本發(fā)明涉及為毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑并且可用于治療毒蕈堿性M1受體介導(dǎo)的疾病的化合物。還提供地是含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物的治療性用途。發(fā)明背景毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChR)是介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員。已經(jīng)克隆了5種mAChR亞型，M1至M5。M1mAChR優(yōu)勢(shì)地在皮層、海馬、紋狀體和丘腦中突觸后表達(dá)；M2mAChR優(yōu)勢(shì)地位于腦干和丘腦中，不過也位于皮質(zhì)、海馬和紋狀體中，在那里它們位于膽堿能突觸末梢上(Langmead(蘭米德)等人，2008BrJPharmacol(英國藥理學(xué)雜志))。然而，M2mAChR還在心臟組織(其中它們介導(dǎo)心臟的迷走神經(jīng)支配神經(jīng))上以及平滑肌和外分泌腺中外周表達(dá)。M3mAChR以相對(duì)低的水平在CNS中表達(dá)，但在平滑肌和腺組織如汗腺和唾液腺中廣泛表達(dá)(蘭米德等人，2008，英國藥理學(xué)雜志)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的蕈毒堿受體，特別是M1mAChR，在介導(dǎo)高級(jí)認(rèn)知過程方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。與認(rèn)知損害相關(guān)的疾病，如阿爾茨海默病，伴隨基底前腦中膽堿能神經(jīng)元的喪失(Whitehouse(懷特豪斯)等人，1982Science(科學(xué)))。在也具有認(rèn)知損害作為臨床現(xiàn)象重要組分的精神分裂癥中，mAChR密度在精神分裂癥受試者的前額皮質(zhì)、海馬和尾狀殼核中降低(Dean(迪安)等人，2002MolPsychiatry(精神病學(xué)))。另外，在動(dòng)物模型中，中央膽堿能途徑的阻滯或損傷導(dǎo)致嚴(yán)重認(rèn)知缺陷并且已經(jīng)顯示非選擇性mAChR拮抗劑在精神病患者中誘導(dǎo)擬精神病作用。膽堿能替代療法主要基于使用乙酰膽堿酯酶抑制劑以防止內(nèi)源性乙酰膽堿分解。已經(jīng)顯示這些化合物在臨床中對(duì)征候性認(rèn)知能力下降顯示功效，但是產(chǎn)生因刺激外周M2和M3mAChR所致的劑量限制性不良事件，包括胃腸道運(yùn)動(dòng)性紊亂、心動(dòng)過緩、惡心和嘔吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。其他的找尋工作已經(jīng)指向鑒定M1mAChR直接激動(dòng)劑，目的在于引起認(rèn)知功能選擇性改善，伴隨有利的不良作用譜。這類工作導(dǎo)致鑒定了由化合物如呫諾美林、AF267B、沙可美林、米拉美林(milameline)和西維美林(cevimeline)例舉的一系列激動(dòng)劑。這些化合物中許多已經(jīng)顯示在嚙齒類和/或非人靈長(zhǎng)類中的前臨床認(rèn)知模型內(nèi)高度有效。米拉美林已經(jīng)在嚙齒類中對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的工作記憶和空間記憶缺陷顯示功效；沙可美林在狨猴中在目視物體區(qū)分任務(wù)中展示功效并且呫諾美林以被動(dòng)避讓范式逆轉(zhuǎn)mAChR拮抗劑誘導(dǎo)的認(rèn)知表現(xiàn)缺陷。阿爾茨海默病(AD)是侵襲老年人的最常見神經(jīng)變性病(2006年世界范圍二千六百六十萬人)，導(dǎo)致嚴(yán)重記憶喪失和認(rèn)知功能障礙。該疾病的病原學(xué)是復(fù)雜的，但是以兩種標(biāo)志性腦病理學(xué)為特征：主要由淀粉樣蛋白-β(Aβ)肽組成的淀粉樣蛋白斑聚集物和由過度磷酸化的τ蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)物。認(rèn)為Aβ積累是AD進(jìn)展中的核心特征，并且因而，用于治療AD的許多假定療法目前靶向?qū)β產(chǎn)生的抑制。Aβ源自膜結(jié)合型淀粉樣前體蛋白(APP)的蛋白酶剪切。APP由兩條途徑加工：非淀粉樣蛋白生成途徑和淀粉樣蛋白生成途徑。APP被γ-分泌酶切割是兩條途徑共有的，但是在非淀粉樣蛋白生成途徑中，APP由α-分泌酶切割以產(chǎn)生可溶性APPα。然而，在淀粉樣蛋白生成途徑中，APP由β-分泌酶切割以產(chǎn)生可溶性APPβ并且還產(chǎn)生Aβ。體外研究已經(jīng)顯示mAChR激動(dòng)劑可以促進(jìn)APP向可溶性方向加工(非淀粉樣蛋白生成途徑)。體內(nèi)研究顯示mAChR激動(dòng)劑(AF267B)改變3xTgAD轉(zhuǎn)基因小鼠(阿爾茨海默病不同組分模型)中的疾病樣病理學(xué)(Caccamo(卡卡莫)等人，2006Neuron(神經(jīng)元))。已經(jīng)顯示mAChR激動(dòng)劑西維美林在阿爾茨海默患者中導(dǎo)致Aβ腦脊液水平小但明顯的降低，因此顯示潛在的疾病修正功效(Nitsch(尼奇)等人，2000Neurol(神經(jīng)病學(xué)))。臨床前研究已經(jīng)提示mAChR激動(dòng)劑以一系列前臨床的范式顯示非典型抗精神病藥樣譜。mAChR激動(dòng)劑(呫諾美林)逆轉(zhuǎn)多巴胺介導(dǎo)的多種行為，包括大鼠中苯丙胺誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)、小鼠中阿撲嗎啡誘導(dǎo)的攀爬、單側(cè)6-OH-DA損傷的大鼠中多巴胺激動(dòng)劑驅(qū)動(dòng)的翻轉(zhuǎn)和猴中苯丙胺誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)不安定(在無EPS易患性的情況下)。還已經(jīng)顯示它抑制A10，但是不抑制A9，多巴胺細(xì)胞放電和條件化避讓，并且在大鼠中誘導(dǎo)前額皮質(zhì)和伏核中的c-fos表達(dá)，但是不誘導(dǎo)紋狀體中的c-fos表達(dá)。這些數(shù)據(jù)均提示一種非典型抗精神病藥樣譜(Mirza(米爾扎)等人，1999CNSDrugRev(中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物綜述))。呫諾美林、沙可美林、米拉美林和西維美林均已經(jīng)推進(jìn)至用于治療阿爾茨海默病和/或精神分裂癥的臨床開發(fā)的多種階段。針對(duì)呫諾美林的II期臨床研究展示其針對(duì)各種認(rèn)知癥狀范圍的功效，包括與阿爾茨海默病相關(guān)的行為干擾和幻覺(Bodick(伯迪克)等人，1997ArchNeurol(神經(jīng)病學(xué)))。這種化合物還在精神分裂癥患者的小型II期研究中接受評(píng)估并且與安慰劑對(duì)照相比時(shí)，產(chǎn)生顯著的陽性和陰性癥狀減少(Shekhar(謝卡爾)等人，2008AmJPsych(美國神經(jīng)病學(xué)雜志))。然而，在全部臨床研究中呫諾美林和其他相關(guān)的mAChR激動(dòng)劑已經(jīng)就包括惡心、胃腸道疼痛、腹瀉(diahorrhea)、大量出汗(出汗過多)，多涎(分泌唾液過多)、暈厥和心動(dòng)過緩的膽堿能不良事件方面展示不可接受的安全余量。蕈毒堿受體參與中樞和周圍神經(jīng)痛。疼痛可以分成三個(gè)不同類型：急性、炎性和神經(jīng)病性。急性疼痛在維持生物安全免受可能產(chǎn)生組織損傷的刺激方面發(fā)揮重要保護(hù)功能；然而需要管理術(shù)后疼痛。炎性疼痛可以因許多原因出現(xiàn)，包括組織損傷、自身免疫反應(yīng)和病原體侵入，并且由導(dǎo)致神經(jīng)元炎癥和疼痛的炎性介質(zhì)(如神經(jīng)肽和前列腺素)的作用觸發(fā)。神經(jīng)性疼痛與針對(duì)非痛性刺激的異常痛性感覺相關(guān)。神經(jīng)性疼痛與許多不同疾病/創(chuàng)傷如脊髓損傷、多發(fā)性硬化、糖尿病(糖尿病性神經(jīng)病)、病毒性感染(如HIV或皰疹)相關(guān)。它還在癌癥中常見，原因在于疾病或化療副作用。已經(jīng)顯示通過激活脊髓中的受體和腦中的高級(jí)疼痛中心，對(duì)蕈毒堿受體的激活在許多疼痛狀態(tài)下可鎮(zhèn)痛。已經(jīng)顯示通過乙酰膽堿酯酶抑制劑增加內(nèi)源性乙酰膽堿水平、用激動(dòng)劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)物直接激活蕈毒堿受體具有鎮(zhèn)痛活性。相反，用拮抗劑或使用敲除小鼠封閉蕈毒堿受體增加疼痛敏感性。M1受體在疼痛中作用的證據(jù)由D.F.Fiorino(D.F.菲奧里諾)和M.Garcia-Guzman(M.加西亞-古斯曼)，2012綜述。最近，已經(jīng)鑒定到少數(shù)化合物，這些化合物針對(duì)M1mAChR亞型顯示勝過外周表達(dá)的mAChR亞型的改善選擇性(Bridges(布里奇斯)等人，2008BioorgMedChemLett(生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊)；Johnson(約翰遜)等人，2010生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊；Budzik(巴茨克)等人，2010ACSMedChemLett(ACS醫(yī)藥化學(xué)通訊))。盡管針對(duì)M3mAChR亞型的選擇性水平增加，但是這些化合物中一些化合物對(duì)這種亞型和M2mAChR亞型均保留顯著的激動(dòng)劑活性。這里，我們描述了一系列化合物，它們出乎意料地對(duì)M1mAChR顯示超過M2和M3受體亞型的高水平選擇性。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供作為毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑具有活性的化合物。更具體地，本發(fā)明提供了相對(duì)于M2、M3和M4受體亞型顯示出M1受體選擇性的化合物。