用于提高難溶性的抗腫瘤藥物生物利用度的固體組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了固體組合物及其制備方法，其中，固體組合物包含：藥物；以及載體，其中，所述藥物以具有更好溶解度、更易吸收的亞穩(wěn)定型的形式分散于所述載體中。本發(fā)明的固體組合物能夠分散于體液環(huán)境，且藥物在體液中保持亞穩(wěn)定型狀態(tài)，很容易被胃腸道表面吸收，從而能夠顯著提高溶解度、溶出速率和體內(nèi)生物利用度。
【專利說明】
用于提高難溶性的抗腫瘤藥物生物利用度的固體組合物及 其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體的，涉及用于提高難溶性抗腫瘤藥物生物利 用度的固體組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 口服給藥通常是眾多新藥劑型設(shè)計(jì)的首選給藥方式。而新藥研發(fā)過程中有相當(dāng)一 部分（約40-70% )的新化學(xué)個(gè)體（NCEs)屬于難溶性藥物，例如近十年研究熱門的替尼類 抗腫瘤藥物，如達(dá)沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、克唑替 尼、舒尼替尼等。這些藥物普遍存在著溶解度低而導(dǎo)致體內(nèi)吸收不佳，如達(dá)沙替尼的口服生 物利用度約為24%，帕唑帕尼的口服生物利用度約為21%，克唑替尼的口服生物利用度約 為43%，尼洛替尼的口服生物利用度為30%。因此，提高這類化合物的溶解度，增加其體內(nèi) 吸收量是新藥研制成功的關(guān)鍵。迄今為止已有一些制劑技術(shù)用于提高難溶性藥物的生物 利用度，如將難溶性藥物制成水溶性大的鹽類，以減少藥物表面粒徑大小為目的的藥物微 粉化或納米混懸技術(shù)、乳劑或微乳技術(shù)、固體分散體技術(shù)等。這些技術(shù)均有代表性的產(chǎn)品上 市，如萘普生片（^proxyn戰(zhàn)）的活性成分是萘普生鈉鹽，p r〇m6triuifi?荊Mieranase?分別 是采用微粉化技術(shù)將黃體酮和格列本脲粒徑減小后在制成膠囊或片劑，SandimrnuneJ^P Neoral?是采用將環(huán)孢素溶于水溶性脂質(zhì)成分后得到的乳劑或微乳，Gris-PEG s:是采用固 體分散技術(shù)，制備得到的含有灰黃霉素與水溶性聚合物聚乙二醇固體分散體。
[0003] 雖然以上技術(shù)有著成功的產(chǎn)品實(shí)例，但是它們在實(shí)際應(yīng)用時(shí)存在一定的局限性， 例如成鹽技術(shù)要求藥物分子結(jié)構(gòu)含有可解離的基團(tuán)，而且成鹽后的藥物溶解度通常會(huì)受到 胃腸道PH的影響；藥物微粉化或納米混懸技術(shù)需要有特定的生產(chǎn)設(shè)備，而且粒徑變少的后 粒子表面具有很高的結(jié)晶度，故容易發(fā)生再聚集而使粒徑再次變大；乳劑或微乳處方中含 有大量表面活性劑，大劑量服用對(duì)胃腸道有一定刺激性性，而且這類制劑的但載藥量有限 (通常小于5%)，貯存過程中；固體分散體所需用到的載體量大，而通常使用的水溶性的載 體在貯存過程中容易引濕，使得藥物分子重結(jié)晶，進(jìn)而溶出度下降。
[0004] 口服抗腫瘤藥物通常劑量大，以上技術(shù)均不適合于本發(fā)明所述的這些難溶性的抗 腫瘤藥物的化合物，因此，現(xiàn)有技術(shù)亟待改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的 一個(gè)目的在于提出一種能夠有效提高難溶性抗腫瘤藥物生物利用度的固體組合物。
[0006] 在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種固體組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該固 體組合物包含：藥物；以及載體，其中，所述藥物以亞穩(wěn)定型的形式分散于所述載體中。本 發(fā)明的發(fā)明人通過艱苦不懈的努力研究，意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的固體組合物能夠分散于體 液環(huán)境（如胃液、腸液），且藥物在體液中保持亞穩(wěn)定型（不同于藥物原有的晶型）的形式， 很容易被胃腸道表面吸收，從而顯著提高溶解度、溶出速率和體內(nèi)生物利用度。而且，本發(fā) 明的固體組合物將藥物以亞穩(wěn)定型方式分散于難溶性的載體，不易發(fā)生重結(jié)晶，具有良好 的粉末流動(dòng)性和可壓性，添加適宜輔料后，可進(jìn)一步制成固體制劑的片劑、包衣片、膠囊劑 或顆粒劑。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物為抗腫瘤藥物，進(jìn)一步的，所述抗腫瘤藥物選自達(dá) 沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、克唑替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、化合 物11、化合物16、化合物46、化合物52和化合物74中的至少一種。由此，上述藥物的生物 利用度能夠顯著提高。
[0008] 本發(fā)明所述的化合物11、化合物16、化合物46、化合物52和化合物74的結(jié)構(gòu)式如 下：
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述載體為水不溶性且常溫下為固態(tài)粉末狀的磷脂。磷 脂來源于天然的水不溶性磷脂或合成的水不溶性磷脂。天然的水不溶性磷脂包括但不 限于：氫化卵磷脂，如 Phospholipon' 90H，Epikuron?100H 和 Lipoid S100。合成的水不 溶性磷脂包括但不限于：（1)甘油二酯類，如1，2-二月桂酰-Sn-甘油（DLG)和二肉豆蔻 酰-sn-甘油（DMG) ; (2)磷酸膽堿類，如1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿（DMPC) 和1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿（POPC) ; (3)磷酸乙醇胺類，如1，2-二 肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺（DMPE)和1，2-棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇 胺（POPE) ; (4)磷酸甘油類，例如蛋黃磷脂酰甘油鈉鹽（EPG-Na)和1，2-二棕櫚酰-sn-甘 油基-3-磷酸甘油鈉鹽（DPPG-Na) ; (5)磷脂酰絲氨酸類，例如1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油 基-3-磷酸-L-絲氨酸鈉鹽（DMPS-Na)和1，2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-絲氨 酸鈉鹽（DPPS-Na) ; (6)混合鏈磷脂類，例如1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘 油鈉鹽（POPG-Na) ;(7)溶血磷脂類，例如1-肉豆蔻酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸膽堿 (S-lyso-PC)和 1-掠桐醜-2_lys〇-sn-甘油基 _3_ 憐酸膽喊（P-lyso-PC)。
