一種注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑含有雙氯芬酸0.01～2.5％，油性溶劑5～30％，乳化劑0.5～10％，助乳化劑0～5％，等滲調(diào)節(jié)劑0.5～8％，pH調(diào)節(jié)劑適量和注射用水。主要制備方法是分別制備油相溶液和水相溶液后，將油相溶液加入到水相溶液，攪拌制備初乳，調(diào)節(jié)pH值，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化后，滅菌，制備得乳劑?；騽蚧蠹尤雰龈杀Ｗo(hù)劑冷凍干燥除去水分，制備得干乳劑。制備的乳劑和干乳劑復(fù)溶后粒度均勻，質(zhì)量穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產(chǎn)，適宜于非腸道給藥，可減少或避免腸道給藥及普通注射液引起的副作用，提高藥物的生物利用度和患者順應(yīng)性。
【專利說明】
一種注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雙氯芬酸乳劑和干乳劑、其制備方 法及使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非胃腸道給藥，特別是靜脈給藥是藥物進(jìn)入體內(nèi)的重要途徑之一。水難溶性藥物 直接注射副作用較大，可能導(dǎo)致溶血、靜脈炎等，制成乳劑可以消除或減輕這些副作用，并 可明顯增加水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，增加不穩(wěn)定性藥物的 穩(wěn)定性，并控制藥物的釋放。
[0003] 雙氯芬酸，屬于非留體抗炎藥，主要作用機(jī)制是抑制前列腺素合成酶，使前列腺素 生物合成受阻，具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粘連性脊椎炎、非炎性關(guān)節(jié) 痛、關(guān)節(jié)炎、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、非關(guān)節(jié)性炎癥引起的疼痛，各種神經(jīng)痛、癌癥疼痛、創(chuàng)傷后疼 痛及各種炎癥所致發(fā)熱等。雙氯芬酸為一種新型的強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛藥，既可口服又能注射，其 鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用比吲哚美辛強(qiáng)2~2.5倍，比阿司匹林強(qiáng)26~50倍。腹痛，腹瀉，惡心， 消化不良，腹脹，嘔吐，胃炎，便秘等。
[0004] 雙氯芬酸幾乎不溶于水，其鈉鹽在水中略溶，其鉀鹽在水中微溶。制備成普通注射 液需要使用增溶劑、助溶劑等增加其溶解度，但會(huì)出現(xiàn)結(jié)晶析出、顏色變化和含量下降等問 題;而且會(huì)增加注射的安全性風(fēng)險(xiǎn)，伴有靜脈后遺癥、高溶血性和過敏等，且注射部位會(huì)腫 痛;含有鈉或鉀，會(huì)引起電解質(zhì)紊亂，對(duì)于對(duì)鈉鹽和鉀鹽攝入有限制的患者也不適用。同時(shí)， 市售雙氯芬酸注射液的PH也較高。雙氯芬酸鈉注射液注射部位疼痛一方面是由于注射體積 相對(duì)較大，另一方面是注射液中含有較高含量的丙二醇（18~40%)。上述溶解度問題限制 了其胃腸道外給藥，包括靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明主要利用其水溶性較差的性質(zhì)，制備成一種水 包油型乳劑，不適用增溶劑和助溶劑等，可以以非腸道給藥的方式，在發(fā)揮其藥效的同時(shí)減 小或者避免其副作用，提高藥物的生物利用度和患者的順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 注射用雙氯芬酸乳劑由活性成分和藥用輔料組成:活性成分為雙氯芬酸;藥用輔 料包括:油相溶劑、乳化劑、助乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑;每I OOOml藥液中以質(zhì)量體積 百分比計(jì)算，各組分的含量分別為： 雙氯芬酸及其鹽類 0.0 l~3. 52% 油性溶劑 5~30% 乳化劑 0. 5~10%
[0006] 助乳化劑 0~5% pH調(diào)節(jié)劑 pH5. 0~9. 0 等滲調(diào)節(jié)劑 0. 5~8% 注射用水加至 1000ml