因此，在第一實(shí)施例中(實(shí)施例1.1)，本發(fā)明提供一種具有化學(xué)式(1)的化合物：或其鹽，其中：n是1或2；p是0、1或2；q是0、1或2；R1是C1-10非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子及其氧化形式替換；R2是氫或C1-10非芳族烴基；或R1和R2連同與它們連接的氮原子一起形成4至9元環(huán)的非芳族雜環(huán)基，其中雜環(huán)可以任選地含有選自O(shè)、N和S的第二雜原子及其氧化形式；并且其中雜環(huán)可以任選地用選自C1-2烷基；氟和氰基的1至6個(gè)更多種取代基取代；R3選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-3烷氧基；和C1-5非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子替換；R4是C1-6非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子及其氧化形式替換；R5不存在或是氟；并且R6不存在或是氟。本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘韵聝?nèi)容：項(xiàng)目1.一種具有化學(xué)式(1)的化合物：或其鹽，其中：n是1或2；p是0、1或2；q是0、1或2；R1是C1-10非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子及其氧化形式替換；R2是氫或C1-10非芳族烴基；或R1和R2連同與它們連接的氮原子一起形成4至9元環(huán)的非芳族雜環(huán)基，其中雜環(huán)可以任選地含有選自O(shè)、N和S的第二雜原子及其氧化形式；并且其中雜環(huán)可以任選地用選自C1-2烷基；氟和氰基的1至6個(gè)更多種取代基取代；R3選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-3烷氧基；和C1-5非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子替換；R4是C1-6非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子及其氧化形式替換；R5不存在或是氟；并且R6不存在或是氟。項(xiàng)目2.根據(jù)項(xiàng)目1所述的化合物，其中n是2。項(xiàng)目3.根據(jù)項(xiàng)目1或項(xiàng)目2所述的化合物，其中R1選自：任選地用1至6個(gè)氟原子取代的C1-6烷基；任選地用1至6個(gè)氟原子取代的甲氧基-C1-4烷基；C1-6烷氧基；C2-6烯基；C2-6炔基；任選地用1個(gè)或2個(gè)甲基取代的C3-6環(huán)烷基；C4-5環(huán)烷基-CH2-，其中C4-5環(huán)烷基部分任選地用1個(gè)C1-2烷基取代并且其中C4-5環(huán)烷基部分的一個(gè)碳原子可以任選地由氧原子替換；環(huán)丙基-C1-3烷基；環(huán)戊烯基；金剛烷基；和甲基-雙環(huán)并[2.2.2]辛基。項(xiàng)目4.根據(jù)項(xiàng)目1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自2-甲基丙基、叔丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁-2-基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、異丙基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基甲基、2-環(huán)丙基丙基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基環(huán)丁基甲基、1-甲基環(huán)戊基、2-環(huán)丙基丙-2-基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基甲基、1-(三氟甲基)環(huán)丁基、1-乙基環(huán)丁基、(2H3)甲基(2H6)丙基和2-甲基戊-2-基。項(xiàng)目5.根據(jù)項(xiàng)目1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自氫、甲基、乙基和異丙基。項(xiàng)目6.根據(jù)項(xiàng)目1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自氫、氟、氰基、甲氧基和甲基。項(xiàng)目7.根據(jù)項(xiàng)目1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4選自甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。項(xiàng)目8.根據(jù)項(xiàng)目1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中p是0。項(xiàng)目9.根據(jù)項(xiàng)目1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中q是0。項(xiàng)目10.根據(jù)項(xiàng)目1所述的化合物，具有化學(xué)式(2)：其中R1、R3、R4R5、R6、p和q如項(xiàng)目1至9中任一項(xiàng)所限定。項(xiàng)目11.根據(jù)項(xiàng)目1所述的化合物，具有化學(xué)式(3)：其中R1、R3、R4R5、R6、p和q如項(xiàng)目1至9中任一項(xiàng)所限定。項(xiàng)目12.根據(jù)項(xiàng)目10或11所述的化合物，其中p是0，q是0并且R3是H。項(xiàng)目13.根據(jù)項(xiàng)目10至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自2-甲基丙基、叔丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁-2-基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、異丙基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基甲基、2-環(huán)丙基丙基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基環(huán)丁基甲基、1-甲基環(huán)戊基、2-環(huán)丙基丙-2-基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基甲基、1-(三氟甲基)環(huán)丁基、1-乙基環(huán)丁基、(2H3)甲基(2H6)丙基和2-甲基戊-2-基。項(xiàng)目14.根據(jù)項(xiàng)目1所述的化合物，其中該化合物選自如表1中所示的編號(hào)為1-82的化合物。項(xiàng)目15.根據(jù)項(xiàng)目1所述的化合物，該化合物選自：4-(4-((2-甲基丙基)氨甲?；?哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯；(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯；(4R)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲?；?哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯；4-(4-((1-甲基環(huán)丁基)氨甲?；?哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯；(4S)-4-[4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨甲?；鵠-1-哌啶基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯；及其鹽。項(xiàng)目16.根據(jù)項(xiàng)目1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，用于藥物中。項(xiàng)目17.一種藥物組合物，包含如項(xiàng)目1至15中任一項(xiàng)所限定的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。項(xiàng)目18.根據(jù)項(xiàng)目1至15中任一項(xiàng)所述的化合物，該化合物具有毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑活性。項(xiàng)目19.如本文實(shí)施例1.1至1.70、2.1至2.26、3.1和4.1至4.3中任一個(gè)中所限定的發(fā)明。項(xiàng)目20.根據(jù)項(xiàng)目1至15所述的化合物，用于治療認(rèn)知障礙或精神障礙或用于治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或緩解其嚴(yán)重性。附圖圖1-4顯示本發(fā)明化合物的功效。圖1-3涉及B部分中描述的被動(dòng)避讓測(cè)定法。如Foley(福來)等人，(2004)Neuropsychopharmacology(神經(jīng)心理藥物學(xué))先前所描述那樣實(shí)施研究。在被動(dòng)避讓任務(wù)中，在訓(xùn)練后6小時(shí)施用東莨菪堿(1mg/kg，腹膜內(nèi))使得動(dòng)物遺忘該范式。在訓(xùn)練階段之前90分鐘通過經(jīng)口灌胃施用，檢驗(yàn)3、10和30mg/kg(口服)游離堿的劑量范圍。圖1顯示發(fā)現(xiàn)實(shí)例27以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的范式遺忘，ED50近似地為大約10mg/kg(口服)。30mg/kg的作用類似于充當(dāng)陽性對(duì)照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(0.1mg/kg，腹膜內(nèi))產(chǎn)生的作用。圖2顯示發(fā)現(xiàn)實(shí)例65以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的范式遺忘，在急性施用10和30mg/kg(p<0.05；Bonferroni(邦費(fèi)羅尼)事后檢驗(yàn))后觀察到顯著作用。在10和30mg/kg時(shí)的作用相對(duì)于充當(dāng)陽性對(duì)照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(0.1mg/kg，腹膜內(nèi))產(chǎn)生的作用并非顯著差異。圖3顯示發(fā)現(xiàn)實(shí)例65以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的遺忘，在急性施用10mg/kg(口服)后觀察到顯著作用(p<0.05；邦費(fèi)羅尼事后檢驗(yàn))。