[0011] 本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)和探索，發(fā)現(xiàn)采用水不溶性、且常溫下為固態(tài)粉 末狀的磷脂作為載體，提高藥物生物利用度的效果較理想。例如，在具體實(shí)驗(yàn)過程中，發(fā)明 人采用蛋黃卵磷脂（其常溫下為半固態(tài)或粘稠固態(tài)，熔點(diǎn)65-70°C)等其他物質(zhì)作為載體 時(shí)，所得到的固體分散體由于粘性較大，進(jìn)一步加工成片劑較為困難。而本發(fā)明所述的水不 溶性磷脂在常溫下為固態(tài)，其熔點(diǎn)大于l〇〇°C，呈粉末狀，具有良好的流動(dòng)性和可壓性。由 此，提高生物利用度的效果較好，且所述固體組合物能夠進(jìn)一步制成片劑、包衣片、膠囊劑 或顆粒劑。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述水不溶性磷脂為天然的或合成的水不溶性磷脂。由此， 本發(fā)明所述的載體來源廣泛，成本低廉。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，天然的水不溶性磷脂為氫化卵磷脂。由此，藥物的生物利用 度提高效果明顯。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述氫化卵磷脂為選自PhosphoHpon/ 90H，Epikuron?100H 和Lipoid S100中的至少一種。由此，能夠有效提高藥物的生物利用度。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，合成的水不溶性磷脂為選自甘油二酯類、磷酸膽堿類、磷酸 乙醇胺類、磷酸甘油類、磷脂酰絲氨酸類、混合鏈磷脂類和溶血磷脂類中的至少一種。由此， 藥物的生物利用度提高效果明顯。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述甘油二酯類為選自1，2_二月桂酰-sn-甘油（DLG)和 二肉豆蔻酰-sn-甘油（DMG)中的至少一種。由此，能夠有效提高藥物的生物利用度。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述磷酸膽堿類為選自1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油 基-3-磷酸膽堿（DMPC)和1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿（POPC)中的至少 一種。由此，能夠有效提高藥物的生物利用度。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述磷酸乙醇胺類為選自1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油 基-3-磷酸乙醇胺（DMPE)和1，2-棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺（POPE)中的至少一 種。由此，能夠有效提高藥物的生物利用度。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述磷酸甘油類為選自蛋黃磷脂酰甘油鈉鹽（EPG-Na)、 1,2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽（DPPG-Na)中的至少一種。由此，能夠有效提 高藥物的生物利用度。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述磷脂酰絲氨酸類為選自1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油 基-3-磷酸-L-絲氨酸鈉鹽（DMPS-Na)、1，2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-絲氨酸鈉 鹽（DPPS-Na)中的至少一種。由此，能夠有效提高藥物的生物利用度。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述混合鏈磷脂類為選自1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油 基-3-磷酸甘油鈉鹽（POPG-Na)。由此，能夠有效提高藥物的生物利用度。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述溶血磷脂類為選自1-肉豆蔻酰-2-lyso-sn-甘油 基-3-磷酸膽堿（S-Iyso-PC)和1-棕櫚酰-2-lys〇-sn-甘油基-3-磷酸膽堿（P-Iyso-PC) 中的至少一種。由此，能夠有效提高藥物的生物利用度。
[0023] 更進(jìn)一步的，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，優(yōu)選所述載體為選自氫化卵磷脂 Phospholiponi8 90H、POPC 和 DMPC 中的至少一種。
[0024] 在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供了一種制備前面所述的固體組合物的方法。該 方法包括：將藥物以亞穩(wěn)定型形式分散于載體中，形成所述固體組合物。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā) 現(xiàn)，利用本發(fā)明所述的制備方法，能夠有效地制備獲得前面所述的固體組合物，且獲得的固 體組合物能夠分散于體液環(huán)境（如胃液、腸液），且藥物在體液中保持亞穩(wěn)定型（不同于藥 物原有的晶型）的形式，因此很容易被胃腸道表面吸收，從而能夠顯著提高溶解度、溶出速 率和體內(nèi)生物利用度。而且，本發(fā)明的固體組合物將藥物以亞穩(wěn)定型方式分散于難溶性的 載體，不易發(fā)生重結(jié)晶，且具有良好的粉末流動(dòng)和可壓性，添加適宜輔料后，可進(jìn)一步制成 適合給藥的劑型（如膠囊、片劑、包衣片、顆粒劑等）。通過體外溶出或體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明用 本發(fā)明所述的技術(shù)得到的含藥物-載體的固體組合物，其溶出速率、生物利用度比原制劑 得到顯著提高。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的制備方法包括：（1)將所述藥物和所述載體按預(yù) 定比例溶于有機(jī)溶劑中，以便獲得混合溶液；（2)除去所述混合溶液中的有機(jī)溶劑，并將得 到的產(chǎn)物粉碎，過篩，得到所述固體組合物。由此，能夠有效的制備獲得前面所述的固體組 合物，且獲得的固體組合物進(jìn)一步制備成含藥物-載體的固體組合物后，藥物的溶出速率、 生物利用度顯著提高。
[0026] 進(jìn)一步的，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的制備方法包括：（1)將難溶性藥物和所 述的載體，按預(yù)定的比例溶于有機(jī)溶劑（如乙醇、氯仿）；(2)將溶劑揮發(fā)，除去有機(jī)溶劑至 殘留量小于1%，得到的產(chǎn)物經(jīng)粉碎，過篩（多60目）后，即得藥物-載體的固體組合物； (3)用粉末X-衍射或差熱分析法（DTA)技術(shù)等確認(rèn)藥物在藥物-載體的固體組合物中與藥 物的原晶型不同，形成亞穩(wěn)定型狀態(tài)；(4)選用適宜的輔料（填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流 劑等）和工藝，藥物-載體的固體組合物進(jìn)一步制備成適合給藥的劑型（如膠囊、片劑、包 衣片、顆粒劑等）。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述預(yù)定比例為1 : (0. 5~20)。由此，藥物的生物利用度 提尚顯者。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述有機(jī)溶劑為選自乙醇和氯仿中的至少一種。由此，有利 于將藥物以亞穩(wěn)定型的形式分散于載體中，進(jìn)而能夠有效提高藥物的生物利用度。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述有機(jī)溶劑是利用溶劑揮發(fā)，例如通過旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)、或 冷凍干燥、或噴霧干燥、或真空干燥去除的。由此，有利于提高制備固體組合物的效率，且操 作簡單，方便快捷。
