經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型的經(jīng)皮吸收液體制劑。具體而言，本發(fā)明是涉及含有藥物和 磷脂酰膽堿的一種外用制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 使藥物經(jīng)皮吸收，有多種方法存在。一般方法，使藥物完全溶解在溶劑中，利用該 溶劑的濃度梯度或吸收促進(jìn)劑的效果來確保藥物的吸收性。其他替代方法，目前已知可使 用磷脂酰膽堿來形成載藥膠束，促使藥物經(jīng)皮吸收(非專利文獻(xiàn)1和2)。已知的含有磷脂酰 膽堿的經(jīng)皮外用液體制劑中，有以L-肉堿用于實現(xiàn)磷脂酰膽堿的優(yōu)異吸收性的液體制劑 (專利文獻(xiàn)1 )、有羅匹尼羅鹽酸鹽的水包油乳劑型液體制劑(專利文獻(xiàn)2)。
[0003] 經(jīng)皮吸收制劑因其藥物種類的不同而有出現(xiàn)皮膚刺激的情形。因此，劑型設(shè)計時 應(yīng)考慮降低皮膚刺激性。例如，有建議使用膽固醇作為多奈哌齊的皮膚刺激抑制劑(專利文 獻(xiàn)3)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn) l:W02011/024354
[0007] 專利文獻(xiàn) 2: W02011/111384
[0008] 專利文獻(xiàn) 3: W02011/136288
[0009] 非專利文獻(xiàn)
[0010] 非專利文獻(xiàn)1:Ρ·桑托斯等，皮膚藥理學(xué)生理學(xué)2008;21:246-259(P.Santos et al,Skin Pharmacol Physiol 2008；21:246-259)〇
[0011] 非專利文獻(xiàn)2:阿德南?阿齊姆等，藥物開發(fā)與工業(yè)制藥學(xué)，35:252-547,2009 (Adenan Azeem et al，Drug Development and Industrial Pharmacy ,35:252-547, 2009) 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 鑒于以上問題，發(fā)明要解決的技術(shù)問題：
[0013] 本發(fā)明的目的是，提供一種增強(qiáng)皮膚藥物滲透性且降低皮膚刺激的經(jīng)皮吸收液體 制劑。
[0014] 解決問題的技術(shù)方案：
[0015]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，藥物及磷脂酰膽堿在丙二醇或含丙二醇的溶劑中以50~500nm的 粒子呈膠體分散時，相比于藥物完全溶解并呈分子狀態(tài)時更能顯示出極高的皮膚滲透性， 同時經(jīng)皮吸收性可持續(xù)。本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，該效果可通過添加鏈烷醇胺增強(qiáng)一倍。
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0017] (1) -種經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑，其中，藥物或其鹽在有磷脂酰膽堿的存在下呈 膠體分散于丙二醇或含丙二醇的溶劑中，不含疏水性溶劑。
[0018] (2)上述(1)所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑中，更進(jìn)而含有鏈烷醇胺。
[0019] (3)上述(1)或(2)所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑中，鏈烷醇胺是三乙醇胺。
[0020] (4)上述（1)~（3)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑中，藥物的結(jié)構(gòu)含 有六元環(huán)骨架及具有含氮基團(tuán)。
[0021] (5)(6)上述（1)~(5)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑中，膠體液的平 均粒徑為50~500nm。
[0022] (7)上述（1)~(6)中任一項所述的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑中，磷脂酰膽堿的含 量為0.1至5w/w%。
[0023] (8)上述（1)~（7)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體液體制劑中，磷脂酰膽堿是一 種不飽和磷脂酰膽堿。
[0024] (9)上述(2)~（8)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑中，鏈烷醇胺的含 量為0 · 01 ~10w/w%。