在10mg/kg時(shí)的作用相對(duì)于充當(dāng)陽性對(duì)照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(0.1mg/kg，腹膜內(nèi))產(chǎn)生的作用并非顯著差異。實(shí)例65和多奈哌齊的組合未導(dǎo)致活性喪失，相反該組合在每種劑量組合下具有加合效應(yīng)，如通過MannWhitney(曼恩-惠特尼)u-檢驗(yàn)所分析。圖4顯示實(shí)例65在實(shí)例D中描述的嚙齒類物體識(shí)別測(cè)定法中的作用。統(tǒng)計(jì)分析確定與媒介物處理的對(duì)照相比時(shí)，實(shí)例65的10和30mg/kg處理和3mg/kg陽性對(duì)照加蘭他敏治療顯著地改善新物體識(shí)別記憶(p<0.05)。多奈哌齊(0.1mg/kg)對(duì)新物體識(shí)別沒有影響。在裝置中10分鐘訓(xùn)練階段期間，評(píng)定動(dòng)物的探索行為。在探索任一物體方面或在媒介物處理的對(duì)照和任何藥物處理組之間不存在差異。詳細(xì)描述本發(fā)明提供作為毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑具有活性的化合物。更具體地，本發(fā)明提供了相對(duì)于M2、M3和M4受體亞型顯示出M1受體選擇性的化合物。因此，在第一實(shí)施例中(實(shí)施例1.1)，本發(fā)明提供一種具有化學(xué)式(1)的化合物：或其鹽，其中：n是1或2；p是0、1或2；q是0、1或2；R1是C1-10非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子及其氧化形式替換；R2是氫或C1-10非芳族烴基；或R1和R2連同與它們連接的氮原子一起形成4至9元環(huán)的非芳族雜環(huán)基，其中雜環(huán)可以任選地含有選自O(shè)、N和S的第二雜原子及其氧化形式；并且其中雜環(huán)可以任選地用選自C1-2烷基；氟和氰基的1至6個(gè)更多種取代基取代；R3選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-3烷氧基；和C1-5非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子替換；R4是C1-6非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子及其氧化形式替換；R5不存在或是氟；并且R6不存在或是氟。特別的和優(yōu)選的具有化學(xué)式(1)的化合物如以下實(shí)施例1.2至1.53中所限定：1.2根據(jù)實(shí)施例1.1的化合物，其中n是1。1.3根據(jù)實(shí)施例1.1的化合物，其中n是2。1.4根據(jù)實(shí)施例1.1至1.3中任一實(shí)施例的化合物，其中R1是C1-10非芳族烴基，該非芳族烴基任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代并且其中烴基的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子及其氧化形式替換；C1-10非芳族烴基含有0、1或2個(gè)碳-碳多鍵。1.5根據(jù)實(shí)施例1.1至1.4中任一實(shí)施例的化合物，其中R1選自C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；和由C3-10環(huán)烷基或C5-6環(huán)烯基組成或含前述基團(tuán)的C1-10非芳族烴基；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烴基的每一者任選地用1個(gè)至6個(gè)氟原子取代；并且其中烷基、烯基、炔基和非芳族烴基的每一者的1個(gè)或2個(gè)但并非全部碳原子可以任選地由選自O(shè)、N和S的雜原子及其氧化形式替換。1.6根據(jù)實(shí)施例1.1至1.5中任一實(shí)施例的化合物，其中R1選自：·任選地用1至6個(gè)氟原子取代的C1-6烷基；·任選地用1至6個(gè)氟原子取代的甲氧基-C1-4烷基；·C1-6烷氧基；·C2-6烯基；·C2-6炔基；·任選地用1個(gè)或2個(gè)甲基取代的C3-6環(huán)烷基；·C4-5環(huán)烷基-CH2-，其中C4-5環(huán)烷基部分任選地用1個(gè)C1-2烷基取代并且其中C4-5環(huán)烷基部分的一個(gè)碳原子可以任選地由氧原子替換；·環(huán)丙基-C1-3烷基；·環(huán)戊烯基；和·甲基-雙環(huán)并[2.2.2]辛基。1.7根據(jù)實(shí)施例1.1至1.5中任一實(shí)施例的化合物，其中R1選自：·任選地用1至6個(gè)氟原子取代的C1-6烷基；·任選地用1個(gè)或2個(gè)甲基取代的C3-6環(huán)烷基；·C4-5環(huán)烷基-CH2-，其中C4-5環(huán)烷基部分任選地用1個(gè)C1-2烷基取代并且其中C4-5環(huán)烷基部分的一個(gè)碳原子可以任選地由氧原子替換；·環(huán)丙基-C1-3烷基；和·甲基-雙環(huán)并[2.2.2]辛基。1.8根據(jù)實(shí)施例1.1至1.5中任一實(shí)施例的化合物，其中R1是任選地用1至6個(gè)氟原子取代的C1-6烷基。1.9根據(jù)實(shí)施例1.1至1.5中任一實(shí)施例的化合物，其中R1是任選地用1個(gè)或2個(gè)甲基取代的C3-6環(huán)烷基。1.10根據(jù)實(shí)施例1.1至1.5中任一實(shí)施例的化合物，其中R1是C4-5環(huán)烷基-CH2-，其中C4-5環(huán)烷基部分任選地用1個(gè)C1-2烷基取代并且其中C4-5環(huán)烷基部分的一個(gè)碳原子可以任選地由氧原子替換。1.11根據(jù)實(shí)施例1.1至1.5中任一實(shí)施例的化合物，其中R1是環(huán)丙基-C1-3烷基。1.12根據(jù)實(shí)施例1.1至1.5中任一實(shí)施例的化合物，其中R1是甲基-雙環(huán)并[2.2.2]辛基。1.13根據(jù)實(shí)施例1.1至1.5中任一實(shí)施例的化合物，其中R1選自以下基團(tuán)A至AS：其中星號(hào)指基團(tuán)與酰胺氮原子連接的點(diǎn)。1.14根據(jù)實(shí)施例1.13的化合物，其中R1選自基團(tuán)A、B、D、E、F、G、L、M、N、O、Q、R、T、V、W、Y、AA、AB、AC、AJ、AK、AO、AP和AR(其中R1選自2-甲基丙基、叔丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁-2-基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、異丙基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基甲基、2-環(huán)丙基丙基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基環(huán)丁基甲基、1-甲基環(huán)戊基、2-環(huán)丙基丙-2-基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基甲基、1-(三氟甲基)環(huán)丁基、1-乙基環(huán)丁基、(2H3)甲基(2H6)丙基和2-甲基戊-2-基)。1.15根據(jù)實(shí)施例1.1至1.6中任一實(shí)施例的化合物，其中R1選自2-甲基丙基；2,2-二甲基丙基；叔丁基；2-甲基-丁-2-基；2,3-二甲基丁-2-基；環(huán)丙基甲基；環(huán)丁基甲基；環(huán)戊基；環(huán)戊基甲基；1-甲基環(huán)丁基；1-甲基環(huán)戊基；1甲基環(huán)己基；1-甲基環(huán)戊基-甲基；環(huán)丙基-丙-2-基；和1-乙基-環(huán)丁基甲基。1.15a根據(jù)1.14的化合物，其中R1選自基團(tuán)A、F、G、O、R、T、V、W、Y、AA、AB、AJ、AO和AP(其中R'選自2-甲基丙基、2-甲基丁-2-基、環(huán)丁基甲基、1-甲基環(huán)己基、2-環(huán)丙基丙基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基環(huán)丁基甲基、1-甲基環(huán)戊基、2-環(huán)丙基丙-2-基、1-甲基環(huán)丁基甲基和1-乙基環(huán)丁基和(2H3)甲基(2H6)丙基)。1.16根據(jù)實(shí)施例1.15或1.15a的化合物，其中R1選自2-甲基丙基和1-甲基環(huán)丁基。1.17根據(jù)實(shí)施例1.16的化合物，其中R1是2-甲基丙基。1.18根據(jù)實(shí)施例1.16的化合物，其中R1是1-甲基環(huán)丁基。1.19根據(jù)實(shí)施例1.1至1.18中任一實(shí)施例的化合物，其中R2選自氫和C1-6烷基。1.20根據(jù)實(shí)施例1.19的化合物，其中R2選自氫、甲基、乙基和異丙基。1.21根據(jù)實(shí)施例1.20的化合物，其中R2是氫。1.22根據(jù)實(shí)施例1.1至1.21中任一實(shí)施例的化合物，其中R3選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-3烷氧基和C1-4烷基。1.23根據(jù)實(shí)施例1.22的化合物，其中R3選自氫、氟和甲基、氰基和甲氧基。1.23a根據(jù)實(shí)施例1.22的化合物，其中R3選自氫、氟和甲基、氰基和甲氧基，并且R1是1-甲基環(huán)丁基。1.24根據(jù)實(shí)施例1.23或1.23a的化合物，其中R3選自氫和氟。1.25根據(jù)實(shí)施例1.24的化合物，其中R3是氫。1.26根據(jù)實(shí)施例1.24的化合物，其中R3是氟。1.27根據(jù)實(shí)施例1.1至1.26中任一實(shí)施例的化合物，其中R4是無環(huán)C1-6烴基。1.28根據(jù)實(shí)施例1.27的化合物，其中R4是無環(huán)C1-3烴基。1.29根據(jù)實(shí)施例1.20的化合物，其中R4是C1-3烷基或C2-3炔基。1.30根據(jù)實(shí)施例1.29的化合物，其中R4選自甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。1.31根據(jù)實(shí)施例1.30的化合物，其中R4是甲基。1.32根據(jù)實(shí)施例1.1至1.31中任一實(shí)施例的化合物，其中R5是氟。1.33根據(jù)實(shí)施例1.1至1.32中任一實(shí)施例的化合物，其中p是0或1。