專利名稱：一種制備魯拉西酮的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種非典型抗精神病的化合物魯拉西酮(Lurasidone, Latuda)的制備方法。
背景技術：
魯拉西酮的化學名為(3aR,4S, 7R, 7aS)-2-{(IR, 2R)-2-[4-(I, 2_ 苯并異噻唑-3-基)哌嗪基]甲基]環(huán)己基甲基}六氫-4，7-亞甲基-2!1-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽，英文化學名為(3aR，4S, 7R, 7aS) -2-{(IR, 2R)-2-[4-(1, 2-benzisothiazol-3-yI)piperazinyl]methyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4, 7-methano-2H-isoindole_l,3-dionehydrochloride,亦有文獻稱為:N-[4_[4- (I, 2-苯并異喔唑-3-基)-I-喊嚷基]_(2R，3R)-2, 3-四亞甲基-丁基]_(1’ R，2’ S，3，R，4，S)-2, 3_ 二環(huán)[2，2，I]庚烷二酰亞胺鹽酸鹽，分子式為C28H36N4O2S · HC1，分子量為529. 14 ;其化學結構式為
權利要求
1.制備以下式VII化合物及其可藥用鹽的方法，
2.根據(jù)權利要求I的方法，其中 所述步驟I)中式I化合物是與鹵化鹽、氫鹵酸或鹵素單質進行羥基鹵化反應的；優(yōu)選鹵化鹽選自鹵化鋰鹽、鹵化鈉鹽、鹵化鉀鹽、鹵化亞硫酰鹽、鹵化鎂鹽、鹵化銀鹽、鹵化氨鹽等，優(yōu)選氫鹵酸選自HCl、HBr、HI和HF，優(yōu)選鹵素單質選自Cl2、Br2和I2 ;或者 所述步驟I)中用于使羥基用鹵素取代的鹵化反應的鹵化試劑選自鹵素單質(例如Cl2^Br2和I2)、烷基磺酰基鹵化物(例如甲磺酰氯)、堿金屬鹵化物(例如鹵化鈉如碘化鈉，例如鹵化鋰如溴化鋰)、鹵化氫(例如溴化氫)。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中所述步驟I)是在適宜的有機溶劑中進行，優(yōu)選是在有機堿不存在的條件下進行，優(yōu)選是在有機堿存在的條件下進行，優(yōu)選有機溶劑選自乙腈、二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷，優(yōu)選有機堿選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺。
4.根據(jù)權利要求2的方法，其中 所述步驟I)是一步反應，將式I化合物和有機堿溶于有機溶劑后，加含鹵素的鹵化試劑得到式II的中間化合物；或者 所述步驟I)是一步反應，將式I化合物溶于有機溶劑后，加含鹵素的鹵化試劑得到式II的中間化合物； 所述步驟I)是兩步反應，第一步先將式I化合物和有機堿溶于有機溶劑后，加還原劑將羥基脫掉，第二步加入堿金屬鹵化物，反應得到式II的中間化合物。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中 所述步驟I)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物I當量，三苯基膦(PPh3) Γ1. 5當量(例如約I. 2當量)，溫室攪拌，加入單質碘(I2) Γ1. 5當量(例如約I. 2當量)，至反應完畢，柱層析分離得到式II的碘中間化合物；或者 所述步驟I)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物I當量，三乙胺(TEA)2 2. 5當量(例如約2. 2當量)，溫度控制在(TC以下，加入甲磺酰氯(MsCl) 2 2. 5當量(例如約2. 2當量)，至反應完畢，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，濃縮后得到固體，向該固體中加入碘化鈉(NaI) 2^3當量(例如約2. 5當量)，用適量丙酮溶解，避光反應，加入水，淅出固體，過濾，得到式II的碘中間化合物；或者 所述步驟I)是以醋酸(AcOH)作為溶劑，加入式I化合物I當量，40%氫溴酸(HBr) 5-10當量，硫酸約O. I當量，60-80°C反應，至反應完畢，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，濃縮后得式II的溴中間化合物；或者 所述步驟I)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物I當量，三乙醇胺(TEA)2 2. 5當量(例如約2. 2當量)，溫度控制在(TC以下，加入甲磺酰氯(MsCl) 2 2. 5當量(例如約2. 2當量)，使反應，至反應完畢，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，濃縮后得到固體，向該固體中加入溴化鋰(LiBr) 2^3當量(例如約2. 5當量)，用適量丙酮溶解，避光反應，后處理得到式II的溴中間化合物；或者 或所述步驟I)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物I當量，溫度控制在(TC以下，力口入氯化亞砜(SOCl2) 4飛當量(例如約5當量)使反應，至反應完畢，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，濃縮后得到式II的氯中間化合物。
6.根據(jù)權利要求I的方法，其中所述步驟2)中堿性環(huán)境是通過添加氫氧化鈉、碳酸鉀或其它堿土金屬的氫氧化物實現(xiàn)的，步驟2)所述反應完成后是通過萃取和/或過濾得到式VI的中間化合物，優(yōu)選萃取劑選自甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙醚、石油醚和正己燒。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中步驟2)中反應使用的溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
8.根據(jù)權利要求I的方法，其中所述步驟3)中堿性環(huán)境是通過添加氫氧化鈉、碳酸鉀或其它堿土金屬的氫氧化物實現(xiàn)的，反應使用的溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述步驟3)中反應溫度為80-150°C，反應時間為5-80小時。
10.以下式VII化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及制備魯拉西酮的方法。具體地說，本發(fā)明涉及制備非典型抗精神病的化合物魯拉西酮，特別是其單鹽酸鹽的方法，該方法以化合物I為起始原料鹵化羥基得到中間化合物II，然后在堿性條件下與化合物V反應生成中間體化合物VI，繼續(xù)在堿性條件下與化合物III反應得到目標產物魯拉西酮。本發(fā)明闡述的工藝路線簡短，易于控制，操作方便，避免了雜質產生，反應收率明顯提高，原料價廉易得，有利于大規(guī)模生產。
文檔編號C07D417/12GK102827157SQ20121035289
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月20日 優(yōu)先權日2012年9月20日
發(fā)明者顏寒, 劉津愛, 王明新, 王巖 申請人:北京哈三聯(lián)科技股份有限公司