六酯肽類似物作為抗癌化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種式（1)的化合物（如同本文中描述的）、藥學(xué)上可接受的鹽類或其 衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及來自分離的屬于放線菌菌株（PM0895172/MTCC 5684)的微生物 的式（1)的化合物的生產(chǎn)方法。本發(fā)明還涉及包含式（1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽 類或衍生物作為活性成分的藥物組合物；以及其治療癌癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是一個(gè)大群組疾病的總稱，其由不受控制的可以影響身體的任何部分的細(xì)胞 生長和擴(kuò)散導(dǎo)致。目前對癌癥，可以得到有很多治療選擇，包括化療、外科手術(shù)和對局部疾 病處的放射或所述治療的組合。療法的選擇取決于癌癥的位置且還取決于癌癥在診斷時(shí)擴(kuò) 散的程度?；煘榘┌Y治療的最常見的形式的一種，其涉及使用可消滅癌癥細(xì)胞的抗癌藥 物。僅管癌癥的治療方案持續(xù)進(jìn)步，此疾病仍然是世界上主要的死亡原因之一，最可能的理 由是可得的治療選擇與不良的副作用和有限的效果相關(guān)。因此，需要用于治療癌癥的表現(xiàn) 臨床獲益的新抗癌劑/藥物。
[0003] 有來自天然資源的抗癌化合物的報(bào)道，諸如紫杉酚（taxol)、長春新堿 (vincristine)、苯醌二聚體粗榧酸（torreyanic acid)和喜樹喊（camptothecin) (Natural Product Communications, 2009, 4 (11)，1513)〇
[0004] 海生環(huán)境，覆蓋了百分之七十的地球表面和百分之九十五的熱帶生物，其表現(xiàn) 生命的三十六門中的三十四門，且提供了超過陸地環(huán)境的各種迷人的生物多樣性（Life Sciences, 2005, 78, 442-453)。海生天然產(chǎn)物生物勘探（用于有商業(yè)價(jià)值的遺傳和生物 化學(xué)資源的生物多樣性和內(nèi)在知識(shí)的探索、提煉和篩選），已產(chǎn)生了相當(dāng)多的藥物候選者 (Drug Discovery Today, 2003, 8(12), 536-544)〇
[0005] 已有發(fā)現(xiàn)很多藥劑的報(bào)導(dǎo)，其涉及來自海生生物與微生物的天然產(chǎn)物的篩選。 源自海生源的抗癌劑的示例包括阿糖胞苷（cytarabine)、苔蘚抑素（bryostatin-1)、 阿普立定（Aplidine)、多拉司他汀 10 (dolastatin)和 ET-743 (Current Opinion in Pharmacology, 2001，1，364-369)。
[0006] 本領(lǐng)域報(bào)導(dǎo)了一些六酯肽（hexacbpsip印tides)。例如，JP09040559揭露具有抗 發(fā)炎活性的六酯肽類化合物，其對過敏性和非過敏性發(fā)炎有效。
[0007] 考慮到許多具有治療活性的化合物已經(jīng)從天然源獲得，應(yīng)要審慎的是探索此研宄 領(lǐng)域以獲得可有效用于治療如癌癥的疾病的新化合物。本專利說明書的發(fā)明人將他們的努 力定向?yàn)樘峁┮环N在治療癌癥中發(fā)現(xiàn)用途的新穎化合物。還提供生產(chǎn)此化合物的方法，其 通過發(fā)酵作用以及進(jìn)一步地，影響式（1)的化合物的化學(xué)修飾，以獲得其衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及一種在本文中指定為式（1)的化合物（如同本文所描述的）的化合 物。
[0009] 本發(fā)明涉及式（1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類或其衍生物的同分異構(gòu)體 形式、互變異構(gòu)體形式。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，式（1)的化合物為式（la)的化合物或式（lb)的化合物。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，式（1)的化合物的衍生物包含在式（lc)的化合物。
[0012] 本發(fā)還涉及一種純化的式（1)的化合物，其從通過海生放線菌菌株（PM0895172/ MTCC5684)或其變異體或突變體中的一種的發(fā)酵作用獲得的培養(yǎng)液分離出。于是，本發(fā)明的 化合物為式（1)的分離的化合物。
[0013] 本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)來自海生放射菌株的式（1)的化合物及/或其同分異構(gòu)體 或其互變異構(gòu)體（PM0895172/MTCC 5684)的工藝。