[0007] 注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：
[0008] (1)取處方量的油相溶劑，置適當(dāng)容器中，恒溫水浴加熱至60~80°C，加入乳化劑 和助乳化劑，高速攪拌至完全溶解;放冷至室溫，再加入處方量活性成分，高速攪拌，使成澄 清溶液，得油相溶液。
[0009] (2)另取注射用水適量，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，置適量容器中，攪拌混合均勻，得水相 溶液。
[0010] ⑶在30~60 °C，5000~1000 Orpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合均勻，得初 乳。
[0011 ] (4)初乳經(jīng)300~1000 bar高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.0~9.0,加 注射用水至處方量，得白色均勻乳狀液體。
[0012] (5)用0.22μπι微孔濾膜過濾，灌裝，通入氮?dú)?，密封?21°C高壓滅菌15min或者115 °〇高壓滅菌30min，即得。
[0013]其中：
[0014] 油性溶劑為植物油類、中鏈甘油三酯類中的一種或多種按任意比例的混合物。 [0015]乳化劑為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、膽固醇、磷 脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆、聚乙二醇類中的一 種或多種按任意比例的混合物。
[0016] 輔助乳化劑為膽固醇、膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、油酸、油酸鈉、甘氨膽酸鈉中的 一種或多種按任意比例的混合物。
[0017] 等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、丙二醇、葡萄糖、麥芽糖、麥芽糊精的一種或多種按任意比例 的混合物。
[0018] pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、甘氨酸、賴 氨酸中的一種或多種按任意比例的混合物。
[0019] 步驟(4)中所得的白色乳狀均勻液體加入凍干保護(hù)劑，過0.22μπι微孔濾膜，分裝后 進(jìn)行冷凍干燥，充氮，封口，滅菌，即制成注射用雙氯芬酸凍干乳劑;凍干保護(hù)劑與乳劑中油 相的重量百分比為0.5~5。
[0020] 凍干保護(hù)劑為乳糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、右旋糖酐的一種或多種按任意比例的混合物。
[0021] 制備的注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑適宜于以非腸道方式給藥，如靜脈、皮下、肌 肉注射等給藥方式。
【附圖說明】
[0022] 圖1是以實(shí)施例1制備的注射用雙氯芬酸乳劑（室溫25°C ± 2°C，相對(duì)濕度60 % 土 10%)穩(wěn)定性0月粒徑分布圖。
[0023] 圖2是以實(shí)施例1制備的注射用雙氯芬酸乳劑（室溫25°C±2°C，相對(duì)濕度60% 土 10%)穩(wěn)定性12月粒徑分布圖。
【具體實(shí)施方式】 [0024] 實(shí)施例1
[0025]
[0026] 注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：
[0027] (1)稱取大豆油200g，置500ml燒杯中，恒溫水浴加熱至80°C，加入蛋黃卵磷脂12g 和油酸鈉 Ig，4000rpm攪拌20mi η，至溶解;放冷至室溫，再加入雙氯芬酸23.5g，4000rpm攪 拌，使成澄清溶液，得油相溶液。
[0028] (2)另取注射用水700ml，加入甘油22g，置2L燒杯中，4000rpm攪拌混合lOmin，得水 相溶液。
[0029] (3)在50°C條件下，SOOOrpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合，得初乳。
[0030] (4)初乳經(jīng)500bar高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)3次，0.1 M氫氧化鈉和鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至 6.5~7.5，加注射用水至處方量，500bar高壓均質(zhì)機(jī)2次，得白色均勻乳狀液體。