[0030] 在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供了前面所述的固體組合物在提高難溶性抗腫瘤 藥物的生物利用度中的用途。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的固體組合物及其制備方法，可有效 的提高難溶性藥物的生物利用度。
[0031] 本發(fā)明針對(duì)難溶性的藥物，采用具有特殊性能的載體（磷脂）與難溶性藥物形成 固體組合物，以顯著性的提高難溶性藥物的生物利用度，其具有的有益效果如下：
[0032] (1)采用常溫下為固態(tài)、高熔點(diǎn)、具有一定流動(dòng)性和可壓性的磷脂（熔點(diǎn)大于 KKTC呈粉末狀，）作為藥物的載體，先將藥物與載體形成藥物-磷脂固體組合物，所述的載 體來源廣泛，成本低廉；
[0033] (2)采用本發(fā)明所述的制備方法，藥物在固體組合物以不同于藥物原有的晶型形 式的亞穩(wěn)定型形式存在，溶解度顯著增加，且更有利于藥物吸收；
[0034] (3)本發(fā)明所述的該固體組合物能夠分散于體液環(huán)境（如胃液、腸液），且藥物在 體液中保持亞穩(wěn)定型（不同于藥物原有的晶型）的形式，因此很容易被胃腸道表面吸收，從 而顯著提高溶出速率和體內(nèi)生物利用度。通過體外溶出或體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明用本發(fā)明所述 的技術(shù)得到的固體組合物，其溶出速率、生物利用度比原制劑得到顯著提高；
[0035] (4)該固體組合物具有一定的流動(dòng)性和可壓性，選用適宜的輔料和工藝，藥物-載 體的固體組合物能夠進(jìn)一步加工制成適合給藥的劑型如膠囊、片劑、包衣片、顆粒劑等；
[0036] (5)本發(fā)明所述的技術(shù)將難溶性藥物以亞穩(wěn)定型方式分散于磷脂載體中，得到的 藥物-載體的固體組合物，其穩(wěn)定性優(yōu)于固體分散體中的無定型或微粉化藥物，且不易發(fā) 生重結(jié)晶。
【附圖說明】
[0037] 圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，化合物11-PL90H簡單物理混合物（重量比 為1:3)、以及重量比分別為1:0. 5,1:1，1:2和1:3的化合物11-PL90H的組合物的DTA曲 線；
[0038] 圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，化合物11原料藥分散于人工胃液的偏差顯 微鏡觀察結(jié)果；
[0039] 圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，化合物11-PL90H組合物分散于人工胃液的 偏差顯微鏡觀察結(jié)果；
[0040] 圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，化合物11 (樣品A)、以及化合物11-PL90H 組合物的4個(gè)樣品（B、C、D、E)的DTA曲線；
[0041] 圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，化合物11原料藥制備成的普通片和按實(shí)施 例95制備的含化合物11-PL90H組合物的片劑的體外溶出曲線；以及
[0042] 圖6顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，化合物46原料藥制備成的普通片和按實(shí)施 例97制備的化合物46-PL90H組合物的片劑在零時(shí)刻、以及放置6個(gè)月后的體外溶出曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0043] 下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā) 明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明提供的技術(shù)也適用于其它治療類別的難溶性藥 物。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按 照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn) 品。
[0044] 實(shí)施例1溶劑揮發(fā)法制備化合物11-丨niofipholipor^. 90H(PL90H)組合物
[0045] 取Ig克化合物11 (中國專利申請(qǐng)CN103923081A中所述的化合物）和3g PL90H 至IOOmL圓底燒瓶中，加入40mL乙醇，至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，水浴加熱至60°C完全溶解后，減壓蒸 發(fā)除去乙醇至小于1 %。收集內(nèi)容物，粉碎，過80目篩，密閉保存，得重量比為1:3的化合物 11-PL90H組合物。
[0046] 按上述方法，同理制備化合物11和PL90H重量比分別為1:0. 5,1:1，1:2的化合物 11-PL90H固體組合物。
[0047] 對(duì)比實(shí)施例1 :
[0048] 將化合物11和PL90H按照重量比為1:3的比例混合，制備獲得化合物11和PL90H 重量比為1:3的簡單物理混合物。
[0049] 實(shí)施例2溶劑揮發(fā)法制備化合物11-P0PC組合物
[0050] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:3的化合物11-P0PC組合物。
[0051 ] 實(shí)施例3噴霧干燥法制備化合物11-PL90H組合物
[0052] 取Ig化合物11和3g PL90H至1000 mL玻璃瓶中，加入200mL乙醇，加熱至50°C溶 解，所用溶液用Yamoto噴霧干燥（流速：5mL/min，干燥氮?dú)饬魉伲?. 3-0. 4m3/min，進(jìn)風(fēng)溫 度：105°C )得到的初粉末進(jìn)一步用真空干燥，使得殘余有機(jī)溶劑小于1%，干粉末過120目 篩后，密閉保存。
[0053] 實(shí)施例4噴霧干燥法制備化合物II-DMPC的組合物
[0054] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:3的化合物Il-DMPC的組合物。
[0055] 實(shí)施例5溶劑揮發(fā)法制備化合物16-PL90H組合物
[0056] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:10的化合物16-PL 90H組合物。
[0057] 實(shí)施例6溶劑揮發(fā)法制備化合物16-Epikuron?100H(EK 100H)組合物
[0058] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:4的化合物16-EK100H組合物。
[0059] 實(shí)施例7噴霧干燥法制備化合物16-Epikuron?100H(EK 100H)組合物
[0060] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:4的化合物16-EK100H組合物。
[0061 ] 實(shí)施例8溶劑揮發(fā)法制備化合物46-PL90H組合物
[0062] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:15的化合物46-PL 90H組合物。
[0063] 實(shí)施例9真空干燥法制備化合物46-Lipoid S IOO(SlOO)組合物
[0064] 取Ig克化合物46(中國專利申請(qǐng)CN103923081A中所述的化合物）和3g Lipoid S IOO(SlOO)至IOOmL圓底燒瓶中，加入40mL乙醇，水浴加熱至60°C完全溶解后，再真空干 燥除去乙醇至小于1 %。收集內(nèi)容物，粉碎，過60目篩，密閉保存，得重量比為1:3的化合物 46-S100組合物。
