作為抗寄生蟲劑的螺環(huán)異噁唑啉的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有殺寄生蟲活性的螺環(huán)異噁唑啉衍生物。所關(guān)注的化合物是具有氮 雜環(huán)丁烷部分的螺環(huán)異噁唑啉衍生物。本發(fā)明還涉及制造所述螺環(huán)異噁唑啉衍生物的方 法、其組合物和使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 需要改進(jìn)的用于動(dòng)物的抗寄生蟲劑，并且具體來說需要改進(jìn)的殺蟲劑和殺螨劑。 此外，需要改進(jìn)的表面和口服產(chǎn)品，其便于投與并且含有可以用以有效地治療體外寄生蟲 的此類抗寄生蟲劑中的一或多者，所述體外寄生蟲例如昆蟲（例如跳蚤、虱子和蒼蠅）和蜱 螨（例如螨蟲和蜱）。此類產(chǎn)品具體來說將可用于治療包括以下的動(dòng)物：禽類（例如雞和 火雞）、魚類、伴侶動(dòng)物（例如貓、狗、駝和馬）和牲畜（例如牛、野牛、豬、綿羊、鹿、麋鹿和山 羊）。本發(fā)明化合物具體來說還將可用作植物的殺蟲劑。
[0003] 當(dāng)前可用于動(dòng)物的殺蟲和殺螨治療的化合物并不始終展現(xiàn)良好活性、良好作用速 度或長期作用持續(xù)時(shí)間。大多數(shù)治療含有危險(xiǎn)化學(xué)品，其可能會具有嚴(yán)重后果，包括來自意 外攝入的神經(jīng)毒性和致命性。一般來說建議施用這些試劑的人員限制其暴露。已經(jīng)利用寵 物項(xiàng)圈和標(biāo)簽來解決一些問題，但這些對針對動(dòng)物的咀嚼、攝入和后續(xù)毒理學(xué)影響敏感。因 此，當(dāng)前治療獲得不同程度的成功，其部分取決于毒性、投藥方法和功效。當(dāng)前，一些試劑歸 因于寄生蟲抗性而實(shí)際上變得無效。
[0004] 異噁唑啉衍生物已經(jīng)在本領(lǐng)域中公開為具有殺蟲和殺螨活性。舉例來說， W02007/105814、W02008/122375 和 W02009/035004 列舉某些亞烷基鍵聯(lián)的酰胺。 W02010/032437公開，苯甲基酰胺可以移動(dòng)到異噁唑啉鄰位的位置。此外，W02007/075459 公開經(jīng)5到6元雜環(huán)取代的苯基異噁唑啉，并且W02010/084067和W02010/025998公開經(jīng) 10到11元稠合芳基和雜芳基取代的苯基異噁唑啉。制造異噁唑啉的手性方法已經(jīng)報(bào)道于 W02011/104089和W02009/063910中。一些用于治療糖尿病和高脂質(zhì)血癥的螺-氮雜環(huán)丁 烷異苯并呋喃衍生物描述于W02008/096746中。螺環(huán)氮雜環(huán)丁烷公開于W02012/017359中。 另外，螺異噁唑啉最近提交于PCT/IB2012/050842中。然而，這些引用中無一者例示經(jīng)吡啶 基螺環(huán)取代的異噁唑啉或其制造方法，現(xiàn)有技術(shù)也沒有表明此類化合物針對與伴侶動(dòng)物、 牲畜或飛禽有關(guān)的一系列寄生蟲物種、針對寄生蟲形態(tài)生命周期階段范圍將是適用的。
[0005] 盡管廣泛范圍的有效抗寄生蟲劑是可用的，但仍需要一種更安全的、方便、有效并 且環(huán)保的產(chǎn)品，其將克服抗性出現(xiàn)的始終存在的威脅。
[0006] 本發(fā)明克服現(xiàn)有化合物的性質(zhì)的各種缺點(diǎn)中的一或多者，或針對現(xiàn)有化合物的性 質(zhì)有所改進(jìn)。具體來說，本發(fā)明開發(fā)展現(xiàn)此類性質(zhì)的新的經(jīng)螺環(huán)異噁唑啉取代的氮雜環(huán)丁 烷化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供式（1)化合物、其立體異構(gòu)體、其獸醫(yī)學(xué)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的 鹽，其充當(dāng)殺寄生蟲劑、尤其殺體外寄生蟲劑；因此可以用以預(yù)防、治療、驅(qū)趕和控制 動(dòng)物中的蜱螨和昆蟲傳染和感染。另外，本發(fā)明預(yù)期控制和預(yù)防蜱傳播疾病，例如萊 姆?。↙yme disease)、犬和牛邊蟲病、犬埃立克體?。╡hrlichiosis)、犬立克次體病 (rickettsiosis)、犬和牛焦蟲病、牛流行性流產(chǎn)和泰勒蟲?。╰heileriosis)。因此，根據(jù)本 發(fā)明，提供一種式（1)化合物，
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（1)化合物，