[0031] (5)用0.22μπι微孔濾膜過濾，50ml注射液瓶灌裝，裝量50ml，通入氮?dú)?，加丁基膠塞 和鋁蓋密封。115°C高壓滅菌30min，即得注射用雙氯芬酸乳劑。
[0032] (6)取步驟4白色乳狀液體200ml，加入乳糖20g，4000rpm攪拌20min，至溶解；用 0.22μπι微孔濾膜過濾，2ml西林瓶灌裝，裝量Iml，按凍干程序進(jìn)行冷凍干燥除去水分，充氮 氣，加丁基膠塞和鋁蓋密封，即得注射用雙氯芬酸干乳劑。
[0033] 注射用雙氯芬酸乳劑的平均粒徑190.5nm，Zeta電位為-34.9mv，pH為6.94，雙氯芬 酸含量為23.4mg/ml。
[0034] 注射用雙氯芬酸干乳劑，0.9 %氯化鈉注射液或滅菌注射用水復(fù)溶成乳劑，各項(xiàng)指 標(biāo)與乳劑基本相同。
[0035] 實(shí)施例2
[0036]
[0037] 注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：
[0038] (1)稱取大豆油200g，置500ml燒杯中，恒溫水浴加熱至80°C，加入蛋黃卵磷脂10g、 泊洛沙姆188 5g和油酸鈉 Ig，4000rpm攪拌20min，至溶解；放冷至室溫，再加入雙氯芬酸 23.5g，4000rpm攪拌，使成澄清溶液，得油相溶液。
[0039] (2)另取注射用水700ml，加入甘油22g，置2L燒杯中，4000rpm攪拌混合lOmin，得水 相溶液。
[0040] (3)在50°C條件下，SOOOrpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合，得初乳。
[00411 (4)初乳經(jīng)500bar高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)3次，0.1 M氫氧化鈉和鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至 6.5~7.5，加注射用水至處方量，500bar高壓均質(zhì)機(jī)2次，得白色均勻乳狀液體。
[0042] (5)用0.22μπι微孔濾膜過濾，50ml注射液瓶灌裝，裝量50ml，通入氮?dú)?，加丁基膠塞 和鋁蓋密封。115°C高壓滅菌30min，即得。
[0043] (6)取步驟4白色乳狀液體200ml，加入甘露醇10g，4000rpm攪拌20min，至溶解；用 0.22μπι微孔濾膜過濾，2ml西林瓶灌裝，裝量Iml，按凍干程序進(jìn)行冷凍干燥除去水分，充氮 氣，加丁基膠塞和鋁蓋密封，即得注射用雙氯芬酸干乳劑。
[0044] 注射用雙氯芬酸乳劑的平均粒徑169.2nm，Zeta電位為-36.6mv，pH為6.98，雙氯芬 酸含量為23.5mg/ml。
[0045] 注射用雙氯芬酸干乳劑，0.9 %氯化鈉注射液或滅菌注射用水復(fù)溶成乳劑，各項(xiàng)指 標(biāo)與乳劑基本相同。
[0046] 實(shí)施例3
[0047]
[0048] 注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：
[0049] (1)稱取中鏈脂肪酸甘油酯150g，置250ml燒杯中，恒溫水浴加熱至70°C，加入磷脂 酰膽堿8g、膽固醇4g和油酸2g，4000rpm攪拌20min，至溶解;放冷至室溫，再加入雙氯芬酸 23.5g，4000rpm攪拌，使成澄清溶液，得油相溶液。
[0050] (2)另取注射用水800ml，加入葡萄糖40g，置2L燒杯中，4000rpm攪拌混合lOmin，得 水相溶液。
[0051 ] (3)在50°C條件下，SOOOrpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合，得初乳。
[0052] (4)初乳經(jīng)500bar高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)3次，IM磷酸和磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至 6.5~7.5，加注射用水至處方量，500bar高壓均質(zhì)機(jī)2次，得白色均勻乳狀液體。
[0053] (5)用0.22μπι微孔濾膜過濾，50ml注射液瓶灌裝，裝量50ml，通入氮?dú)?，加丁基膠塞 和鋁蓋密封。121°C高壓滅菌15min，即得。
[0054] (6)取步驟4白色乳狀液體200ml，加入葡萄糖5g和右旋糖酐5g，4000rpm攪拌 20min，至溶解;用0.22μπι微孔濾膜過濾，2ml西林瓶灌裝，裝量Iml，按凍干程序進(jìn)行冷凍干 燥除去水分，充氮?dú)?，加丁基膠塞和鋁蓋密封，即得注射用雙氯芬酸干乳劑。