1.34根據(jù)實(shí)施例1.1至1.31中任一實(shí)施例的化合物，其中p是0。1.35根據(jù)實(shí)施例1.1至1.32中任一實(shí)施例的化合物，其中p是1。1.36根據(jù)實(shí)施例1.1至1.35中任一實(shí)施例的化合物，其中R6是氟。1.37根據(jù)實(shí)施例1.1至1.36中任一實(shí)施例的化合物，其中q是0或1。1.38根據(jù)實(shí)施例1.1至1.35中任一實(shí)施例的化合物，其中q是0。1.39根據(jù)實(shí)施例1.1至1.36中任一實(shí)施例的化合物，其中q是1。1.40根據(jù)實(shí)施例1.1的化合物，具有化學(xué)式(2)：其中R1、R3、R4、R5、R6、p和q是如實(shí)施例1.1和1.3至1.39的任一個(gè)實(shí)施例中所限定。1.41根據(jù)實(shí)施例1.40的化合物，具有化學(xué)式(3)：其中R1、R3、R4、R5、R6、p和q是如實(shí)施例1.1和1.3至1.39的任一個(gè)實(shí)施例中所限定。1.42根據(jù)實(shí)施例1.40的化合物，具有化學(xué)式(4)：其中R1、R3、R4、R5、R6、p和q是如實(shí)施例1.1和1.3至1.39的任一個(gè)實(shí)施例中所限定。1.43根據(jù)實(shí)施例1.1的化合物，該化合物如實(shí)例1至64的任一個(gè)實(shí)例中所限定。1.43a根據(jù)實(shí)施例1.1的化合物，該化合物如實(shí)例65至82的任一個(gè)實(shí)例中所限定。1.43b根據(jù)實(shí)施例1.1的化合物，該化合物如實(shí)例1至82的任一個(gè)實(shí)例中所限定。1.44根據(jù)實(shí)施例1.43的化合物，所述化合物選自實(shí)例6、7、8、9、10、11、15、16、17、18、27、30、31、37、39、40、41、42、43、44、45、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、63和64的化合物及其鹽或根據(jù)實(shí)施例1.43a的化合物，這種化合物選自實(shí)例65、66、67、73、74、75、77、78、79、80、81和82的化合物及其鹽。1.45根據(jù)實(shí)施例1.44的化合物，該化合物是4-(4-((2-甲基丙基)氨甲?；?哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯或其鹽。1.46根據(jù)實(shí)施例1.45的化合物，該化合物是(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲?；?哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯或其鹽。1.47根據(jù)實(shí)施例1.45的化合物，該化合物是(4R)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲?；?哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯或其鹽。1.48根據(jù)實(shí)施例1.44的化合物，該化合物是4-(4-((1-甲基環(huán)丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯或其鹽。1.48a根據(jù)實(shí)施例1.48的化合物，該化合物是(4S)-4-[4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨甲?；鵠-1-哌啶基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯或其鹽。1.49根據(jù)實(shí)施例1.1至1.48a中任一實(shí)施例的化合物，該化合物具有小于550(例如小于500或小于450)的分子量。1.50根據(jù)實(shí)施例1.1至1.49中任一實(shí)施例的化合物，該化合物處于鹽形式。1.51根據(jù)實(shí)施例1.50的化合物，其中鹽是酸加成鹽。1.52根據(jù)實(shí)施例1.50或?qū)嵤├?.51的化合物，其中鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。定義在本申請(qǐng)中除非另外指明，否則以下定義適用。與具有化學(xué)式(1)的化合物的用途有關(guān)的術(shù)語“治療”用來描述任何形式的介入，其中將化合物施用至受試者，該受試者患有所討論的疾病或病癥或存在患有所討論疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)或可能存在患有所討論疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)。因而，術(shù)語“治療”覆蓋防止性(預(yù)防性)治療和其中正在顯示疾病或病癥的可度量或可檢測(cè)癥狀的治療。術(shù)語“非芳族烴基”(如在“C1-10非芳族烴基”或“無環(huán)C1-5非芳族烴基”中)指由碳原子和氫原子組成并且不含有芳環(huán)的基團(tuán)。烴基可以是完全飽和的或可以含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或碳-碳叁鍵或雙鍵和叁鍵的混合。烴基可以是直鏈或支鏈基團(tuán)或可以由環(huán)狀基團(tuán)組成或含有環(huán)狀基團(tuán)。如其中允許指定碳原子數(shù)目的情況下本文所用，術(shù)語“環(huán)烷基”包括單環(huán)狀環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，和雙環(huán)狀基團(tuán)及三環(huán)狀基團(tuán)。雙環(huán)狀環(huán)烷基包括橋接的環(huán)系統(tǒng)如雙環(huán)庚烷、雙環(huán)辛烷和金剛烷。鹽多種具有化學(xué)式(1)的化合物可能以鹽形式存在，例如酸加成鹽或，在某些情況下以有機(jī)堿和無機(jī)堿的鹽形式存在，如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。全部這類鹽均處于本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且對(duì)具有化學(xué)式(1)的化合物的提及包括如實(shí)施例1.50至1.53中所限定的該化合物的鹽形式。鹽一般是酸加成鹽。本發(fā)明的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法，如PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(藥物鹽：性能、選擇和用途),P.HeinrichStahl(P.海因里希斯塔爾)(編者)，CamilleG.Wermuth(卡米爾G.維爾穆特)(編者)，ISBN:3-90639-026-8，精裝本，388頁，2002年8月中描述方法，從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成?？傮w上，這類鹽可以通過將這些化合物的游離酸或堿形式與適宜堿或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在這二者的混合物中反應(yīng)來制備；通常，使用非水介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽(如實(shí)施例1.51中所限定)可以用廣泛類型的酸(無機(jī)酸和有機(jī)酸)形成。落入實(shí)施例1.51內(nèi)的酸加成鹽的實(shí)例包括用酸以及酰化氨基酸和陽離子交換樹脂形成的單鹽或二鹽，其中所述酸選自下組，該組由以下酸組成：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻朊酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥乙烷磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、羥乙酸、馬尿酸、氫鹵酸(例如氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸)、羥基乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、乙酰基亮氨酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、(-)-D-酒石酸、(-)-二苯甲?；剖?、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。其中具有化學(xué)式(1)的化合物含有胺官能團(tuán)的情況下，這些化合物可以根據(jù)技術(shù)人員熟知的方法(例如通過與烷基化劑反應(yīng))形成季銨鹽。這類季銨化合物處于化學(xué)式(1)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以作為單鹽或二鹽存在，這取決于從中形成鹽的酸的pKa。本發(fā)明化合物的鹽形式一般是藥學(xué)上可接受的鹽，并且藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例在Berge(貝爾熱)等人，1977，“PharmaceuticallyAcceptableSalts(藥學(xué)上可接受的鹽),”J.Pharm.Sci(藥物科學(xué)雜志).,第66卷，第1-19頁中討論。然而，也可以制備藥學(xué)上不可接受的鹽作為隨后可以轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽的中間體形式。可以用于例如純化或分離本發(fā)明化合物的這類非藥學(xué)上可接受的鹽形式也形成本發(fā)明的部分。立體異構(gòu)體立體異構(gòu)體是異構(gòu)分子，這些分子具有相同的分子式和原子結(jié)合順序，但是僅在其原子于空間中的立體取向方面有差異。立體異構(gòu)體可以例如是幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體對(duì)于幾何異構(gòu)體，異構(gòu)歸因于雙鍵周圍原子或基團(tuán)的不同取向，如碳-碳雙鍵周圍的順式和反式(Z和E)異構(gòu)，或酰胺鍵周圍的順式和反式異構(gòu)體，或碳-氮雙鍵周圍的順(syn)和反(anti)異構(gòu)體(例如在肟中)，或其中存在限制性轉(zhuǎn)動(dòng)的鍵周圍的轉(zhuǎn)動(dòng)異構(gòu)，或環(huán)如環(huán)烷烴環(huán)周圍的順式和反式異構(gòu)體。