其特征在于處方中含有鹽酸魯拉西酮、填充劑、崩解齊U、粘合劑及潤(rùn)滑劑，其中原料藥與親水性輔料進(jìn)行粉碎，其比例1:0.5-15(w/w)02.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸魯拉西酮ロ崩片，其特征在干以重量百分比計(jì)，具體的成份如下魯拉西酮5%-60%、填充劑25%-80%、崩解劑5%-20%、潤(rùn)濕劑0.02%-0.15%、矯味劑0.2%_5%、潤(rùn)滑劑0.5%-2%3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ロ崩片制劑，其特征在于所述的原料藥鹽酸魯拉西酮的粒徑為0.1-10um。4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ロ崩片制劑，其特征是填充劑可選擇乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、糊精中的ー種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ロ崩片制劑，其特征是崩解劑可選自微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的ー種或者幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ロ崩片制劑，其特征是潤(rùn)濕劑可選自聚こ烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、淀粉漿、水或各種濃度的酒精中的一種或者幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ロ崩片制劑，其特征是矯味劑可選自安賽蜜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、薄荷腦、櫻桃香精、檸檬香精、薄荷香精、香草香精、玉米香精、香蕉香精、菠蘿香蕉、水蜜桃香蕉、葡萄香蕉中的一種或者幾種。8.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ロ崩片制劑，其特征是潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或者幾種。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ロ崩片制劑，其特征在干所述的鹽酸魯拉西酮ロ崩片，片重120-300mg，硬度20-60N，采用靜態(tài)崩解時(shí)限測(cè)定方法測(cè)定的崩解時(shí)間為15-60秒，15min在pH4.0的McIlvaine介質(zhì)中溶出度大于90%。10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ロ崩片制劑，該制劑通過以下方法制備，所述方法包括利用潤(rùn)濕劑將含有鹽酸魯拉西酮、填充劑、崩解劑的混合粉末?；?。其制備エ藝為將鹽酸魯拉西酮與水溶性填充劑按1:1混合均勻，微粉化處理；稱取處方量的填充劑、崩解劑、過篩混合3次，過100目篩；用潤(rùn)濕劑進(jìn)行潤(rùn)濕，制軟材，過篩制粒；50°C干燥至水分L.0.D(90°C,5min)<3%，過篩整粒；外加崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片即得。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種鹽酸魯拉西酮口崩片及其制備方法。所述的口崩片各組分及其質(zhì)量百分比為鹽酸魯拉西酮5％-60％、填充劑25％-80％、崩解劑5％-20％、潤(rùn)濕劑0.02％-0.15％、矯味劑0.2％-5％、潤(rùn)滑劑0.5％-2％。本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、成本低、并且服用方便、對(duì)適應(yīng)癥起效快的鹽酸魯拉西酮口崩片；本劑型與常規(guī)口服制劑相比，可減少吞咽困難，提高依從性，適用于特殊人群用藥，容易為老人、兒童和有吞咽困難的和某些精神病患者，并且該制劑可在60s內(nèi)完全崩解，崩解成極細(xì)的粉末，藥物溶出加快，吸收快，對(duì)于難溶性藥物如鹽酸魯拉西酮，可提高其生物利用度。文檔編號(hào)A61K31/496GK103054824SQ20121058969公開日2013年4月24日申請(qǐng)日期2012年12月21日優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日發(fā)明者付珊珊,郭夏,宋雪梅申請(qǐng)人:北京萬(wàn)全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司