作為抗寄生蟲劑的螺環(huán)衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有殺寄生蟲活性的螺環(huán)衍生物。所關(guān)注的化合物是具有含有氮和/ 或氧雜原子的飽和或部分飽和雜環(huán)部分的螺環(huán)衍生物。本發(fā)明還涉及制造所述螺環(huán)衍生物 的方法、其組合物和使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 需要改進的用于動物的抗寄生蟲劑，并且具體來說需要改進的殺蟲劑和殺螨劑。 此外，需要改進的表面和口服產(chǎn)品，其便于投與并且含有可以用以有效地針對寄生蟲進行 治療的此類抗寄生蟲劑中的一或多者。此類產(chǎn)品具體來說將可用于治療包括以下的動物： 禽類（例如雞和火雞）、魚類、伴侶動物（例如貓、狗、駝和馬）和牲畜（例如牛、野牛、豬、綿 羊、鹿、麋鹿和山羊）。
[0003] 當(dāng)前可用于動物的殺蟲和殺螨治療的化合物并不始終展現(xiàn)良好活性、良好作用速 度或長期作用持續(xù)時間。大多數(shù)治療含有危險化學(xué)品，其可能會具有嚴重后果，包括來自意 外攝入的神經(jīng)毒性和致命性。一般來說建議施用這些試劑的人員限制其暴露。已經(jīng)利用寵 物項圈和標簽來解決一些問題，但這些對針對動物的咀嚼、攝入和后續(xù)毒理學(xué)影響敏感。因 此，當(dāng)前治療獲得不同程度的成功，其部分取決于毒性、投藥方法和功效。當(dāng)前，一些試劑歸 因于寄生蟲抗性而實際上變得無效。
[0004] 異噁唑啉衍生物已經(jīng)在本領(lǐng)域中公開為具有殺蟲和殺螨活性。舉例來說， W02007/105814、W02008/122375 和 W02009/035004 列舉某些亞烷基鍵聯(lián)的酰胺。 W02010/032437公開，苯甲基酰胺可以移動到異噁唑啉鄰位的位置。此外，W02007/075459 公開經(jīng)5到6元雜環(huán)取代的苯基異噁唑啉，并且W02010/084067和W02010/025998公開經(jīng) 10到11元稠合芳基和雜芳基取代的苯基異噁唑啉。制造異噁唑啉的手性方法已經(jīng)報道于 W02011/104089和W02009/063910中。異噁唑啉氮雜環(huán)丁烷衍生物公開于W02012/017359 中。一些用于治療糖尿病和高脂質(zhì)血癥的螺-氮雜環(huán)丁烷異苯并呋喃衍生物描述于 W02008/096746中。另外，螺環(huán)異噁唑啉最近公開于W02012/120399中。然而，這些引用中 無一者例示非異噁唑啉螺環(huán)分子或制造螺環(huán)化合物的方法，現(xiàn)有技術(shù)也沒有表明此類化合 物針對與伴侶動物、牲畜、禽類或魚類有關(guān)的一系列寄生蟲物種、針對寄生蟲形態(tài)生命周期 階段范圍將是適用的。
[0005] 盡管廣泛范圍的有效抗寄生蟲劑是可用的，但仍需要一種更安全的、方便、有效并 且環(huán)保的產(chǎn)品，其將克服抗性出現(xiàn)的始終存在的威脅。
[0006] 本發(fā)明克服現(xiàn)有化合物的性質(zhì)的各種缺點中的一或多者，或針對現(xiàn)有化合物的性 質(zhì)有所改進。具體來說，本發(fā)明開發(fā)展現(xiàn)此類性質(zhì)的新的非異噁唑啉螺環(huán)衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供式（V.1)和式（V. 2)化合物、其立體異構(gòu)體、其獸醫(yī)學(xué)上可接受 的鹽，其充當(dāng)殺寄生蟲劑、尤其殺體外寄生蟲劑；因此可以用以預(yù)防、治療、驅(qū)趕和控制 動物中的蜱螨和昆蟲傳染和感染。另外，本發(fā)明預(yù)期控制和預(yù)防蜱傳播疾病，例如萊 姆病（Lyme disease)、犬和牛邊蟲病、犬埃立克體?。╡hrlichiosis)、犬立克次體病 (rickettsiosis)、犬和牛焦蟲病、牛流行性流產(chǎn)、利什曼體?。╨eishmaniasis)和泰勒蟲 ?。╰heileriosis)。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供一種式（V. 1)和式（V. 2)化合物，
【主權(quán)項】
1. 一種式（V. 1)或式（V. 2)化合物，
其中 Y和Z各自獨立地是C或N; 胖1、W嘴W 3各自獨立地是C或N ; V 是 C、N、0或 S ; A與Y和Z或V、Y和Z結(jié)合在一起是5到7元部分飽和或飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜 環(huán)含有至少1到3個選自N、0或S的雜原子，并且其中環(huán)A任選地經(jīng)至少一個選自W下的 取代基取代；氧代、=S、= NR7、面基、哲基、氯基、Ci-Ce燒基、C i-Ce面燒基和C i-Ce燒氧基； B是