因此，在另一個(gè)實(shí)施例中(實(shí)施例1.53a)，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施例1.1至1.53中任一個(gè)實(shí)施例的化合物幾何異構(gòu)體。光學(xué)異構(gòu)體在該化學(xué)式化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心并且可能以兩種或更多種光學(xué)異構(gòu)體形式存在的情況下，除非上下文需要，否則對(duì)化合物的提及包括其全部光學(xué)異構(gòu)體形式(例如對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)，作為個(gè)體光學(xué)異構(gòu)體或作為兩種或更多種光學(xué)異構(gòu)體的混合物(例如外消旋混合物)。因此，在另一個(gè)實(shí)施例中(實(shí)施例1.54)，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施例1.1至1.53中任一個(gè)實(shí)施例的含有手性中心的化合物。光學(xué)異構(gòu)體可以通過其光學(xué)活性表征并鑒定(即作為+和-異構(gòu)體，或d和l異構(gòu)體)或可以就它們的絕對(duì)立體化學(xué)而言使用Cahn(卡恩)、Ingold(英戈?duì)柕?和Prelog(普雷洛格)開發(fā)的“R和S”命名法對(duì)它們表征，見JerryMarch(杰瑞馬奇)的AdvancedOrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))，第4版，JohnWiley&Sons(約翰威利父子出版公司),NewYork(紐約)，1992，第109-114頁，并且還見卡恩，英戈?duì)柕潞推绽茁甯?，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(應(yīng)用化學(xué)英文國際版),1966,5,385-415。光學(xué)異構(gòu)體可以由多種技術(shù)分離，所述技術(shù)包括手性色譜(手性支持物上的色譜)，并且這類技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。作為手性色譜的替代，可以通過以下方式分離光學(xué)異構(gòu)體：與手性酸如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、乙?；涟彼帷?-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯甲?；?L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸形成非對(duì)映異構(gòu)鹽，通過偏好結(jié)晶法分離對(duì)映異構(gòu)體，并且隨后解離這些鹽以產(chǎn)生游離堿的單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明的化合物作為兩種或更多種光學(xué)異構(gòu)體形式存在的情況下，一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體中的一種對(duì)映異構(gòu)體可以顯示出勝于另一種對(duì)映異構(gòu)體的優(yōu)點(diǎn)，例如，就生物活性而言。因而，在某些情況下，可能想要僅使用一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體中的一種或僅使用多種對(duì)映異構(gòu)體中的一種作為治療藥。因此，在另一個(gè)實(shí)施例中(實(shí)施例1.55)，本發(fā)明提供一種含有根據(jù)實(shí)施例1.54的具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的化合物的組合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的實(shí)施例1.54化合物作為單一光學(xué)異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)存在。在一個(gè)一般實(shí)施例(實(shí)施例1.56)中，99％或更多(例如基本上全部)總量的實(shí)施例1.54的化合物(或其使用的化合物)作為單一光學(xué)異構(gòu)體存在。例如，在一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.57)中，該化合物作為單一對(duì)映異構(gòu)體存在。在另一個(gè)實(shí)施例中(實(shí)施例1.58)，該化合物作為單一非對(duì)映異構(gòu)體存在。本發(fā)明也提供光學(xué)異構(gòu)體混合物，這些混合物可以是消旋或非消旋的。因而，本發(fā)明提供：1.59根據(jù)實(shí)施例1.54的化合物，該化合物處于光學(xué)異構(gòu)體的外消旋混合物形式。1.60根據(jù)實(shí)施例1.54的化合物，該化合物處于光學(xué)異構(gòu)體的非外消旋混合物形式。同位素如實(shí)施例1.1至1.60的任一個(gè)實(shí)施例中所限定的本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)同位素置換，并且對(duì)一種特定元素的提及在其范圍內(nèi)包括該元素的全部同位素。例如，對(duì)氫的提及在其范圍內(nèi)包括1H、2H(D)和3H(T)。類似地，對(duì)碳和氧的提及在其范圍內(nèi)分別包括12C、13C和14C以及16O和18O。以類似的方式，除非上下文指明，否則對(duì)特定的官能團(tuán)的提及還在其范圍內(nèi)包括同位素變體。例如，對(duì)烷基如乙基的提及還覆蓋其中該基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子處于氘或氚同位素形式的變體，例如，如其中全部5個(gè)氫原子均處于氘同位素形式的乙基(全氘代乙基)中那樣。同位素可以是放射性的或非放射性的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.61)中，實(shí)施例1.1至1.60的任一個(gè)實(shí)施例的化合物不含放射性同位素。這類化合物優(yōu)選用于治療性用途。然而，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.62)中，實(shí)施例1.1至1.60的任一個(gè)實(shí)施例的化合物可以含有一種或多種放射性同位素。含有這類放射性同位素的化合物可以用于診斷環(huán)境。溶劑化物如實(shí)施例1.1至1.62的任一個(gè)實(shí)施例中所限定的具有化學(xué)式(1)的化合物可以形成溶劑化物。優(yōu)選的溶劑化物是通過將無毒的、藥學(xué)上可接受的溶劑(下文稱為溶劑化溶劑)摻入本發(fā)明化合物分子的固體狀態(tài)結(jié)構(gòu)(例如晶體結(jié)構(gòu))中所形成的溶劑化物。這類溶劑的實(shí)例包括水、醇(如乙醇、異丙醇和丁醇)和二甲基亞砜。溶劑化物可以通過用溶劑或含有溶劑化溶劑的溶劑混合物重結(jié)晶本發(fā)明的化合物來制備?？梢酝ㄟ^使用熟知和標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如熱重分析(TGE)、差示掃描量熱法(DSC)和X射線結(jié)晶學(xué)分析化合物的晶體，確定溶劑化物是否已經(jīng)在任何給定的情況下形成。溶劑化物可以是化學(xué)計(jì)量性或非化學(xué)計(jì)量性溶劑化物。特別優(yōu)選的溶劑化物是水合物，并且水合物的實(shí)例包括半水合物、一水合物和二水合物。因此，在其他實(shí)施例1.63和1.64中，本發(fā)明提供：1.63根據(jù)實(shí)施例1.1至1.62中任一實(shí)施例的處于溶劑化物形式的化合物。1.64根據(jù)實(shí)施例1.63的化合物，其中溶劑化物是水合物。關(guān)于溶劑化物和用來產(chǎn)生并表征它們的方法的更詳細(xì)討論，見Bryn(布林)等人，Solid-StateChemistryofDrugs(藥物固態(tài)化學(xué))，第2版，SSCI,IncofWestLafayette(西拉法葉公司)出版，IN,USA,1999,ISBN0-967-06710-3。可選地，不作為水合物存在，本發(fā)明的化合物可以是無水的。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.65)中，本發(fā)明提供無水形式(例如無水晶態(tài)形式)的如實(shí)施例1.1至1.62的任一個(gè)實(shí)施例中所限定的化合物。晶態(tài)形式和非晶態(tài)形式實(shí)施例1.1至1.65的任一個(gè)實(shí)施例的化合物能以結(jié)晶或非結(jié)晶(例如非晶)狀態(tài)存在?？梢酝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如X射線粉末衍射(XRPD)輕易地確定化合物是否以結(jié)晶狀態(tài)存在?？梢允褂枚喾N技術(shù)表征晶體和它們的晶體結(jié)構(gòu)，所述技術(shù)包括單晶X射線結(jié)晶學(xué)、X射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)和紅外光譜法，例如傅立葉變換紅外光譜法(FTIR)?？梢酝ㄟ^計(jì)重蒸氣吸收研究并且還通過XRPD分析晶體在不同濕度條件下的行為。可以通過X射線結(jié)晶學(xué)實(shí)施化合物的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定，所述X射線結(jié)晶學(xué)可以根據(jù)常規(guī)方法實(shí)施，如本文所述和如FundamentalsofCrystallography(結(jié)晶學(xué)基本原理),C.Giacovazzo(C.吉科娃佐),H.L.Monaco(H.L.莫納克),D.Viterbo(D.維泰博),F.Scordari(F.斯柯達(dá)瑞),G.Gilli(G.吉利),G.Zanotti(G.扎諾蒂)和M.Catti(M.凱迪)(InternationalUnionofCrystallography/OxfordUniversityPress(國際晶體學(xué)聯(lián)合會(huì)/牛津大學(xué)出版社),1992ISBN0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))中所述的那些方法。這項(xiàng)技術(shù)涉及分析和解釋單晶的X射線衍射。在非晶態(tài)固體中，正常情況下晶態(tài)形式中存在的三維結(jié)構(gòu)不存在并且非晶態(tài)形式中分子彼此相對(duì)的位置基本上是隨機(jī)的，見例如Hancock(漢考克)等人，藥物科學(xué)雜志(1997),86,1)。