其中 胖1、W嘴W 3各自獨(dú)立地是C或N ; X是-S做P或0并且W是CH 2,或W是-S做P或0并且X是CH 2;其條件是如果W或X 是0,那么W\W2和W3之一是N，并且如果W\W2和W3都是C，那么X或W之一是-s(o) P; Ria、Ri哺Ri。各自獨(dú)立地是氨、面基、氯基、哲基、硝基、Ci-Ce燒基、燒基、Ci-Ce 燒氧基、QrCs燒基C 3-Ce環(huán)燒基、C i-Ce面燒氧基、-C (0) NH 2、-SFs或-S (0) pR ; R2是面基、氯基、C i-Ce燒基、C i-Ce面燒基、硝基、哲基、-C(0)NR aRb、C2-Ce締基、C 2-Ce訣 基、-S(0)pR 或-OR; R3是氯基、C i-Ce燒基、C i-Ce面燒基、-C (0) NR SRb、C2-Ce締基、C 2-Ce訣基、C 2-Ce面締基或 C廠Ce面訣基； R4是氨、c i-Ce燒基、C crCe燒基 C 3-Ce環(huán)燒基、-c (0) R5、-c (S) R5、-c (0) NRaR5、-C (0) C (0) NRaRS、_S (0)pRC、-S (0) sNRaRS、_C (NR6) r5、_C (NR6) NRaRS、C〇-Ce燒基苯基、C crCe燒基雜芳基或 Q)-Ce燒基雜環(huán)； R5是氨、C i-Ce燒基、C 2-Ce締基、C 〇-Ce燒基C 3-Ce環(huán)燒基、C 〇-Ce燒基苯基、C 〇-Ce燒基雜 芳基或QrCe燒基雜環(huán)； R6是氨、C 1-Ce燒基、哲基、氯基、硝基、-s (0) pRt或C 1-Ce燒氧基； R是任選地經(jīng)至少一個(gè)面基取代基取代的Ci-Ce燒基或C 3-Ce環(huán)燒基； R3是氨、C i-Ce燒基或C。-〔3燒基C 3-Ce環(huán)燒基；其中所述燒基和燒基環(huán)燒基任選地經(jīng)氯 基或至少一個(gè)面基取代基取代； Rb是氨、C i-Ce燒基、C 3-Ce環(huán)燒基、C 0-C3燒基苯基、C 0-C3燒基雜芳基或C 0-C3燒基雜環(huán)， 其各自在化學(xué)可能時(shí)任選地經(jīng)至少一個(gè)選自W下的取代基取代；哲基、氯基、面基或-S (0) pR; Rt是C i-Cg燒基、C i-Cg面燒基、C i-Cg面燒基C 環(huán)燒基、C。-〔3燒基C 環(huán)燒基、 Q-Cs燒基苯基、C。-〔3燒基雜芳基或C。-〔3燒基雜環(huán)，其各自任選地經(jīng)至少一個(gè)選自W下 的取代基取代：氯基、面基、哲基、氧代、Ci-Ce燒氧基、Ci-Ce面燒氧基、Ci-Ce面燒基、-S(0) pR、-甜、-S (0) pNRaRb、-NRaRb、-Nlfc (0) Rb、-SC (0) R、-SCN 或-C (0) NRaRb; R4和R5Ci-Ce燒基或Cu-Ce燒基Cs-Ce環(huán)燒基部分中的每一者可W任選地并且獨(dú)立地經(jīng)至 少一個(gè)選自W下的取代基取代；氯基、面基、哲基、氧代、Ci-Ce燒氧基、C 1-Ce面燒氧基、C 1-Ce 面燒基、Ci-Ce燒基、哲基 C i-Ce燒基-、-S(0) pRC、-SH、-S(0)pNRaRb、-NRaRb、-NRac(0)Rb、-SC(0)
R、-SCN 或-C 做 NRaRb;并且 其中R4和R SQrCe燒基苯基、C "-Ce燒基雜芳基或C "-Ce燒基雜環(huán)部分中的每一者可W進(jìn) 一步任選地經(jīng)至少一個(gè)選自W下的取代基取代；氯基、面基、氧代、二S、= NR6、哲基、Ci-Ce 燒氧基、Ci-Ce燒基、哲基C I-Ce燒基-、C 1-〔6面燒基、-SH、-S做pR和。-〔6面燒氧基； n是整數(shù)0、1或2,并且當(dāng)n是2時(shí)，每個(gè)R2可W彼此相同或不同；并且 P是整數(shù)〇、1或2 ; 其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（1)化合物，其具有式（1. 1)、（1. 2)、（1. 3)或（1. 4)，
其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（1. 2)化合物，其具有式（1. 2b)，
其中W是0 ;其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中 Ria、Rib和R k各自獨(dú)立地是氨、氣、氯、漠或CF 3; R3是C 1-〔6面燒基；并且 R4是-C (0) R 5,其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（1. 3)化合物，其具有式（1. 3b)，

其中w是0 ;其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中 Ria、Rib和R k各自獨(dú)立地是氨、氣、氯、漠或CF 3; R3是C 1-〔6面燒基；并且 R4是-C (0) R 5,其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（1. 4)化合物，其具有式（1. 4b)，