[0025] (10)上述（1)~(9)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑中，磷脂酰膽堿至 少從蛋黃磷脂酰膽堿或大豆磷脂酰膽堿中選擇一種。
[0026] (11)-種經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制備方法，該方法包括把在丙二醇或含丙二 醇的溶劑中呈溶解狀態(tài)的藥物或其鹽，與在丙二醇或含丙二醇的溶劑中呈溶解狀態(tài)的磷脂 酰膽堿進(jìn)行混合的工序;且該經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑中，藥物或其鹽與磷脂酰膽堿在丙 二醇或含丙二醇的溶劑中呈膠體分散，不含疏水性溶劑。
[0027] (12)上述（11)所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制備方法中，更進(jìn)而包括鏈烷 醇胺添加工序。
[0028] (13)上述（11)或（12)所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制備方法中，鏈烷醇胺 是二乙醇胺。
[0029] (14)上述（11)~（13)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制備方法中， 膠體液的平均粒徑為50-500nm〇
[0030] (15)上述（11)~（14)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制備方法中， 磷脂酰膽堿的含量為〇. 1~5w/w%。
[0031] (16)上述（（11)~（15)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制備方法 中，磷脂酰膽堿是一種不飽和磷脂酰膽堿。
[0032] (17)上述（11)~（16)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制備方法中， 鏈烷醇胺的含量為〇. 〇 1~1 〇w/w %。
[0033] (18)上述（11)~（17)中任一項所記載的經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑的制備方法中， 磷脂酰膽堿至少從蛋黃磷脂酰膽堿或大豆磷脂酰膽堿中選擇一種。
[0034] (19)上述（1)~（10)中任一項所記載的液體制劑，是含浸于泡沫基質(zhì)制備而成的 液體型貼劑。
[0035] (20)上述(19)所記載的液體型貼劑中，泡沫基質(zhì)是聚氨酯泡沫。
[0036] (21)為了讓藥物或其鹽在丙二醇或含丙二醇的溶劑中呈膠體分散，使用了磷脂酰 膽堿。
[0037] (22)上述(21)所述磷脂酰膽堿至少從蛋黃磷脂酰膽堿或大豆磷脂酰膽堿中選擇 一種。
[0038] 發(fā)明的效果
[0039] 本發(fā)明的膠體型液體制劑，通過讓藥物呈膠體分散而使皮膚滲透性得到顯著改 善，實現(xiàn)了快速和持久的經(jīng)皮吸收性。因此，可實現(xiàn)與口服制劑給藥同等的高血藥濃度。而 即使已知引起皮膚刺激的藥物，通過本發(fā)明的膠體型液體制劑經(jīng)皮給藥，也可顯著降低皮 膚刺激。
【附圖說明】
[0040] 圖1是采用參考制備例所制備的溶液的粒度分布圖；
[0041] 圖2是采用實施例lc所制備的含有氫溴酸加蘭他敏的膠體型液體制劑的粒度分布 圖；
[0042] 圖3是采用實施例lb和lc所制備的含有加蘭他敏的膠體型液體制劑的血藥濃度評 價試驗結(jié)果示意圖；
[0043]圖4是采用實施例2a所制備的含有雷美爾通的膠體型液體制劑的粒度分布圖；
[0044] 圖5是采用實施例2a所制備的含有雷美爾通的膠體型液體制劑的血藥濃度評價試 驗結(jié)果示意圖；
[0045] 圖6是采用實施例3所制備的含有雷沙吉蘭的膠體型液體制劑的粒度分布圖；
[0046] 圖7是采用實施例5所制備的含有吲哚美辛的膠體型液體制劑的粒度分布圖；
[0047] 圖8是采用實施例6所制備的含有多奈哌齊的膠體型液體制劑的血藥濃度評價試 驗結(jié)果示意圖；
[0048] 圖9是用于血藥濃度評價試驗的液體型貼劑的照片。
【具體實施方式】
[0049] 本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮吸收膠體型液體制劑及其制備方法;該液體制劑中，藥物及 磷脂酰膽堿在丙二醇或含丙二醇的溶劑中呈膠體分散，更進(jìn)而含有鏈烷醇胺。本說明書中 的術(shù)語"含丙二醇的溶劑"，是指溶解混合了水等溶解輔助劑以及/或親水性溶劑的丙二醇， 詳述如下。
[0050] 本說明書中的"膠體分散液"，是指在紅色激光照射下表現(xiàn)出清晰的丁達(dá)爾現(xiàn)象的 液體。本發(fā)明所述膠體分散液中的分散質(zhì)(膠體粒子)的平均粒徑為0.05至0.5μπι，最佳粒徑 為0 · 05到0 · 2μπι之間。眾數(shù)粒徑在0 · Ιμπι附近(0 · 04至0 · 15μπι之間）。此膠體分散液具有穩(wěn)定 性，并未見