因此，在其他實(shí)施例中，本發(fā)明提供：1.66根據(jù)實(shí)施例1.1至1.65中任一實(shí)施例的處于晶態(tài)形式的化合物。1.67根據(jù)實(shí)施例1.1至1.65中任一實(shí)施例的化合物，該化合物是：(a)從50％至100％晶態(tài)的，并且更具體地是至少50％晶態(tài)的，或至少60％晶態(tài)的，或至少70％晶態(tài)的，或至少80％晶態(tài)的，或至少90％晶態(tài)的，或至少95％晶態(tài)的，或至少98％晶態(tài)的，或至少99％晶態(tài)的，或至少99.5％晶態(tài)的，或至少99.9％晶態(tài)的，例如100％晶態(tài)的。1.68根據(jù)實(shí)施例1.1至1.65中任一實(shí)施例的化合物，該化合物處于非晶態(tài)形式。前藥如實(shí)施例1.1至1.62的任一個(gè)實(shí)施例中所限定的具有化學(xué)式(1)的化合物可以按前藥形式提供。“前藥”例如意指下述任何化合物，所述化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成如實(shí)施例1.1至1.62的任一個(gè)實(shí)施例中所限定的具有化學(xué)式(1)的、生物活性化合物。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如，生理可接受的易代謝酯)。在代謝期間，切割酯基(-C(＝O)OR)以產(chǎn)生活性藥物。這類酯可以通過酯化例如母體化合物中存在的任何羥基來形成，在適宜情況下事先保護(hù)母體化合物中存在的任何其他反應(yīng)基團(tuán)，隨后根據(jù)需要去保護(hù)。另外，酶促地激活一些前藥以產(chǎn)生活性化合物或一旦進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)則產(chǎn)生活性化合物的化合物(例如，如ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中那樣)。例如，前藥可以是糖衍生物或其他糖苷綴合物，或可以是氨基酸酯衍生物。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.69)中，本發(fā)明提供如實(shí)施例1.1至1.62的任一個(gè)實(shí)施例中所限定的化合物的前藥，其中所述化合物含有在生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化以形成羥基或氨基的官能團(tuán)。復(fù)合物和籠型化合物還由實(shí)施例1.1至1.69中化學(xué)式(1)涵蓋的是實(shí)施例1.1至1.69的化合物的復(fù)合物(例如含化合物的包合物或籠型化合物如環(huán)糊精，或含金屬的復(fù)合物)。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.70)中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施例1.1至1.69中任一個(gè)實(shí)施例的處于復(fù)合物或籠型化合物形式的化合物。生物活性和治療性用途本發(fā)明的化合物具有作為毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑的活性?？梢允褂孟挛脑趯?shí)例A中描述的磷酰-ERK1/2測(cè)定法測(cè)定化合物的毒蕈堿活性。本發(fā)明化合物的顯著優(yōu)點(diǎn)是相對(duì)于M2和M3受體亞型，它們對(duì)M1受體具有選擇性。例如，本發(fā)明化合物一般在實(shí)例A中描述的功能測(cè)定法中針對(duì)M1受體具有至少6(優(yōu)選地至少6.5)的pEC50值和大于80(優(yōu)選地大于100)的Emax值，然而在實(shí)例A的功能測(cè)定法中針對(duì)M2和M3亞型測(cè)試時(shí)，它們可以具有小于6(和通常小于5)的pEC50值和小于50％的Emax值。因此，在實(shí)施例中2.1至2.9，本發(fā)明提供：2.1根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的用作藥物的化合物。2.2根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的用作毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑的化合物。2.3根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的化合物，所述化合物是一種毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑在本文實(shí)例A的測(cè)定法或基本上與之相似的測(cè)定法中針對(duì)M1受體具有范圍從6.0至7.9的pEC50和至少90的Emax。2.4根據(jù)實(shí)施例2.3的化合物，所述化合物是一種毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑具有范圍從6.5至7.5的pEC50。2.4a根據(jù)實(shí)施例2.3的化合物，所述化合物是一種毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑具有范圍從6.8至7.9的pEC50。2.4b根據(jù)實(shí)施例2.3的化合物，所述化合物是一種毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑具有范圍從7.1至7.9的pEC50。2.5根據(jù)實(shí)施例2.3、實(shí)施例2.4、實(shí)施例2.4a或?qū)嵤├?.4b的化合物，所述化合物針對(duì)M1受體具有至少100的Emax。2.6根據(jù)實(shí)施例2.3至2.5中任一實(shí)施例的化合物，與毒蕈堿性M2和M3受體相比，所述化合物對(duì)具有M1受體選擇性。2.7根據(jù)實(shí)施例2.3至2.6中任一實(shí)施例的化合物，所述化合物針對(duì)毒蕈堿性M2和M3受體亞型具有小于5的pEC50和小于50的Emax。2.8根據(jù)實(shí)施例2.7的化合物，所述化合物針對(duì)毒蕈堿性M2和M3受體亞型具有小于4.5的pEC50和/或小于30的Emax。2.9根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70和實(shí)施例2.3至2.8中任一實(shí)施例的化合物，用于治療由毒蕈堿性M1受體介導(dǎo)的疾病或病狀。借助它們的毒蕈堿性M1受體激動(dòng)劑活性，本發(fā)明的化合物可以用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥和其他精神障礙、認(rèn)知障礙和由毒蕈堿性M1受體介導(dǎo)的其他疾病。因此，在實(shí)施例2.10至2.13中，本發(fā)明提供：2.10根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的用于治療認(rèn)知障礙或精神障礙的化合物。2.11根據(jù)實(shí)施例2.10使用的化合物，其中認(rèn)知障礙或精神障礙包括選自以下的病狀、因其產(chǎn)生或與之相關(guān)：認(rèn)知損害、輕度認(rèn)知損害、額顳癡呆、血管性癡呆、路易體癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)(Friederich’sataxia)、唐氏綜合征、亨廷頓舞蹈癥、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂、抽動(dòng)穢語(Tourette)綜合征、阿爾茨海默病、進(jìn)行性核上性麻痹、認(rèn)知功能受損，包括注意力、定向、學(xué)習(xí)障礙、記憶(即記憶障礙、遺忘、遺忘障礙、短暫性完全遺忘綜合征和年齡相關(guān)性記憶損傷)和語言功能受損；因腦卒中所致的認(rèn)知損害、亨廷頓病病、皮克氏(Pick)病、AIDS-相關(guān)性癡呆或其他癡呆病狀如多發(fā)性梗死癡呆、酒精中毒性癡呆、甲狀腺功能減退相關(guān)性癡呆和與其他退行性疾病如小腦萎縮和肌萎縮性側(cè)索硬化相關(guān)的癡呆；可能造成認(rèn)知能力下降的其他急性或亞急性病狀如譫妄或抑郁(假性癡呆狀態(tài))、創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、年齡相關(guān)性認(rèn)知能力下降、腦卒中、神經(jīng)變性、藥物誘導(dǎo)狀態(tài)、神經(jīng)毒性藥劑、年齡相關(guān)性認(rèn)知損害、孤獨(dú)癥相關(guān)性認(rèn)知損害、唐氏綜合征、認(rèn)知缺陷與相關(guān)精神病、和電驚厥療法后相關(guān)性認(rèn)知障礙；因?yàn)E用藥物或戒斷藥物(包括尼古丁、大麻、苯丙胺、可卡因)所致的認(rèn)知障礙、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)和運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、神經(jīng)安定藥引起的帕金森癥和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、精神性抑郁、躁狂、急性躁狂、偏執(zhí)型、致幻和妄想癥、人格障礙、強(qiáng)迫性障礙、分裂型障礙、妄想癥、因惡性腫瘤、代謝紊亂、內(nèi)分泌疾病或發(fā)作性睡病所致的精神病、因?yàn)E用藥物或戒斷藥物所致的精神病、雙相型障礙和情感性分裂癥。2.12根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的用于治療阿爾茨海默病的化合物。2.13根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的用于治療精神分裂癥的化合物。2.14一種治療受試者(例如哺乳動(dòng)物患者如人，例如需要這種治療的人)認(rèn)知障礙的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一個(gè)實(shí)施例的化合物。2.15根據(jù)實(shí)施例2.14的方法，其中認(rèn)知障礙包括如實(shí)施例2.11中所限定的病狀、因其產(chǎn)生或與之相關(guān)。2.16根據(jù)實(shí)施例2.15的方法，其中認(rèn)知障礙因阿爾茨海默病產(chǎn)生或與之相關(guān)。2.17根據(jù)實(shí)施例2.16的方法，其中認(rèn)知障礙是精神分裂癥。