[0055] 注射用雙氯芬酸乳劑的平均粒徑197.7nm，Zeta電位為-47. Omv，pH為7.09，雙氯芬 酸含量為23.6mg/ml。
[0056] 注射用雙氯芬酸干乳劑，0.9 %氯化鈉注射液或滅菌注射用水復(fù)溶成乳劑，各項(xiàng)指 標(biāo)與乳劑基本相同。
[0057] 實(shí)施例4 雙氯芬酸 23.5g 2.35%
[0058] 中鏈脂肪酸甘油酯（供注射用） 150g 15% 磷脂酰膽堿 8g 0.8%
[0059]
[0060] 注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括以下步驟：
[0061] (1)稱取中鏈脂肪酸甘油酯150g，置250ml燒杯中，恒溫水浴加熱至70°C，加入磷脂 酰膽堿8g、膽固醇4g和膽酸鈉 Ig，4000rpm攪拌20min，至溶解;放冷至室溫，再加入雙氯芬酸 23.5g，4000rpm攪拌，使成澄清溶液，得油相溶液。
[0062] (2)另取注射用水800ml，加入葡萄糖40g，置2L燒杯中，4000rpm攪拌混合lOmin，得 水相溶液。
[0063] (3)在50°C條件下，SOOOrpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合，得初乳。
[0064] (4)初乳經(jīng)500bar高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)3次，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6.5~7.5，加注 射用水至處方量，500bar高壓均質(zhì)機(jī)2次，得白色均勻乳狀液體。
[0065] (5)用0.22μπι微孔濾膜過濾，50ml注射液瓶灌裝，裝量50ml，通入氮?dú)猓佣』z塞 和鋁蓋密封。121°C高壓滅菌15min，即得。
[0066] (6)取步驟4白色乳狀液體200ml，加入甘露醇10g，4000rpm攪拌20min，至溶解；用 0.22μπι微孔濾膜過濾，2ml西林瓶灌裝，裝量Iml，按凍干程序進(jìn)行冷凍干燥除去水分，充氮 氣，加丁基膠塞和鋁蓋密封，即得注射用雙氯芬酸干乳劑。
[0067] 注射用雙氯芬酸乳劑的平均粒徑186.3nm，Zeta電位為-43.7mv，pH為7.02，雙氯芬 酸含量為23.5mg/ml。
[0068]注射用雙氯芬酸干乳劑，0.9 %氯化鈉注射液或滅菌注射用水復(fù)溶成乳劑，各項(xiàng)指 標(biāo)與乳劑基本相同。
[0069] 試驗(yàn)實(shí)施例
[0070] 試驗(yàn)例1:藥物粒徑和Zeta電位的測(cè)定
[0071]對(duì)本發(fā)明的雙氯芬酸乳劑和干乳劑（以實(shí)施例1為例）的粒徑和Zeta電位進(jìn)行了測(cè) 定，具體方法如下：取本發(fā)明制備的雙氯芬酸乳劑和干乳劑(滅菌注射用水復(fù)溶）用納米粒 度電位儀(Zetasizer Nano)測(cè)定，所得的雙氯芬酸乳劑和干乳劑的粒徑大小為190.5nm， PDI為0.657，符合正態(tài)分布。Zeta電位為-34.9mv。該測(cè)定結(jié)果符合注射用乳劑的相關(guān)要求。 [0072]試驗(yàn)例2:穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0073]依據(jù)中國藥典2010版，考察本發(fā)明雙氯芬酸乳劑和干乳劑在室溫25°C ± 2°C，相對(duì) 濕度60%±10%條件下放置12個(gè)月，分別在放置的0、3、6、9、12個(gè)月取樣一次，考察樣品的 穩(wěn)定性。以實(shí)施例1制備的雙氯芬酸乳劑和干乳劑為例，穩(wěn)定性結(jié)果如下表1所示，注射液用 雙氯芬酸乳劑穩(wěn)定性〇月和12個(gè)月的粒徑分布圖見附圖1~2。結(jié)果顯示，注射液用雙氯芬酸 乳劑在室溫25°C±2°C條件下放置12個(gè)月，pH、粒徑大小、Zeta電位和含量均未發(fā)現(xiàn)顯著性 變化，說明樣品在此條件下穩(wěn)定。
