一種難溶性藥物的共無定形物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種在各種緩沖液中具有顯著提高的溶解度與溶出度的鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物。該共無定形物是一種完全不同于鹽酸魯拉西酮晶體的無定形態(tài)，與鹽酸魯拉西酮晶體的熔點(diǎn)、粉末X射線衍射圖譜、DSC譜圖、紅外光譜均不同。使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜沒有尖銳的衍射峰。其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約為65.7℃。
【專利說明】一種難溶性藥物的共無定形物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及鹽酸魯拉西酮與糖精按摩爾比1 : 1結(jié)合形 成的鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸魯拉西酮（Lurasidone hydrochloride)是一種非典型抗精神病藥，它對多巴 胺D2受體、5-羥色胺5-HT7、5-HT 2A、5-HT1A和α 2。受體具有高度親和性。臨床研究中，通過 與其他各種抗精神病藥物的對比，發(fā)現(xiàn)魯拉西酮對于治療有認(rèn)知功能障礙的精神病患者有 非常好的療效，是目前所有抗精神病藥物中最具優(yōu)勢的一種，市場應(yīng)用前景廣闊。鹽酸魯拉 西酮溶解度和溶出度很小，口服吸收生物利用度較低，可通過改善其溶解性，使其吸收得到 較大程度的改善。
[0003] 糖精化學(xué)名為鄰-磺酰苯酰亞胺，是一種安全性高，被FDA批準(zhǔn)使用的甜味劑。我 們通過大量研究，發(fā)現(xiàn)可以將鹽酸魯拉西酮與糖精兩種藥物制成一種共無定形物，這種共 無定形物中鹽酸魯拉西酮溶解度和溶出度得到顯著的提高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物。
[0005] 本發(fā)明的鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物，具有如下特征：
[0006] 1、粉末X射線衍射
[0007] 儀器：XTRA/3KW X射線衍射儀（瑞士 ARL公司）
[0008] 靶：Cu-Κα 輻射
[0009] 波長：1·5406Α
[0010] 管壓：40KV
[0011] 管流：40mA
[0012] 步長：0.02。
[0013] 掃描速度：10。/min
[0014] 結(jié)果表明：鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。
[0015] 2、差示掃描量熱法（DSC)
[0016] 儀器：Pyris 1 DSC 差不掃描熱分析儀（PerKinElmer，USA)
[0017] 范圍：-5-300°C
[0018] 升溫速度：10 °C /min
[0019] 鹽酸魯拉西酮的吸熱轉(zhuǎn)變在254. 8 °C。
[0020] 糖精的吸熱轉(zhuǎn)變在226. 9 °C。
[0021] 鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變在65. 7°C，轉(zhuǎn)晶出現(xiàn)在152. 8°C。
[0022] 3、紅外光譜
[0023] 儀器：TENSOR 27 型紅外光譜儀（Bruker，Germany)
[0024] 鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物（溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)（cnT1)為：3436. 7、 2936. 9、2873. 8、1734. 1、1693. 0、1494. 2、1424. 3、1330. 5、1177. 0、1026. 4、896. 9、742. 4、 591. 9 和 521. 3CHT1。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供制備鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的方法。
[0026] -種所述鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的制備方法，它包括將鹽酸魯拉西酮和糖 精溶解于乙醇、甲醇、或甲醇與乙醇的混合溶劑中，得到澄清液體，于40_60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)溶劑，真空干燥。
[0027] 所述有機(jī)溶劑優(yōu)選使用甲醇。
[0028] 鹽酸魯拉西酮的用量是糖精的1倍摩爾當(dāng)量。
[0029] 減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑的溫度優(yōu)選為45_55°C。