[0065] 實(shí)施例10噴霧干燥法制備化合物46-Lipoid SIOO(SIOO)組合物
[0066] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:2的化合物46-S100組合物。
[0067] 實(shí)施例11溶劑揮發(fā)法制備化合物52-P0PC組合物
[0068] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:3的化合物52-P0PC組合物。
[0069] 實(shí)施例12噴霧干燥法制備化合物52-PL90H組合物
[0070] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:5的化合物52-PL90H的組合物。
[0071] 實(shí)施例13噴霧干燥法制備化合物52-DMPC的組合物
[0072] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:1的化合物52-DMPC的組合物。
[0073] 實(shí)施例14溶劑揮發(fā)法制備化合物74-P0PC組合物
[0074] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:0. 5的化合物74-P0PC組合物。
[0075] 實(shí)施例15噴霧干燥法制備化合物74-S100組合物
[0076] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:15的化合物74-S100組合物。
[0077] 實(shí)施例16噴霧干燥法制備化合物74-DMPC的組合物
[0078] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:3的化合物74-DMPC的組合物。
[0079] 實(shí)施例17噴霧干燥法制備化合物Il-DLG的組合物
[0080] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:3的化合物Il-DLG的組合物。
[0081 ] 實(shí)施例18溶劑揮發(fā)法制備化合物16-DMPE組合物
[0082] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:1的化合物16-DMPE組合物。
[0083] 實(shí)施例19溶劑揮發(fā)法制備化合物46-P0PE組合物
[0084] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:2的化合物16-P0PE組合物。
[0085] 實(shí)施例20真空干燥法制備化合物52-S-lyso-PC組合物
[0086] 按實(shí)施例9的方法，制備重量比為1:20的化合物52-S-lyso-PC組合物。
[0087] 實(shí)施例21冷凍干燥法制備化合物74-P-lyso-PC組合物
[0088] 取Ig克化合物74 (中國專利申請(qǐng)CN103923081A中所述的化合物）和5g P-lyso-PC (S100)至IOOmL圓底燒瓶中，加入40mL乙醇，水浴加熱至60°C完全溶解后，再冷 凍干燥除去乙醇至小于1%。收集內(nèi)容物，粉碎，過100目篩，密閉保存，制備得重量比為1:5 的化合物74-P-lyso-PC組合物。
[0089] 實(shí)施例22溶劑揮發(fā)法制備化合物46-DMG組合物
[0090] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:0. 5的化合物46-DMG組合物。
[0091] 實(shí)施例23 :用溶劑揮發(fā)法制備克唑替尼-PL90H組合物
[0092] 取Ig克唑替尼和Ig PL90H至IOOmL圓底燒瓶中，加入40mL氯仿，至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀， 水浴加熱至60°C完全溶解后，減壓蒸發(fā)除去乙醇至殘留量小于1%。收集內(nèi)容物，粉碎后過 80目篩，密閉保存，得克唑替尼-PL90H組合物。
[0093] 實(shí)施例24用噴霧干燥法制備克唑替尼-POPC組合物
[0094] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:1的克唑替尼-POPC組合物。
[0095] 按上述方法制備克唑替尼和PL90H重量比為1:2，1:3，1:4的克唑替尼-PL90H固 體組合物。
[0096] 對(duì)比實(shí)施例2 :
[0097] 將克唑替尼和POPC按照重量比為1:4的比例混合，制備獲得克唑替尼和POPC重 量比為1:4的簡單物理混合物。
[0098] 實(shí)施例25用溶劑揮發(fā)法制備達(dá)沙替尼-EK 100H組合物
[0099] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:5的達(dá)沙替尼-EK100H組合物。
[0100] 實(shí)施例26用噴霧干燥法制備達(dá)沙替尼-EK 100H組合物
[0101] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:0. 5的達(dá)沙替尼-EK 100H組合物。
[0102] 實(shí)施例27用溶劑揮發(fā)法制備達(dá)沙替尼-POPC組合物
[0103] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:2. 5的達(dá)沙替尼-POPC組合物。
[0104] 實(shí)施例28帕唑帕尼-SlOO組合物的制備
[0105] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:3的帕唑帕尼-SlOO組合物。
[0106] 實(shí)施例29帕唑帕尼-POPC組合物的制備
[0107] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:4的帕唑帕尼-POPC組合物。
[0108] 實(shí)施例30帕唑帕尼-DMPC的組合物的制備
[0109] 按實(shí)施例23的方法，制備重量比為1:4的帕唑帕尼-DMPC組合物。
[0110] 實(shí)施例31真空干燥法制備克唑替尼-DLG的組合物
[0111] 按實(shí)施例9的方法，制備重量比為1:3的克唑替尼-DLG的組合物。
[0112] 實(shí)施例32冷凍干燥法制備吉非替尼-DMPE組合物
[0113] 按實(shí)施例21的方法，制備重量比為1:1的吉非替尼-DMPE組合物。
[0114] 實(shí)施例33噴霧干燥法制備拉帕替尼-POPE組合物
[0115] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:2. 5的拉帕替尼-POPE組合物。
[0116] 實(shí)施例34噴霧干燥法制備拉帕替尼-S-Iyso-PC組合物
[0117] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:2的拉帕替尼-S-Iyso-PC組合物。
[0118] 實(shí)施例35溶劑揮發(fā)法制備拉帕替尼-P-Iyso-PC組合物
[0119] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:0. 5的拉帕替尼-P-Iyso-PC組合物。
[0120] 實(shí)施例36溶劑揮發(fā)法制備拉帕替尼-DMG組合物
[0121] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:5的拉帕替尼-DMG組合物。
[0122] 實(shí)施例37噴霧干燥法制備dacomitinib-DLG的組合物
[0123] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:0. 8的dacomitinib-DLG的組合物。
[0124] 實(shí)施例38溶劑揮發(fā)法制備dacomitinib-DMPE組合物