2.18根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一個(gè)實(shí)施例的化合物的用途，用于制造治療認(rèn)知障礙的藥品。2.19根據(jù)實(shí)施例2.10的用途，其中認(rèn)知障礙包括如實(shí)施例2.11中所限定的病狀、因其產(chǎn)生或與之相關(guān)。2.20根據(jù)實(shí)施例2.19的用途，其中認(rèn)知障礙因阿爾茨海默病產(chǎn)生或與之相關(guān)。2.21根據(jù)實(shí)施例2.19的用途，其中認(rèn)知障礙是精神分裂癥。2.22根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的化合物，用于治療以下疾病或緩解其嚴(yán)重性：急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、全身性神經(jīng)痛、內(nèi)臟痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、爆發(fā)性疼痛、術(shù)后疼痛、或癌癥疼痛。2.23一種治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、全身性神經(jīng)痛、內(nèi)臟痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、爆發(fā)性疼痛、術(shù)后疼痛或癌癥疼痛或緩解其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一個(gè)實(shí)施例的化合物。2.24根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的化合物，用于治療周圍疾病，如在青光眼中降低眼內(nèi)壓和治療干眼和口干，包括干燥綜合征。2.25一種于治療周圍病癥如在青光眼中降低眼內(nèi)壓和治療干眼和口干(包括干燥綜合征)的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一個(gè)實(shí)施例的化合物。2.26根據(jù)實(shí)施例1.1至1.70中任一實(shí)施例的化合物，用于制造治療以下疾病或緩解其嚴(yán)重性的藥物的用途：急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、全身性神經(jīng)痛、內(nèi)臟痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、爆發(fā)性疼痛、術(shù)后疼痛、或癌癥疼痛，或用于治療周圍疾病，如在青光眼中降低眼內(nèi)壓和治療干眼和口干，包括干燥綜合征。用于制備具有化學(xué)式(1)的化合物的方法具有化學(xué)式(1)的化合物可以根據(jù)技術(shù)人員熟知和如本文所述的合成方法制備。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例3.1)中，本發(fā)明提供一種制備如實(shí)施例1.1至1.70的任一個(gè)實(shí)施例中所限定的化合物的方法，該方法包括：(A)使具有化學(xué)式(10)的化合物其中R3，R4，R5和R6如實(shí)施例1.1至1.70的任一個(gè)實(shí)施例中限定，與具有化學(xué)式R1R2NH的化合物在形成酰胺的條件下反應(yīng)；或(B)使具有化學(xué)式(11)的化合物與具有化學(xué)式Cl-C(＝O)O-CH2-R4的化合物在堿存在下反應(yīng)；并且任選地：(C)將一種具有化學(xué)式(1)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種具有化學(xué)式(1)的化合物。在方法變體(A)中，可以在形成酰胺鍵時(shí)常使用類型的試劑存在的情況下實(shí)施反應(yīng)。這類試劑的實(shí)例包括1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan(希恩)等人，J.Amer.ChemSoc.(美國化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)質(zhì))1955,77,1067)、1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(本文中稱為EDC或EDAC)(希恩等人，J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志),1961,26,2525)、基于脲鎓的偶聯(lián)劑如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)和基于磷鎓的偶聯(lián)劑如1-苯并-三唑基氧三-(吡咯烷)磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)(Castro(卡斯楚)等人，TetrahedronLetters(四面體通訊),1990,31,205)?；谔级啺返呐悸?lián)劑有利地與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino(L.A.卡爾皮諾),J.Amer.Chem.Soc(美國化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)質(zhì)).,1993,115,4397)或1-羥基苯并三唑(HOBt)(Konig(柯尼格)等人，Chem.Ber(德國化學(xué)).,103,708,2024-2034)組合使用。優(yōu)選的酰胺偶聯(lián)劑是HATU。偶聯(lián)反應(yīng)一般在非水、非質(zhì)子溶劑如乙腈、二噁烷、二甲基亞砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中或在水溶劑中任選地與一種或多種可溶混性共溶劑一起實(shí)施。反應(yīng)可以在室溫或其中反應(yīng)物在適當(dāng)升高的溫度，例如直至約100℃的溫度，例如50-80℃處反應(yīng)性較小的情況下實(shí)施。該反應(yīng)可以任選地在非干擾堿，例如叔胺如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下實(shí)施。作為替代，可以使用羧酸的反應(yīng)性衍生物，例如酐或酰氯。酰氯一般與具有化學(xué)式R1R2NH的化合物在堿如碳酸氫鈉或氫氧化鈉存在下反應(yīng)?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)方法制備酰氯，例如通過用草酰氯在催化量的二甲基甲酰胺存在下處理酸來制備。方法變體(B)一般在非干擾堿如三乙胺存在下在疏質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中實(shí)施。反應(yīng)可以在室溫實(shí)施。具有化學(xué)式(10)的中間體化合物可以通過下文方案1中所顯示的一系列反應(yīng)制備。方案1在反應(yīng)方案1中，哌啶羧酸(12)與取代的酮(13)在還原性胺化條件下反應(yīng)。還原性胺化反應(yīng)一般采用溫和加熱(例如至約40℃至約7℃的溫度)，使用硼氫化物還原劑如三乙酰氧基-硼氫化鈉在含有乙酸的溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中實(shí)施。在替代性系列反應(yīng)中，哌啶羧酸(12)的酯(例如乙基酯)與哌啶酮(13)在氰基硼氫化鈉聯(lián)合氯化鋅或三乙酰氧基硼氫化鈉聯(lián)合異丙氧化鈦存在下反應(yīng)以產(chǎn)生一種中間體酯化合物(未顯示)，隨后在溫和條件下使用氫氧化鋰或氫氧化鈉選擇性地水解所述中間體酯化合物以產(chǎn)生化合物(10)。具有化學(xué)式(11)的化合物可以通過下文方案2中所顯示的一系列反應(yīng)制備。方案2在方案2中，哌啶酯(14，R”＝乙基)與酮(15)在上文所述類型的還原性胺化條件下反應(yīng)以產(chǎn)生中間體酯(未顯示)，隨后使用氫氧化鋰選擇性地水解所述中間體酯以產(chǎn)生羧酸(16)。羧酸(16)隨后與胺HNR1R2在形成酰胺的條件(見上文)下反應(yīng)以產(chǎn)生中間體酰胺化合物(未顯示)，隨后通過用酸(例如二氯甲烷中的三氟乙酸)處理移除Boc基使所述中間體酰胺化合物去保護(hù)以產(chǎn)生化合物(11)。在化學(xué)式(1)和上文反應(yīng)方案1和2內(nèi)所顯示的化學(xué)式中，當(dāng)“n”是2時(shí)，右手雜環(huán)是吖庚因環(huán)并且手性中心可以在與哌啶環(huán)連接的吖庚因環(huán)的碳原子處存在。雖然可以在反應(yīng)系列結(jié)束時(shí)通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化個(gè)體光學(xué)異構(gòu)體，但是還可能通過使用具有化學(xué)式(16)的手性中間體，制備在手性碳原子處具有所需立體化學(xué)的其中n是2的具有化學(xué)式(1)的化合物。下文在方案3中闡述一種合成途徑，它提供其中n是2并且R5不存在的具有化學(xué)式(16)手性中間體化合物。方案3方案3中所顯示的反應(yīng)系列的原料是保護(hù)的(4S)-4-氨基吖庚因衍生物(17)，其中吖庚因的環(huán)氮受Boc基團(tuán)保護(hù)并且將4-氨基部分作為(1R)-1-苯乙基氨基保護(hù)。該反應(yīng)系列的第一步驟涉及使用碳載氫氧化鈀和甲醇中的甲酸銨伴隨加熱移除苯乙胺保護(hù)基以產(chǎn)生4-氨基吖庚因(18)。4-氨基吖庚因(18)隨后在如上文所述的還原性胺化條件下(例如使用三乙酰氧基硼氫化鈉)與(可以通過使環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯經(jīng)歷臭氧分解原位生成的)二醛(20)反應(yīng)以產(chǎn)生哌啶基-吖庚因(21)。使用氫氧化鈉水解哌啶羧酸酯基產(chǎn)生N-保護(hù)-吖庚因基-哌啶基羧酸(16)的(S)光學(xué)異構(gòu)體。為了產(chǎn)生化合物(16)的相應(yīng)(R)光學(xué)異構(gòu)體，化合物(17)的相應(yīng)(4R)-4-氨基吖庚因異構(gòu)體可以用作原料。一旦形成，一種具有化學(xué)式(1)的化合物或其保護(hù)的衍生物，可以通過技術(shù)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化成另一種具有化學(xué)式(1)的化合物。