[0030] 本發(fā)明中公開的鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物與已有專利報道的鹽酸魯拉西酮 晶體和糖精的粉末X射線衍射圖譜、DSC圖譜、紅外光譜均不同，因此所述固體形態(tài)是一種 完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸魯拉西酮和糖精的形態(tài)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031] 圖1是鹽酸魯拉西酮的粉末X射線衍射圖。
[0032] 圖2是糖精的粉末X射線衍射圖。
[0033] 圖3是鹽酸魯拉西酮糖精晶體物理混合物的粉末X射線衍射圖。
[0034] 圖4是鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的粉末X射線衍射圖。
[0035] 圖5是鹽酸魯拉西酮的DSC圖。
[0036] 圖6是糖精的DSC圖。
[0037] 圖7是鹽酸魯拉西酮糖精晶體物理混合物的DSC圖。
[0038] 圖8是鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的DSC圖。
[0039] 圖9是鹽酸魯拉西酮的紅外光譜圖。
[0040] 圖10是糖精的紅外光譜圖。
[0041] 圖11是鹽酸魯拉西酮糖精晶體物理混合物的紅外光譜圖。
[0042] 圖12是鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的紅外光譜圖。

【具體實(shí)施方式】
[0043] 實(shí)施例
[0044] 1、粉末X射線衍射
[0045] 儀器：XTRA/3KW X射線衍射儀（瑞士 ARL公司）
[0046] 靶：Cu-Κα 輻射
[0047] 波長：1·5406Α
[0048] 管壓：40KV
[0049] 管流：40mA
[0050] 步長：0.〇2。
[0051] 掃描速度：10° /min
[0052] 結(jié)果表明：鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。
[0053] 2、差示掃描量熱法（DSC)
[0054] 儀器：Pyris 1 DSC 差示掃描熱分析儀（PerKinElmer，USA)
[0055] 范圍：-5-300°C
[0056] 升溫速度：10°C/min
[0057] 鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變在65. 7°C，轉(zhuǎn)晶出現(xiàn)在152. 8°C。
[0058] 3、紅外光譜
[0059] 儀器：TENSOR 27 型紅外光譜儀（Bruker，Germany)
[0060] 鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物（溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)（cm-ι)為： 3436. 7、2936· 9、2873· 8、1734· 1、1693· 0、1494· 2、1424· 3、1330· 5、1177· 0、1026· 4、896· 9、 742. 4、591· 9 和 521. 3CHT1。
[0061] 實(shí)施例1 :鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的制備
[0062] 將0.500g鹽酸魯拉西酮和0· 186g糖精加入250ml無水乙醇中，室溫（20±5°C ) 攪拌得澄清溶液，將此澄清溶液于55°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25°C真空干燥24h，得到白色 粉末 0· 406g。
[0063] 實(shí)施例2 :鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的制備
[0064] 將0.500g鹽酸魯拉西酮和0· 186g糖精加入50ml甲醇中，室溫（20±5°C )攪拌 得澄清溶液，將此澄清溶液于55°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25°C真空干燥24h，得到白色粉末 0. 438g〇
[0065] 溶解度測定
[0066] 分別測定鹽酸魯拉西酮和鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物在水及各種pH緩沖液中 魯拉西酮的溶解度。分別量取l〇ml的介質(zhì)（水、〇. Olmol/L HC1溶液、pH4. 5和pH6. 0的磷 酸鹽緩沖液）于西林瓶中，加入過量的藥物后將西林瓶密封置于25°C恒溫振蕩器。振搖24h 達(dá)到平衡后，取溶液過0. 22um濾膜，取續(xù)濾液經(jīng)適量稀釋后進(jìn)樣于HPLC測得溶解度。