[0014] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種屬于放線菌菌株（PM0895172/MTCC 5684)的微生物的分 離工藝，培養(yǎng)其來生產(chǎn)式（1)的化合物，或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
[0015] 式（1)的化合物或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽類或衍生 物對癌癥的治療有用。
[0016] 本發(fā)明涉及用于在受試者中治療癌癥的方法，包括將治療有效量的式（1)的化合 物或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽類或衍生物給藥至受試者。
[0017] 本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含式（1)的化合物或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體 或藥學(xué)上可接受的鹽類或其衍生物作為活性成分，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、 載體或媒介物。
【附圖說明】
[0018] 圖1說明式（la)的化合物的1H NMR(CDC13;500MHz;儀器：Bruker)光譜。
[0019] 圖2說明式（la)的化合物的13C NMR(CDC13;75MHz;儀器：Bruker)光譜。
[0020] 圖3說明式（lb)的化合物的1H NMR(CDC13;500MHz;儀器：Bruker)光譜。
[0021] 圖4說明式（lb)的化合物的13C NMR(CDC13;75MHz;儀器：Bruker)光譜。
[0022] 圖5說明式（la)的化合物對在HeLa癌細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 本發(fā)明提供一種如下表示的式（1)的化合物：
[0024]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（1)的化合物；
其中在所述式（1)的化合物中，當(dāng)所述鍵;==代表單鍵且Ri為H時(shí)；將所述化合物稱作 式（la)的所述化合物；W及 當(dāng)所述鍵為雙鍵且Ri不存在時(shí)；將所述化合物稱作式（化）的所述化合物； 或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或混合物，或衍生物；或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為所述式（la)的化合物，其特征在 于： a) 分子量為826. 9， b) 分子式為〔3化2成〇13， C) IR化化）光譜；3325, 2960, 2872, 1755, 1641，1524, 1445, 1331，1306, 1288 和 1254cm-i， d) 咱 NMR 光譜巧OOMHz, CDCI3) : 5 9. 20, 8. 00, 7. 10, 6. 90, 6. 40, 6. 10, 5. 40, 5. 38, 5. 29 ，5. 10, 4. 90, 4. 80, 4. 70, 4. 60, 3. 90, 3. 70, 3. 15, 2. 70, 2. 30, 2. 10, 1. 98, 1. 95, 1. 77, 1. 71，1 .68, 1. 60, 1. 52, 1. 40, 1. 15, 1. 10, 1. 05, 0. 98, 0. 95, 0. 90, 0. 88 和 0. 85 (如同圖 1 給出）， e) "C NMR光譜口5MHz, CDCI3) : 5 176. 0, 172. 0 (3)，171. 0, 170. 0, 169. 0, 99. 9, 78. 9, 77 .2, 71. 7, 53. 5, 52. 9, 49. 3, 49. 0, 47. 1，46. 7, 46. 2, 42. 2, 41. 0, 39. 8, 29. 9, 27. 4, 24. 8, 24. 6 ，24. 2, 24. 1，23. 2, 21. 7, 21. 5(2)，20. 6, 19. 9, 19. 4, 18. 1，12. 9 和 11. 7 (如同圖 1 給出）。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為所述式（lb)的化合物，其特征在 于： a) 分子量824. 4， b) 分子式為CsAAOn， C) IR(邸r) ;3342, 3030, 2953, 1752, 1650, 1524, 1421，1293, 1255 和 1239cm-i， d) 咱 NMR 光譜巧OOMHz, CDCI3) : 5 9. 20, 8. 00, 7. 19, 7. 0, 6. 18, 6. 14, 5. 80, 5. 41，5. 39， 5. 30, 5. 10, 4. 80 (2)，4. 20, 3. 70, 3. 19, 2. 62, 2. 27, 2. 10, 2. 01，1. 98, 1. 77, 1. 7