其中W是0 ;其立體異構(gòu)體，和其獸醫(yī)學(xué)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自選自W下的群組： 3' - [5- (3, 5-二氯苯基）-5- ( S氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基]-1-[(甲橫酷基） 己酷基]-5' H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 3' -[5- (3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基]-1-[(甲橫 酷基）己酷基]-5' H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 1-[(甲橫酷基）己酷基]-3' - [5- (3, 4, 5- S氯苯基）-5- ( S氣甲基）-4, 5-二氨異曠 挫-3-基]-5' H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 3' -[5-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基]-1-異了酷 基-5' H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 3'-[5-(3,5-二氯苯基）-5-(S氣甲基）-4,5-二氨異曠挫-3-基]-1-異了酷 基-5' H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 1-異了酷基-3'-[5-化4,5-^氯苯基）-5-(^氣甲基）-4,5-二氨異曠 挫-3-基]-5' H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 7' -快喃并巧，4, b]化晚]; 1- (2' -巧-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基）-7' H-螺 [氮雜環(huán)了燒-3, 5' -快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）-2-(甲橫酷基）己酬； 1- (2,-巧-(3, 5-二氯苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基）-7' H-螺[氮雜 環(huán)了燒-3, 5' -快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）-2-(甲橫酷基）己酬；
2-(甲橫酷基）-1-(2'-(5-化4,5-S氯苯基）-5-(S氣甲基）-4,5-二氨異曠 挫-3-基）-7' H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 5' -快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）己酬； 1- (2' -巧-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基）-7' H-螺 [氮雜環(huán)了燒-3, 5'-快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）-2-甲基丙-1-酬； 1- (2,-巧-(3, 5-二氯苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基）-7' H-螺[氮雜 環(huán)了燒-3, 5'-快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）-2-甲基丙-1-酬； 2- 甲基-1- (2' - (5-化4, 5-二氯苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠 挫-3-基）-7' H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 5' -快喃并巧，4-b]化晚]-1-基）丙-1-酬； 1- 化'-巧-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基）-1' H-螺 [氮雜環(huán)了燒-3, 3' -快喃并化4-C]化晚]-1-基）-2-(甲橫酷基）己酬； 2- (甲橫酷基）-1-(6'-(5-化4,5-S氯苯基）-5-(S氣甲基）-4,5-二氨異曠 挫-3-基）-I'H-螺[氮雜環(huán)了燒-3, 3'-快喃并化4-C]化晚]-1-基）己酬； 1-化'-巧-(3, 5-二氯苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基）-1' H-螺[氮雜 環(huán)了燒-3, 3' -快喃并化4-C]化晚]-1-基）-2-(甲橫酷基）己酬； 1- 化'-巧-(3, 5-二氯-4-氣苯基）-5-(二氣甲基）-4, 5-二氨異曠挫-3-基）-1' H-螺 [氮雜環(huán)了燒-3, 3' -快喃并化4-C]化晚]-1-基