1，1. 62, 1. 58 ，1.44, 1.40, 1.39, 1.37, 1.20, 1. 10, 1.05,0. 96,0. 91,0. 90,0. 86 和 0.85 (如同圖 3 給出）， e) "C NMR光譜口5MHz, CDCI3) : 5 176. 0, 171. 8, 171. 7, 170. 8, 170. 6, 170. 3, 168. 9, 144 .6, 98. 8, 79. 0, 77. 2, 71. 7, 53. 6, 53. 5, 50. 6, 49. 1，47. 1，46. 4, 42. 6, 41. 0, 39. 8, 29. 9, 27. 4 ，24. 7, 24. 6, 24. 2, 24. 0, 22. 1，21. 5, 21. 4, 19. 8, 19. 5, 19. 4, 18. 1，17. 2, 12. 9 和 11. 8 (如同 圖4給出）。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為所述式（1)的化合物的衍生物，其 W所述式（Ic)表示，
其中， Ri和R 4獨(dú)立地代表H或不存在； R2和R 3獨(dú)立地選自H、哲基、-0(C i-Ce)燒基和-0C(0) (Ci-Ce)燒基； ------:表示單鍵或雙鍵; 其中， (Ci-Ce)燒基未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代，所述一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地選 自面素、哲基、-O(Ci-Ce)燒基、硝基、氯基、-COOH、-畑2、-NH(Ci-Ce)燒基、-N[(Ci-Ce)燒 基]2、-N肥(O)O(Ci-Ce)燒基、-N肥(O)O(Ci-Ce)燒基（Ce-Ci。）芳基、-NH-PEG 或（Ce-Ci。）芳 基； (Ce-Ci。）芳基未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自面素、面 化1-Ce)燒基、哲基、氯基、硝基、化1-Ce)燒基、-GKi-Ce)燒基、-C00H和_畑2; W及PEG為聚己二醇，其選自0, 0'-雙巧-(N-班巧酷亞胺-班巧酷胺基）己基]聚 己二醇（a，《 -雙-畑S-PEG)、甲基-PEG-N服醋（MS (陽G)。，其中n為24)，和聚己二醇的分 枝的S甲基和班巧酷亞胺醋衍生物（TMS (陽G)。，其中n為12); 伴隨規(guī)定若R2和R3兩者為哲基，那么R1和R4為不存在并且rrrrri表示雙鍵； 或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其為式（Ic)的化合物； R哺R 4為H ; R2為-〇(C i-Ce)燒基或-〇C(〇) (Ci-Ce)燒基； R3為哲基或-O(Ci-Ce)燒基； 其中，咕-(；)燒基未被取代或被-畑2、-畑"0)0咕-(；)燒基（(；-(：1。）芳基或-畑斗66 取代； 或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物， 其中， Ri和R 4獨(dú)立地表示H或不存在； R2和R 3獨(dú)立地選自H和哲基；
表示單鍵或雙鍵； 伴隨規(guī)定若R2和R3兩者為哲基，那么R1和R4不存在并且rrrrri表示雙鍵； 或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為：

、 或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
8. -種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或 其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽類；W及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑 及/或載體。
9. 一種如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或藥 學(xué)上可接受的鹽類；用于癌癥治療的用途。
10. -種用于如權(quán)利要求9所述的用途的化合物，其中所述癌癥選自白血病、肺癌、腦 癌、非霍奇金氏淋己瘤、霍奇金氏病、肝癌腎臟癌、膀脫癌、泌尿道癌、乳癌、頭頸癌、子宮內(nèi) 膜癌、淋己瘤、黑色素瘤、宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、胚細(xì)胞瘤、膽管上皮癌、顧外癌、肉瘤、間
皮瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、食道癌、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸癌、膜腺癌、室 管膜瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復(fù)發(fā)性卵巢癌、前列腺癌、單丸癌、結(jié)直腸癌、淋己組 織增生病、難治性多發(fā)性骨髓瘤、抗多發(fā)性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。
11. 一種用于如權(quán)利要求9或10所述的用途的化合物，其中所述癌癥選自急性淋己性 白血病、急性髓性白血病、成人急性髓性白血病、急性成淋己細(xì)胞性白血病、慢性淋己性白 血病、慢性髓性白血病、多毛細(xì)胞白血病、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神 經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、包括小腦星形細(xì)胞瘤和大腦星形細(xì)胞瘤的星形細(xì)胞瘤、視通路神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 松果體瘤、髓母細(xì)胞瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋己瘤、外套細(xì)胞淋己瘤、霍奇金氏病、肝細(xì)胞 癌、腎細(xì)胞癌、膀脫癌、泌尿道癌、骨肉瘤、乳癌、子宮內(nèi)膜癌、口癌、黑色素瘤、宮頸癌、甲狀 腺癌、胃癌、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、食道癌、多發(fā)性骨髓瘤、膜腺癌、神經(jīng) 細(xì)胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、前列腺癌、單丸癌、結(jié)直腸癌、淋己組織增生病或骨髓增生性疾病。