[0074]表1以實(shí)施例1制備的雙氯芬酸乳劑和干乳劑的穩(wěn)定性結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射用雙氯芬酸乳劑，該乳劑由活性成分和藥用輔料組成;所述的活性成分為 雙氯芬酸;所述的藥用輔料包括:油相溶劑、乳化劑、助乳化劑、抑調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑。2. 每1000ml藥液中W質(zhì)量體積百分比計(jì)算，各組分的含量分別為： 雙氯芬酸 0.01~3. 52% 油性溶劑 5~30% 乳化劑 0.5~10% 助乳化劑 0~5% pH調(diào)節(jié)劑 pH5. 0~9. 0 等滲調(diào)節(jié)劑 0. 5~8% 注射用水加至 1000ml 所述注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑的制備方法，包括W下步驟： (1) 取處方量的油相溶劑，置適當(dāng)容器中，恒溫水浴加熱至60~80°C，加入乳化劑和助 乳化劑，高速攬拌至完全溶解;放冷至室溫，再加入處方量活性成分，高速攬拌，使成澄清溶 液，得油相溶液。 (2) 另取注射用水適量，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，置適量容器中，攬拌混合均勻，得水相溶 液。 (3) 在30~60°C，5000~100(K)rpm高剪切下將水相溶液和油相溶液混合均勻，得初乳。 (4) 初乳經(jīng)300~lOOObar高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑值至5.0~9.0，加注射 用水至處方量，得白色均勻乳狀液體。 (5) 用0.22WI1微孔濾膜過濾，灌裝，通入氮?dú)?，密封?2rC高壓滅菌15min或者115°C高 壓滅菌30min，即得。3. 如權(quán)利要求1所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于:所述油性溶劑為植物油類、 中鏈甘油Ξ醋類中的一種或多種按任意比例的混合物。4. 如權(quán)利要求1所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于:所述乳化劑為蛋黃卵憐脂、 氨化蛋黃卵憐脂、大豆卵憐脂、氨化大豆卵憐脂、膽固醇、憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇胺、絲氨 酸憐脂、肌醇憐脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆、聚乙二醇類中的一種或多種按任意比例的混合 物。5. 如權(quán)利要求1所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于:所述輔助乳化劑為膽固醇、 膽酸、膽酸鋼、去氧膽酸鋼、油酸、油酸鋼、甘氨膽酸鋼中的一種或多種按任意比例的混合 物。6. 如權(quán)利要求1所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于:所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、丙 二醇、葡萄糖、麥芽糖、麥芽糊精的一種或多種按任意比例的混合物。7. 如權(quán)利要求1所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于:所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氨氧 化鋼、醋酸、醋酸鋼、憐酸鹽、巧樣酸、巧樣酸鹽、甘氨酸、賴氨酸中的一種或多種按任意比例 的混合物。8. 如權(quán)利要求1所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于:所述步驟(4)中所得的白色 乳狀均勻液體加入凍干保護(hù)劑，過〇.22μπι微孔濾膜，分裝后進(jìn)行冷凍干燥，充氮，封口，滅 菌，即制成注射用雙氯芬酸干乳劑;凍干保護(hù)劑與乳劑中油相的重量百分比為0.5~5。9. 如權(quán)利要求7所述的注射用雙氯芬酸乳劑，其特征在于:所述的凍干保護(hù)劑為乳糖、 半乳糖、薦糖、麥芽糖、海藻糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖酢的一種或多種按 任意比例的混合物。10. 如權(quán)利要求1和7所述的注射用雙氯芬酸乳劑和干乳劑，其特征在于:制備的乳劑和 干乳劑適宜于W非腸道方式給藥，如靜脈、皮下、肌肉注射等給藥方式。
【文檔編號(hào)】A61K47/10GK106074382SQ201610595671
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月18日 公開號(hào)201610595671.6, CN 106074382 A, CN 106074382A, CN 201610595671, CN-A-106074382, CN106074382 A, CN106074382A, CN201610595671, CN201610595671.6
【發(fā)明人】張勝華, 楊艷麗, 徐寧
【申請(qǐng)人】蘇州朗易生物醫(yī)藥研究有限公司