其中''…W、''表不連接點； Ria、Ri哺Ri。各自獨立地是氨、面基、哲基、氯基、硝基、Ci-Ce燒基、Ci-Ce面燒基、Ci-Ce 燒氧基、QrCs燒基C 3-Ce環(huán)燒基、C i-Ce面燒氧基、-C (0) NH 2、-SFs或-S (0) pR ; R2是面基、氯基、C 1-Ce燒基、C 1-Ce面燒基、硝基、哲基、-C做NR aRb、C2-Ce締基、C 2-Ce訣 基、-S(0)pR 或-OR; R3是氯基、C 1-Ce燒基、C 1-Ce面燒基、-C (0) NR SRb、C2-Ce締基、C 2-Ce訣基、C 2-Ce面締基或 C廠Cg面訣基；
R4是氨、c 1-Ce燒基、C crCe燒基 C 3-Ce環(huán)燒基、-c (0) R5、-c 做 R5、-c (0) NRaR5、-C (0) C (0) NRaRS、_S (0)pRC、-S (0) sNRaRS、_C (NR7) r5、_C (NR7) NRaRS、C〇-Ce燒基苯基、C crCe燒基雜芳基或 QrCe燒基雜環(huán)； R5是氨、C i-Ce燒基、C 2-〔6締基、C。-〔6燒基C 環(huán)燒基、C。-〔6燒基苯基、C。-〔6燒基雜 芳基或QrCe燒基雜環(huán)； R7是氨、C i-Cg燒基、哲基、氛基、硝基、-S (0) pRt或C i-Cg燒氧基； R8是氨、C i_Ce燒基、哲基、氯基、-S (0) pR?；駽 i_Ce燒氧基； R是任選地經(jīng)至少一個面基取代基取代的Ci-Ce燒基或C 3-Ce環(huán)燒基； R3是氨、C 1-Ce燒基或C。-〔3燒基C 3-Ce環(huán)燒基；其中所述燒基和燒基環(huán)燒基任選地經(jīng)氯 基或至少一個面基取代基取代； Rb是氨、C 1-Ce燒基、C 3-Ce環(huán)燒基、C 0-C3燒基苯基、C 0-C3燒基雜芳基或C 0-C3燒基雜環(huán)， 其各自在化學(xué)可能時任選地經(jīng)至少一個選自W下的取代基取代；哲基、氯基、面基或-S (0) pR; Rt是C i-Cg燒基、C i-Cg面燒基、C i-Cg面燒基C 3-〔6環(huán)燒基、C。-〔3燒基C 3-〔6環(huán)燒基、 Q-Cs燒基苯基、C。-〔3燒基雜芳基或C。-〔3燒基雜環(huán)，其各自任選地經(jīng)至少一個選自W下 的取代基取代：氯基、面基、哲基、氧代、Ci-Ce燒氧基、Ci-Ce面燒氧基、Ci-Ce面燒基、-S(0) pR、-甜、-S (0) pNRaRb、-NRaRb、-Nlfc (0) Rb、-SC (0) R、-SCN 或-C (0) NRaRb; R4和R5Ci-Ce燒基或Cu-Ce燒基Cs-Ce環(huán)燒基部分中的每一者可W任選地并且獨立地經(jīng)至 少一個選自W下的取代基取代；氯基、面基、哲基、氧代、Ci-Ce燒氧基、C 1-Ce面燒氧基、C 1-Ce 面燒基、Ci-Ce燒基、哲基 C i-Ce燒基-、-S(0) pRC、-SH、-S(0)pNRaRb、-NRaRb、-NRac(0)Rb、-SC(0) R、-SCN 或-C 做 NRaRb;并且 其中R4和R SQrCe燒基苯基、C "-Ce燒基雜芳基或C "-Ce燒基雜環(huán)部分中的每一者可W進 一步任選地經(jīng)至少一個選自W下的取代基取代；氯基、面基、氧代、二S、= NR7、哲基、Ci-Ce 燒氧基、哲基Ci-Ce燒基-、C i-Ce燒基、C i-Ce面燒基、-SH、-S (0) pR和Ci-Ce面燒氧基； n是整數(shù)0、1或2,并且當(dāng)n是2時，每個R2可W彼此相同或不同； P是整數(shù)〇、1或2;并且 二二是單或雙鍵； 其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
2. -種組合物，其包含治療量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（V. 1)或（式V. 2)化合物， 并且進一步包含獸醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑、載劑或其混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（V. 1)化合物，其具有式（V. 1. 2)，
其中X和W各自獨立地是-0-、-s (0) p-、-NR6、-邸2-、-c做-、-c (NR7)-或-c做-，并 且當(dāng)X是-0-、-S做p-或-NR6時，那么W是-邸2-、-C做-、-C(NR7)-或-C(S)-，并且當(dāng)W 是-o-、-s (o)p-或-nr6時，那么 X 是-CH 2-、-c (0) -、-c (nr7)-或-C (S)-;并且 r6是氨、C i-Ce 燒基、哲基或Ci-Ce燒氧基； 其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其具有式（2. 2)，
其中X是-0-或-S(0)p-;其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中 X 是; n是整數(shù)0 ; Ria、Ri哺R 1。各自獨立地是氨、面基、氯基、C i-Ce燒基、C i-Ce面燒基或C i-Ce燒氧基； R3是C 1-〔6面燒基；并且 R4是-C (0) R 5,其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。