[0067] 高效液相色譜色譜條件如下：
[0068] 儀器：Shimadzu LC-2010 AHT高效液相色譜儀
[0069] 色譜柱：Inertsil 0DS-SP 色譜柱（150X4. 6mm，5 μ m)
[0070] 流動相：乙腈：三乙胺-冰醋酸溶液（含0.1%三乙胺和0.1%冰醋酸）= 70 ： 30(V/V)
[0071] 流速：1.2ml/min
[0072] 檢測波長：230nm
[0073] 對照品溶液的配制：精密稱取鹽酸魯拉西酮對照品10mg，置25ml量瓶中，用甲醇 溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml置l〇ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，即得。
[0074] 結(jié)果見表1。
[0075] 表1樣品在各種介質(zhì)中魯拉西酮的溶解度（ug/ml)
[0076] 介質(zhì) 樣品 -- 水 O.Olmol/LHCl 溶液 pH4.5 PBS pH6.0 PBS 鹽酸魯拉西酮 1400.6 555.1 669.9 9.6 鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物 812.6 939.4 838.9 92.1
[0077] 由此可見，共無定形鹽酸魯拉西酮的溶解度在各種緩沖液中溶解度均高于鹽酸魯 拉西酮晶體，并且對pH的敏感度明顯較低。
[0078] 溶出度測定
[0079] 分別稱取鹽酸魯拉西酮晶體150mg與鹽酸魯拉西酮共無定形物（相當(dāng)于鹽酸魯 拉西酮150mg量）進(jìn)行粉末壓片，壓制成直徑為8mm致密規(guī)整的藥片，藥片的表面積為 0. 5024cm2。將藥片的一個底面和側(cè)面用蜂蠟包裹，使其只有一個圓形表面外露與溶出介質(zhì) 接觸。按照《中國藥典》2010年版二部附錄XC第二法（槳法）裝置，溶出介質(zhì)分別為900ml 水、0· 01mol/ml HCL溶液、ρΗ3· 8和ρΗ4· 5的磷酸鹽緩沖溶液，轉(zhuǎn)速50rpm，溫度37°C。分別 于5、10、15、20、40、60、90min取樣3ml，并及時補(bǔ)液3ml，樣品過0. 22 μ m濾膜，進(jìn)行HPLC分 析，計(jì)算特性溶出速率。結(jié)果見表2。
[0080] 表2樣品在各種介質(zhì)中魯拉西酮的特性溶出速率（μ g · cnT2 · mirT1)
[0081] 介質(zhì) 樣品 _ 水 0.01mol/L HC1 溶液 pH3.8PBS pH4.5 PBS 鹽酸魯拉西酮 14.5 43.4 8.2 5.8 鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物 68.0 90.8 83 37.2
[〇〇82] 由此可見，在不同的溶出介質(zhì)中，鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物中魯拉西酮的特 性溶出速率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于鹽酸魯拉西酮晶體，表明將鹽酸魯拉西酮與糖精制備成共無定形物 后魯拉西酮的特性溶出速率得到了顯著的提高。
【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物，其特征在于，是由鹽酸魯拉西酮與糖精按摩爾 比1 : 1結(jié)合形成，使用Cu-κα輻射，以度2Θ表示的X射線粉末衍射光譜沒有尖銳的 衍射峰；用KBr壓片測定得到的紅外吸收光譜在3436. 7、2936. 9、2873. 8、1734. 1U693. 0、 1494. 2、1424· 3、1330· 5、1177· 0、1026· 4、896· 9、742· 4、591· 9 和 521. 3CHT1 處有吸收峰；其 DSC玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為65. 7°C。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的制備方法，其特征在于，是 將鹽酸魯拉西酮和糖精按照摩爾比1 : 1溶解于有機(jī)溶劑中，于40-60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶 齊U，真空干燥。
3. 如權(quán)利要求2所述的鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的制備方法，其特征在于，所述 有機(jī)溶劑為乙醇和甲醇。
4. 如權(quán)利要求3所述的鹽酸魯拉西酮糖精共無定形物的制備方法，其特征在于，所述 有機(jī)溶劑為甲醇。
【文檔編號】C07D417/12GK104059061SQ201410322607
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月4日
【發(fā)明者】張建軍, 衡偉利, 高緣 申請人:中國藥科大學(xué)