[0125] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:1. 2的dacomitinib-DMPE組合物。
[0126] 實(shí)施例39噴霧干燥法制備dacomitinib-POPE組合物
[0127] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:2. 5的dacomitinib-POPE組合物。
[0128] 實(shí)施例40噴霧干燥法制備吉非替尼-S-Iyso-PC組合物
[0129] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:4. 5的吉非替尼-S-Iyso-PC組合物。
[0130] 實(shí)施例41噴霧干燥法制備吉非替尼-P-Iyso-PC組合物
[0131] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:5的吉非替尼-P-Iyso-PC組合物。
[0132] 實(shí)施例42溶劑揮發(fā)法制備吉非替尼-DMG組合物
[0133] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:0. 5的吉非替尼-DMG組合物。
[0134] 實(shí)施例43噴霧干燥法制備尼洛替尼-DLG的組合物
[0135] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:3. 5的尼洛替尼-DLG的組合物。
[0136] 實(shí)施例44溶劑揮發(fā)法制備舒尼替尼-DMPE組合物
[0137] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:1. 6的舒尼替尼-DMPE組合物。
[0138] 實(shí)施例45溶劑揮發(fā)法制備舒尼替尼-POPE組合物
[0139] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:2的舒尼替尼-POPE組合物。
[0140] 實(shí)施例46噴霧干燥法制備舒尼替尼-S-Iyso-PC組合物
[0141] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:2. 4的舒尼替尼-S-Iyso-PC組合物。
[0142] 實(shí)施例47溶劑揮發(fā)法制備尼洛替尼-P-Iyso-PC組合物
[0143] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:2. 5的尼洛替尼-P-Iyso-PC組合物。
[0144] 實(shí)施例48噴霧干燥法制備尼洛替尼-DMG組合物
[0145] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:0. 8的尼洛替尼-DMG組合物。
[0146] 實(shí)施例49溶劑揮發(fā)法制備化合物I I-DPPS-Na組合物
[0147] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:3. 2的化合物Il-DPPS-Na組合物。
[0148] 實(shí)施例50真空干燥法制備化合物I I-EPG-Na的組合物
[0149] 按實(shí)施例9的方法，制備重量比為1:18的化合物Il-EPG-Na的組合物。
[0150] 實(shí)施例51冷凍干燥法制備化合物16-P0PG-Na組合物
[0151] 按實(shí)施例21的方法，制備重量比為1:3的化合物16-P0PG-Na組合物。
[0152] 實(shí)施例52噴霧干燥法制備化合物16-DMPS-Na組合物
[0153] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:4. 5的化合物16-DMPS-Na組合物。
[0154] 實(shí)施例53溶劑揮發(fā)法制備化合物46-DMPS-Na組合物
[0155] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:16的化合物46-DMPS-Na組合物。
[0156] 實(shí)施例54真空干燥法制備化合物46-EPG-Na組合物
[0157] 按實(shí)施例9的方法，制備重量比為1:2. 5的化合物46-EPG-Na組合物。
[0158] 實(shí)施例55噴霧干燥法制備化合物74-P0PG-Na組合物
[0159] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:20的化合物46-POPG-Na組合物。
[0160] 實(shí)施例56溶劑揮發(fā)法制備化合物52-DPPS-Na組合物
[0161] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:1. 05的化合物52-DPPS-Na組合物。
[0162] 實(shí)施例57噴霧干燥法制備化合物52-DPPG-Na組合物
[0163] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:5的化合物52-DPPG-Na的組合物。
[0164] 實(shí)施例58用真空干燥法制備克唑替尼-EPG-Na組合物
[0165] 按實(shí)施例9的方法，制備重量比為1:2的克唑替尼-EPG-Na組合物。
[0166] 實(shí)施例59用噴霧干燥法制備克唑替尼-EPG-Na組合物
[0167] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:1. 5的克唑替尼-EPG-Na組合物。
[0168] 實(shí)施例60用溶劑揮發(fā)法制備達(dá)沙替尼-EPG-Na組合物
[0169] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:5的達(dá)沙替尼-EPG-Na組合物。
[0170] 實(shí)施例61用噴霧干燥法制備達(dá)沙替尼-POPG-Na組合物
[0171] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:0. 9的達(dá)沙替尼-POPG-Na組合物。
[0172] 實(shí)施例62用溶劑揮發(fā)法制備達(dá)沙替尼-DMPS-Na組合物
[0173] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:2的達(dá)沙替尼-DMPS-Na組合物。
[0174] 實(shí)施例63帕唑帕尼-EPG-Na組合物的制備
[0175] 按實(shí)施例21的方法，制備重量比為1:3. 5的帕唑帕尼-EPG-Na組合物。
[0176] 實(shí)施例64帕唑帕尼-DPPS-Na組合物的制備
[0177] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:4. 5的帕唑帕尼-DPPS-Na組合物。
[0178] 實(shí)施例65帕唑帕尼-POPG-Na的組合物的制備
[0179] 按實(shí)施例23的方法，制備重量比為1:5的帕唑帕尼-POPG-Na組合物。
[0180] 實(shí)施例66真空干燥法制備克唑替尼-DPPS-Na的組合物
[0181] 按實(shí)施例9的方法，制備重量比為1:1的克唑替尼-DPPS-Na的組合物。
[0182] 實(shí)施例67冷凍干燥法制備吉非替尼-EPG-Na組合物
[0183] 按實(shí)施例21的方法，制備重量比為1:1. 2的吉非替尼-EPG-Na組合物。
[0184] 實(shí)施例68噴霧干燥法制備拉帕替尼-EPG-Na組合物
[0185] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:2的拉帕替尼-EPG-Na組合物。
[0186] 實(shí)施例69噴霧干燥法制備拉帕替尼-DPPS-Na組合物
[0187] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:12的拉帕替尼-DPPS-Na組合物。
[0188] 實(shí)施例70溶劑揮發(fā)法制備拉帕替尼-DMPS-Na組合物