12. -種用于如權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)所述的用途的化合物，其中所述癌癥選自 急性淋己性白血病、急性髓性白血病、成人急性髓性白血病、急性成淋己細(xì)胞性白血病、慢 性淋己性白血病、慢性髓性白血病、多毛細(xì)胞白血病、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腦干神經(jīng) 膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、包括小腦星形細(xì)胞瘤和大腦星形細(xì)胞瘤的星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞 瘤、腎細(xì)胞癌、膀脫癌、泌尿道癌、乳癌、口癌、黑色素瘤、宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、膜腺癌、前 列腺癌或結(jié)直腸癌。
13. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其用于治療所述癌癥的用途。
14. 一種如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物；或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或 藥學(xué)上可接受的鹽類的用于制造治療癌癥的藥劑的用途。
15. -種治療在受試者中的癌癥的方法；其包括將治療有效量的如權(quán)利要求1-7中任 一項(xiàng)所述的化合物或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽類給藥至受試者。
16. -種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其包括如下步驟； a) 使所述培養(yǎng)編號(hào)PM0895172或其變異體或突變體中的一種生長(zhǎng)在包含碳、氮W及營(yíng) 養(yǎng)無機(jī)鹽及/或微量元素源的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中的水下需氧條件下，W獲得包含式（1)的化合 物的培養(yǎng)液； b) 從所述培養(yǎng)液分離所述式（1)的化合物；W及 C)純化所述式（1)的化合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，進(jìn)一步包括將式（1)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接 受的鹽類。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟（a)中的所述培養(yǎng)液包含式（la)的所述化 合物和式（化）的化合物的混合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟化）中所述式（1)的化合物為所述式（la) 的化合物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟化）中所述式（1)的化合物為所述式（化） 的化合物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟（C)中所述式（1)的化合物為所述式（la) 的化合物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟（C)中所述式（1)的化合物為所述式（化） 的化合物。
【專利摘要】此發(fā)明涉及一種分離的式(1)的化合物或其衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽類。本發(fā)明還包括式(1)的化合物或其衍生物的所有同分異構(gòu)和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過放射菌(PM0895172/MTCC 5684)的真菌菌株發(fā)酵作用生產(chǎn)式(1)的化合物的方法、包含該式(1)的化合物作為活性成分的藥物組合物；以及包含它們的所述化合物或組合物在癌癥治療的用途。MTCC 568420120227
【IPC分類】C07K11-02, A61K38-15, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104603147
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380036225
【發(fā)明人】普拉布·杜特·米什拉, 斯瑞庫馬爾·?？ㄌm納拉亞南·依雅曼迪琪伊奧, 薩吉·大衛(wèi)·喬治, 沙倫答臘·索納韋恩, 納拉亞南·蘇巴什·查克羅, 阿伯吉特·羅伊喬杜里, 拉吉夫·夏爾馬
【申請(qǐng)人】皮拉馬爾企業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年5月6日
【公告號(hào)】CA2872813A1, EP2847212A1, US20150080312, WO2013168075A1