[0189] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:0. 5的拉帕替尼-DMPS-Na組合物。
[0190] 實(shí)施例71溶劑揮發(fā)法制備拉帕替尼-POPG-Na組合物
[0191] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:4的拉帕替尼-POPG-Na組合物。
[0192] 實(shí)施例72噴霧干燥法制備dacomitinib-DPPS-Na的組合物
[0193] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:2的dacomitinib-DPPS-Na的組合物。
[0194] 實(shí)施例73溶劑揮發(fā)法制備dacomitinib-DPPG-Na組合物
[0195] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:3的dacomitinib-DPPG-Na組合物。
[0196] 實(shí)施例74噴霧干燥法制備dacomitinib-POPG-Na組合物
[0197] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:4的dacomitinib-POPG-Na組合物。
[0198] 實(shí)施例75噴霧干燥法制備吉非替尼-DPPS-Na組合物
[0199] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:5的吉非替尼-DPPS-Na組合物。
[0200] 實(shí)施例76噴霧干燥法制備吉非替尼-DMPS-Na組合物
[0201] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:1. 5的吉非替尼-DMPS-Na組合物。
[0202] 實(shí)施例77溶劑揮發(fā)法制備吉非替尼-DPPG-Na組合物
[0203] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:0. 5的吉非替尼-DPPG-Na組合物。
[0204] 實(shí)施例78噴霧干燥法制備尼洛替尼-EPG-Na的組合物
[0205] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:3的尼洛替尼-EPG-Na的組合物。
[0206] 實(shí)施例79溶劑揮發(fā)法制備舒尼替尼-DPPS-Na組合物
[0207] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:1. 8的舒尼替尼-DPPS-Na組合物。
[0208] 實(shí)施例80溶劑揮發(fā)法制備舒尼替尼-DPPG-Na組合物
[0209] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:2. 5的舒尼替尼-DPPG-Na組合物。
[0210] 實(shí)施例81噴霧干燥法制備舒尼替尼-EPG-Na組合物
[0211] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:2的舒尼替尼-EPG-Na組合物。
[0212] 實(shí)施例82溶劑揮發(fā)法制備尼洛替尼-DPPS-Na組合物
[0213] 按實(shí)施例1的方法，制備重量比為1:4的尼洛替尼-DPPS-Na組合物。
[0214] 實(shí)施例83噴霧干燥法制備尼洛替尼-POPG-Na組合物
[0215] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:0. 5的尼洛替尼-POPG-Na組合物。
[0216] 實(shí)施例84噴霧干燥法制備尼洛替尼-DMPS-Na組合物
[0217] 按實(shí)施例3的方法，制備重量比為1:1. 6的尼洛替尼-DMPS-Na組合物。
[0218] 實(shí)施例85各種含化合物11樣品的DTA曲線及晶型研究
[0219] 本實(shí)驗(yàn)的目的在于：用DTA的方法研究實(shí)施例1中各種比例的化合物11-PL90H組 合物及其簡單物理混合物，以證明本發(fā)明所述的固體組合物中的藥物晶型是不同于原料藥 的晶型、以及不同于用簡單物理方法混合得到藥物-載體混合物的晶型。
[0220] 具體實(shí)驗(yàn)的樣品及方法如下：
[0221 ] 取按照實(shí)施例1的方法制備得到的重量比分別為的1:0. 5、I: I、1:2和1:3的各種 化合物11-PL90H的固體組合物，分別標(biāo)注為樣品1、樣品2、樣品3、樣品4 ;
[0222] 以及按照對(duì)比實(shí)施例1的方法制備得到的重量比為1:3的化合物11-PL90H簡單 物理混合物，標(biāo)注為樣品5 ;
[0223] 以及按照中國專利申請(qǐng)CN103923081A所制備得到的化合物11原料藥，標(biāo)注為樣 品6 ;
[0224] 上述6個(gè)樣品經(jīng)DTA分析，測定結(jié)果見表1和附圖1。
[0225] 表1不同含化合物11樣品的DTA分析結(jié)果
[0228] 由以上表1以及附圖1的結(jié)果可以看出，化合物11 (樣品6)在169. 5°C有一原料 藥晶型的特征峰，為其熔點(diǎn)，熔化熱為116. 9 μ V · s/mg。與PL90H物理混合物（I: 3)(樣品 5)仍顯示與化合物11位置相同的特征峰。當(dāng)以PL90H為載體制備組合物時(shí)，隨著PL90H的 用量增加，組合物在169.5Γ附近的熔點(diǎn)下降，熔化熱減少，并且在153-162Γ之間出現(xiàn)了 新的熔點(diǎn)峰，說明化合物11在組合物中形成了不同于純原料藥晶型的亞穩(wěn)定型狀態(tài)。（附 圖1中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示的DTA曲線中，樣品1、樣品2、樣品3、樣品4、樣品5、樣品6各自所示 的曲線，均有標(biāo)注）。
[0229] 同理，本發(fā)明的發(fā)明人用同樣的方法測定了實(shí)施例2~實(shí)施例22、實(shí)施例49~實(shí) 施例57、所制備得到的化合物16、化合物46、化合物52、化合物74分別與載體混合制備得 到的固體組合物的DTA曲線及晶型，均得到了同樣的結(jié)果，即化合物16、化合物46、化合物 52、化合物74在各自的組合物中，均形成了不同于純原料藥晶型的亞穩(wěn)定型狀態(tài)。
[0230] 實(shí)施例86各種含克唑替尼樣品的DTA曲線及晶型研究
[0231] 取克唑替尼原料藥、對(duì)比實(shí)施例2制備獲得的克唑替尼-POPC簡單物理混合物 (重量比為1:4)和實(shí)施例24中制備獲得的重量比分別為1:1，1:2,1:3和1:4的克唑替 尼-POPC固體組合物，以上6個(gè)樣品經(jīng)DTA分析，測定結(jié)果見表2。
[0232] 表2不同含克唑替尼樣品的的DTA分析結(jié)果
[0234] 由表2的測定結(jié)果可以看出，克唑替尼原料藥的原料藥在201°C有一原料藥晶型 的特征峰，為其熔點(diǎn)，熔化熱為120. 5 μ V · s/mg。原料藥與POPC物理混合物（1:4)仍顯示 與原料藥位置相同的特征峰。當(dāng)以POPC為載體制備形成的固體組合物時(shí)，隨著POPC的用量 增加，組合物在201°C附近的熔點(diǎn)下降，熔化熱減少，并且在176°C附近出現(xiàn)了新的熔點(diǎn)峰， 說明克唑替尼在組合物中形成了不同于純原料藥晶型的亞穩(wěn)定型狀態(tài)。
[0235] 同理，本發(fā)明的發(fā)明人用同樣的方法測定了實(shí)施例23、實(shí)施例25~實(shí)施例48、實(shí) 施例58~實(shí)施例84所制備得到的達(dá)沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕挫帕尼、 尼洛替尼、舒尼替尼分別與載體混合制備得到的固體組合物的DTA曲線及晶型，均得到了 同樣的結(jié)果，即達(dá)沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、舒尼替 尼在各自的固體組合物中，均形成了不同于純原料藥晶型的亞穩(wěn)定型狀態(tài)。
[0236] 實(shí)施例87X射線粉末衍射（XRPD)研究達(dá)沙替尼-EK 100H組合物
[0237] 用XRH)研究達(dá)沙替尼原料藥、以及按實(shí)施例25、和實(shí)施例26制備得到的兩種達(dá)沙 替尼-EK 100H組合物，XRH)的研究結(jié)果表明，無論是用溶劑揮發(fā)法還是噴霧干燥法，得到 的達(dá)沙替尼-EK 100H組合物的晶型均不同于原料藥的晶型結(jié)構(gòu)，說明無論是溶劑揮發(fā)法 還是噴霧干燥法均可使藥物形成新的亞穩(wěn)定型形態(tài)。
[0238] 實(shí)施例88XRTO研究化合物11-PL90H組合物
[0239] 用XRPD研究化合物11和按實(shí)施例1和實(shí)施例3制備的兩種化合物11-PL90H組 合物，XRH)研究結(jié)果表明，無論是用溶劑揮發(fā)法還是噴霧干燥法，得到的化合物11-PL90H 組合物的晶型均不同于化合物11的晶型結(jié)構(gòu)，說明無論是溶劑揮發(fā)法還是噴霧干燥法均 可使藥物形成新的亞穩(wěn)定型形態(tài)。
[0240] 實(shí)施例89化合物Il-DMPC組合物在人工胃液中的分散性和顯微觀察
[0241 ] 將化合物11和實(shí)施例4制備的化合物II-DMPC組合物分散于人工胃液（SGF)中， 評(píng)價(jià)其分散性。室溫放置1小試后，用偏差顯微鏡觀察。
[0242] 結(jié)果看出，化合物11所得為混懸液，不易分散于SGF中，而按實(shí)施例3制備的化合 物Il-DMPC組合物可以分散于SGF中。偏差顯微鏡下可觀察到化合物11有明亮的藥物晶 體，而化合物Il-DMPC組合物在SGF放置1小時(shí)后，仍未觀察到明亮的晶體。觀察結(jié)果見附 圖2、附圖3,其中，圖2為化合物11原料藥的偏差顯微鏡觀察結(jié)果，圖3為按實(shí)施例3制備 的化合物Il-DMPC組合物的偏差顯微鏡觀察結(jié)果。結(jié)果表明化合物11在SGF放置1小時(shí) 后仍以亞穩(wěn)定型的形式存在。
[0243] 實(shí)施例90達(dá)沙替尼-EK 100H組合物在人工胃液中的分散性和顯微觀察
[0244] 將達(dá)沙替尼原料藥和實(shí)施例26制備的達(dá)沙替尼-EK 100H組合物分散于人工胃液 (SGF)中，評(píng)價(jià)其分散性。室溫放置1小時(shí)后，用偏差顯微鏡觀察結(jié)果。
[0245] 結(jié)果看出，達(dá)沙替尼原料藥不易分散于SGF中，所得為混懸液，而按實(shí)施例26制備 的達(dá)沙替尼-EK 100H組合物可以均勻的分散于SGF中。偏差顯微鏡下可觀察到沙替尼原 料藥有明亮的藥物晶體，而達(dá)沙替尼-EK 100H在SGF放置1小時(shí)后，未觀察到明亮的晶體。 結(jié)果表明達(dá)沙替尼在SGF放置1小時(shí)后仍以亞穩(wěn)定型的形式存在。
[0246] 實(shí)施例91DTA研究化合物11-PL90H組合物的晶型穩(wěn)定性
[0247] 取實(shí)施例1下的化合物11-PL90H組合物，在25 °C X 60 % RH和40 °C X 75 % RH分 別密閉或敞開條件下置放置三個(gè)月。即：
[0248] 樣品A :化合物11;
[0249] 樣品 B :化合物 11-PL90H，25°C X60% RH，密閉 3 個(gè)月；
[0250] 樣品 C :化合物 11-PL90H，40°C X75% RH，密閉 3 個(gè)月；
[0251] 樣品 D :化合物 11-PL90H，25°C X60% RH，敞口 3 個(gè)月；
[0252] 樣品 E :化合物 11-PL90H，40°C X75% RH，敞口 3 個(gè)月。
[0253] 經(jīng)DTA分析，結(jié)果見圖4?？梢?，在各種條件下，樣品B、樣品C、樣品D、樣品E的 化合物11-PL90H組合物，仍以亞穩(wěn)定型的形式存在，未見原料藥（樣品A)的特征熔點(diǎn) (169. 5Γ ) 〇
[0254] 實(shí)施例92DTA研究克唑替尼-PL90H組合物的穩(wěn)定性
[0255] 取實(shí)施例23中制備獲得的克唑替尼-PL90H組合物，在敞開條件下分別置于 25°C X 60% RH和40°C X 75% RH放置三個(gè)月。經(jīng)DTA分析，結(jié)果表明，與零時(shí)刻相比，克唑 替尼-PL90H組合物25°C X60%RH和40°C X75%RH下放置三個(gè)月后，克唑替尼仍以亞穩(wěn) 定型的形式存在，未見原料藥克唑替尼的特征熔點(diǎn)（201°C )。
[0256] 實(shí)施例93溶解度測定
[0257] 測定一下化合物的溶解度：化合物11、實(shí)施例1下化合物11-PL90H組合物（1 :3)、 化合物16、實(shí)施例5下化合物16-PL90H組合物、化合物46和實(shí)施例8下化合物46-PL90H 組合物。具體操作如下：取各種樣品適量（約含5mg的化合物11)，分別加入50mL的水或 50mL的1%十二烷基硫酸鈉（SDS)37°C振搖24小時(shí)后，測定藥物濃度，結(jié)果見表3?？梢?， 各種組合物均比原料藥在水中或SDS中的溶解度有了顯著性的提高。
[0258] 表3各種化合物及其組合物的溶解度
[0260] 實(shí)施例94溶解度測定
[0261] 測定帕唑帕尼原料藥和按實(shí)施例28制備的帕唑帕尼-SlOO組合物、按實(shí)施例29 制備的帕唑帕尼-POPC組合物、按實(shí)施例30制備的帕唑帕尼-DMPC的組合物的溶解度。 具體操作如下：分別取帕唑帕尼原料藥、帕唑帕尼-SlOO組合物、帕唑帕尼-POPC組合物、 以及帕唑帕尼-DMPC組合物適量（均含帕唑帕尼約IOmg)，分別加入IOmL的水或IOmL的 1 %十二烷基硫酸鈉（SDS) 37°C振搖24小時(shí)后，測定藥物濃度，結(jié)果見表4?？梢?，帕唑帕 尼-SlOO組合物、帕唑帕尼-POPC組合物、以及帕唑帕尼-DMPC組合物比原料藥在水中或 SDS中的溶解度，均有了顯著的提高。
[0262] 表4帕唑帕尼的溶解度（μ g/mL)
[0263]
[0264] 實(shí)施例95含化合物11-PL90H組合物的片劑制備
[0265] (1)每片處方（每片含IOOmg化合物11)
[0266] 化合物11-PL90H組合物（按實(shí)施例1制備）400 mg 微晶纖維素（PH102) 332 g 羧甲基淀粉鈉 56 g 十二烷基硫酸鈉 8 mg 硬脂酸鎂 4 mg
[0267] (2)工藝（100片工藝）
[0268] 用等量遞增法將十二烷基硫酸鈉和實(shí)施例下的化合物11-PL90H組合物混勻，加 入微晶纖維素（PH102)、羧甲基淀粉鈉，過60目篩，在V-形混合機(jī)中混勻15分鐘，加入硬脂 酸鎂，繼續(xù)混勻2分鐘，用17. 6x 8. 7mm的橢圓形沖膜壓片，硬度為9-12kg。
[0269] 實(shí)施例96體外溶出試驗(yàn)
[0270] 按中國專利CN103923081A中實(shí)施例70制備得到含化合物11的普通片；
[0271] 以及按本專利實(shí)施例16 (即化合物11-PL90H的片）。
[0272] 按以下條件進(jìn)行溶出度測定：（1)方法：美國藥典〈711>，漿法，100RPM，37°C ; (2) 介質(zhì)：1. 5% SDS水溶液，1000 mL ; (3)劑量：相當(dāng)于IOOmg化合物11。
[0273] 其結(jié)果見圖5。
[0274] 由此可見，采用本發(fā)明所述的方法制備得到的化合物11-PL90H組合物的溶出曲 線比普通片有了明顯的提高和改善。
[0275] 實(shí)施例97含化合物46-PL90H組合物的片劑制備
[0276] (1)每片處方（每片含IOmg克唑替尼）
[0277] 化合物46-PL90H組合物（按實(shí)施例8制備）280 mg
[0278] 微晶纖維素（PHI02) 360 g 羧甲基淀粉鈉 60 g 十二烷基硫酸鈉 10 mg 硬脂酸鎂 5_.mg.
[0279] (2)工藝（100片工藝）
[0280] 用等量遞增法將十二烷基硫酸鈉和實(shí)施例下的化合物46-PL90H組合物混勻，加 入微晶纖維素（PH102)、羧甲基淀粉鈉，過60目篩，在V-形混合機(jī)中混勻15分鐘，加入硬脂 酸鎂，繼續(xù)混勻2分鐘，用17. 6x 8. 7_的橢圓形沖膜壓片，硬度為8-llkg。
[0281] 實(shí)施例98體外溶出試驗(yàn)
[0282] 取化合物46原料藥和按實(shí)施例97制備的化合物46-PL90H組合物（零時(shí)刻， 25°Cx60%RH放置6個(gè)月），按以下條件進(jìn)行溶出度測定：（1)方法：美國藥典〈711>，漿法， 100RPM，37°C ; (2)介質(zhì)：1. 5% SDS水溶液，1000 mL ; (3)劑量：相當(dāng)于IOOmg克唑替尼。
[0283] 其結(jié)果見圖6。結(jié)果表明，采用本發(fā)明方法制備的化合物46-PL90H組合物的溶出 曲線比原料藥有了很大的提高和改善，而且經(jīng)過放置6個(gè)月后，其穩(wěn)定性依然良好。
[0284] 同理的，本發(fā)明的發(fā)明人用同樣的方法測定了化合物16、化合物46、化合物52、化 合物74分別與載體混合制備得到的各固體組合物樣品的體外溶出，均得到了同樣的結(jié)果。 即化合物16、化合物46、化合物52、化合物74在各自的固體組合物中，應(yīng)用本發(fā)明的方法制 備得到的固體組合物的溶出曲線，均比用普通工藝得到的普通片，有了明顯的提高和改善。
[0285] 同理的，本發(fā)明的發(fā)明人用同樣的方法測定了克唑替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、 dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、舒尼替尼分別與載體混合制備得到的各固體 組合物樣品的體外溶出，均得到了同樣的結(jié)果。即達(dá)沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非 替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、舒尼替尼在各自的固體組合物中，應(yīng)用本發(fā)明的方法制備得到 的固體組合物的溶出曲線，均比用普通工藝得到的普通片，有了明顯的提高和改善，而且經(jīng) 過放置6個(gè)月后，其穩(wěn)定性依然良好。
[0286] 在本說明書的描述中，參考術(shù)語"一個(gè)實(shí)施例"、"一些實(shí)施例"、"示例"、"具體示 例"、或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特 點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不 必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任 一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技 術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié) 合和組合。
[0287] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例 性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述 實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種固體組合物，其特征在于，包含： 藥物；化及 載體， 其中，所述藥物W亞穩(wěn)定型形式分散于所述載體中。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述藥物為難溶性抗腫瘤藥物，所 述難溶性抗腫瘤藥物為選自達(dá)沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕挫帕尼、克挫 替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、化合物11、化合物16、化合物46、化合物52和化合物74中的至 少一種，3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述載體為水不溶性且常溫下為 固態(tài)粉末狀的憐脂， 任選地，所述水不溶性憐脂為選自天然的水不溶性憐脂、合成的水不溶性憐脂中的至 少一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體組合物，其特征在于，所述天然的水不溶性憐脂為氨化 卵憐脂， 任選地，所述氨化卵憐脂為選自謝ospholipon? 9.0拽.，E；piku;ron?100H和Lipoid SlOO中 的至少一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體組合物，其特征在于，所述合成的水不溶性憐脂為選自 甘油二醋類、憐酸膽堿類、憐酸乙醇胺類、憐酸甘油類、憐脂酷絲氨酸類、混合鏈憐脂類和溶 血憐脂類中的至少一種， 任選地，所述甘油二醋類為選自1，2-二月桂酷-Sn-甘油和二肉豆違酷-Sn-甘油中的 至少一種； 任選地，所述憐酸膽堿類為選自1，2-二肉豆違酷-Sn-甘油基-3-憐酸膽堿和I-棟桐 酷-2-油酷-Sn-甘油基-3-憐酸膽堿中的至少一種； 任選地，所述憐酸乙醇胺類為選自1，2-二肉豆違酷-Sn-甘油基-3-憐酸乙醇胺和 1，2-棟桐酷-Sn-甘油基-3-憐酸乙醇胺中的至少一種； 任選地，所述憐酸甘油類為選自蛋黃憐脂酷甘油鋼鹽、1,2-二棟桐酷-Sn-甘油 基-3-憐酸甘油鋼鹽中的至少一種； 任選地，所述憐脂酷絲氨酸類為選自1，2-二肉豆違酷-Sn-甘油基-3-憐酸-k絲氨 酸鋼鹽、1，2-二棟桐酷-Sn-甘油基-3-憐酸-k絲氨酸鋼鹽中的至少一種； 任選地，所述混合鏈憐脂類為選自^棟桐酷-2-油酷-Sn-甘油基-3-憐酸甘油鋼鹽； 任選地，所述溶血憐脂類為選自^肉豆違酷-2-lyso-sn-甘油基-3-憐酸膽堿和^棟 桐酷-2-lyso-sn-甘油基-3-憐酸膽堿中的至少一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的固體組合物，其特征在于，所述載體為選自氨化 卵憐脂Phospholipon" 90H、1，2-二肉豆違酷-Sn-甘油基-3-憐酸膽堿和1-棟桐酷-2-油 酷-Sn-甘油基-3-憐酸膽堿中的至少一種。7. -種制備權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的固體組合物的方法，其特征在于，包括： 將藥物W亞穩(wěn)定型形式分散于載體中，形成所述固體組合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述將藥物W亞穩(wěn)定型形式分散于所述 載體進(jìn)一步包括： (1) 將所述藥物和所述載體按預(yù)定比例溶于有機(jī)溶劑中，W便獲得混合溶液； (2) 除去所述混合溶液中的有機(jī)溶劑，并將得到的產(chǎn)物粉碎，過篩，得到所述固體組合 物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于， 所述預(yù)定比例為1:(0. 5~20); 所述有機(jī)溶劑為選自乙醇和氯仿中的至少一種； 所述有機(jī)溶劑是利用溶劑揮發(fā)、或旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)、或冷凍干燥、或噴霧干燥、或真空干 燥去除的。10. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的固體組合物在提高難溶性抗腫瘤藥物的生物利用度 中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K45/00GK105983098SQ201510047720
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年1月30日
【發(fā)明人】陳海靚, 王學(xué)海, 許勇, 黃璐, 申際麗, 范昭澤, 王偉, 黃翔, 胡越
【申請(qǐng)人】湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司