用于將一種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一種官能團(tuán)的合成方法的實(shí)例在標(biāo)準(zhǔn)教材如AdvancedOrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))和OrganicSyntheses(有機(jī)合成)(見上文參考文獻(xiàn))或MaryFieser(瑪麗費(fèi)舍)編輯的Fiesers'ReagentsforOrganicSynthesis(用于有機(jī)合成的費(fèi)氏試劑)，第1-17卷，JohnWiley(約翰威利出版公司)，(ISBN:0-471-58283-2)中描述。在上文描述的多種反應(yīng)中，可能需要保護(hù)一種或多種基團(tuán)以防止反應(yīng)在分子上不想要的位置發(fā)生?？梢栽赑rotectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)(T.Greene(T.格林)和P.Wuts(P.伍茲)；第3版；JohnWileyandSons(約翰威利父子出版公司)，1999)中找到保護(hù)基和保護(hù)及去保護(hù)官能團(tuán)方法的實(shí)例?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方法的任一種方分離和法純化借助前述方法產(chǎn)生的化合物，并且這類方法的實(shí)例包括重結(jié)晶法和色譜技術(shù)如柱色譜(例如快速色譜)和HPLC。藥物配制品盡管活性化合物可以單獨(dú)施用，然而優(yōu)選地將它作為藥物組合物(例如配制品)的呈現(xiàn)。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例4.1)中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如實(shí)施例1.1至1.70的任一個(gè)實(shí)施例中所限定的至少一種具有化學(xué)式(1)的化合物連同至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例4.2)中，該組合物是片劑組合物。在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例4.3)中，該組合物是膠囊劑組合物。這種或這些藥學(xué)上可接受的賦形劑可以例如選自載體(例如固體、液體或半固體載體)、輔助劑、稀釋劑(例如、固體稀釋劑如填料或填充劑；和液體稀釋劑如溶劑和共溶劑)、造粒劑、粘合劑、助流劑、包衣劑、控釋劑(例如遲滯或延遲釋放的聚合物或蠟)、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、抗真菌劑和抗細(xì)菌劑、抗氧化劑、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、增稠劑、增味劑、甜味劑、顏料、增塑劑、掩味劑、穩(wěn)定劑或藥物組合物中常規(guī)使用的任何其他賦形劑。如本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，其中它們?cè)诮∪t(yī)學(xué)判斷力范圍內(nèi)適用于接觸受試者(例如人類受試者)的組織而沒有過多毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。每種賦形劑還必須在兼容于配制品的其他成分意義方面是“可接受的”?？梢愿鶕?jù)已知技術(shù)配制含有具有化學(xué)式(1)的化合物的藥物組合物，見例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓氏藥物科學(xué)),MackPublishingCompany(馬克出版公司),Easton(伊斯頓),PA,USA。藥物組合物可以處于適于口服、腸胃外、局部、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、舌下、眼科、耳部、直腸、陰道內(nèi)或經(jīng)皮施用的任何形式。適于口服施用的藥物劑型包括片劑(包衣或非包衣)、膠囊劑(硬殼或軟殼)、囊片(caplet)、丸劑、錠劑(lozenge)、糖漿劑、溶液、粉劑、顆粒劑、酏劑和混懸劑、舌下片劑、糯米紙囊劑(wafer)或貼劑如頰貼劑。片劑組合物可以含有單位劑量的活性化合物連同惰性稀釋劑或載體如糖或糖醇、例如；乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣、或纖維素或其衍生物如微晶纖維素(MCC)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素和淀粉如玉米淀粉。片劑也可以含有這類標(biāo)準(zhǔn)成分作為粘合劑和造粒劑，如聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑(例如可溶脹交聯(lián)型聚合物如交聯(lián)型羧甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鹽)、防腐劑(例如尼泊金酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩沖劑(例如磷酸鹽酯或檸檬酸鹽緩沖液)和泡騰劑如檸檬酸鹽/重碳酸鹽混合物。這類賦形劑是熟知的并且不需要在此詳細(xì)討論。片劑可以設(shè)計(jì)成與胃液接觸時(shí)釋放藥物(速釋片劑)或者在一段延長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)或在胃腸道特定區(qū)域以受控方式釋放(受控釋放片劑)。藥物組合物一般包含從大約1％(w/w)至大約95％，優(yōu)選(w/w)的有效成分和從99％(w/w)至5％(w/w)的藥學(xué)上可接受賦形劑(例如，如上文定義)或這類賦形劑的組合。優(yōu)選地，該組合物包含從大約20％(w/w)至大約90％(w/w)的有效成分和從80％(w/w)至10％的藥學(xué)上可接受的賦形劑或賦形劑組合。藥物組合物包含從大約1％至大約95％，優(yōu)選地從大約20％至大約90％的有效成分。本發(fā)明的藥物組合物可以例如是處于單位劑量形式，如處于安瓿、小瓶、栓劑、預(yù)填充注射劑、糖錠劑(dragée)、粉劑、片劑或膠囊劑形式。片劑和膠囊劑可以例如含有0-20％崩解劑、0-5％潤(rùn)滑劑、0-5％助流劑和/或0-99％(w/w)填料/或填充劑(取決于藥物劑量)。它們也可以含有0-10％(w/w)聚合物粘合劑、0-5％(w/w)抗氧化劑、0-5％(w/w)顏料。緩釋片劑一般將額外地含有0-99％(w/w)控釋(例如延遲釋放)聚合物(取決于劑量)。片劑或膠囊劑的薄膜包衣一般含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)顏料和/或0-2％(w/w)增塑劑。腸胃外配制品一般含有0-20％(w/w)緩沖劑、0-50％(w/w)共溶劑和/或0-99％(w/w)注射用水(WFI)(取決于劑量并且如果冷凍干燥的話)。用于肌內(nèi)儲(chǔ)庫劑的配制品也可以含有0-99％(w/w)油。藥物配制品可以在單一包裝物(通常泡罩包裝中)按含有完成完整療程的“患者包”形式呈遞給患者。具有化學(xué)式(1)的化合物總體上將以單位劑量形式呈現(xiàn)，并且因此，一般將含有足夠的化合物以提供所需的生物活性水平。例如，配制品可以含有從1納克至2克的有效成分，例如從1納克至2毫克的有效成分。在這些范圍內(nèi)，化合物的特定子范圍是0.1毫克至2克有效成分(更通常地從10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克有效成分)。對(duì)于口服組合物，單位劑量形式可以含有從1毫克至2克、更一般地10毫克至1克、例如50毫克至1克、例如100毫克至1克的活性化合物?；钚曰衔飳凑兆阋詫?shí)現(xiàn)所需治療作用的量(有效量)施用至有需要的患者(例如人或動(dòng)物患者)。施用的化合物的精確量可以由監(jiān)督醫(yī)師根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法確定。實(shí)例本發(fā)明將參考以下實(shí)例中描述的具體實(shí)施例予以說明，但是不受其限制。實(shí)例1至82已經(jīng)制備下表1中顯示的實(shí)例1至82的化合物。表2中闡述它們的NMR和LCMS特性和用來制備它們的方法。表1一般方法在沒有包括制備型途徑的情況下，有關(guān)的中間體是可商業(yè)獲得的。商業(yè)試劑在不作進(jìn)一步純化的情況下利用。室溫(rt)指大約20℃-27℃。在400MHz在儀器Bruker(布魯克爾)或Jeol(喬爾)上記錄1HNMR譜?；瘜W(xué)位移值以百萬分率(ppm)表述，即δ-值。以下縮寫用于NMR信號(hào)的多重性：s＝單峰，br＝寬峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝二重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，qd＝二重峰的四重峰，ddd＝二重峰的二重峰的二重峰，ddt＝三重峰的二重峰的二重峰，m＝多重峰。耦合常數(shù)作為J值列出，以Hz計(jì)量。修正NMR結(jié)果和質(zhì)譜法結(jié)果以解釋背景峰。色譜指使用60-120目硅膠并在氮?dú)鈮?快速色譜)條件下實(shí)施的柱色譜。用于監(jiān)測(cè)反應(yīng)的TLC指使用來自Merck(默克公司)的指定流動(dòng)相和硅膠F254作為穩(wěn)定相的TLC試驗(yàn)。微波介導(dǎo)的反應(yīng)在BiotageInitiator(拜泰齊引發(fā)器)或CEMDiscover(CEM探索)微波反應(yīng)器中進(jìn)行。在Shimadzu(島津)LC-2010EV、Waters(沃特斯)ZQ-2000、UPLC-MassSQD-3100(UPLC-質(zhì)譜SQD-3100)或AppliedBiosystem(應(yīng)用生物系統(tǒng))API-2000質(zhì)譜儀上使用如詳細(xì)實(shí)驗(yàn)部分中對(duì)每種化合物指定的電噴射條件，實(shí)施質(zhì)譜法。一般在以下條件下實(shí)施制備型HPLC(沃特斯HPLC)：柱：XSelectCSHPrepC-18，19×50mm，5μm；流動(dòng)相：水和MeCN的梯度(各自含有0.1％甲酸)；梯度如下：按照28mL/分鐘，水中0.1HCOOH內(nèi)的5％MeCN(30秒)，5％至40％(經(jīng)7分鐘)，隨后水中0.1HCOOH內(nèi)的95％MeCN(1分鐘)，隨后水中0.1HCOOH內(nèi)的5％MeCN(1.5分鐘)。一般使用如對(duì)每種化合物指定的電噴射條件在以下條件下實(shí)施LCMS實(shí)驗(yàn)：方法A和B儀器：WatersAlliance(沃特斯聯(lián)合)2795，沃特斯2996PDA檢測(cè)器，Micromass(微質(zhì)譜)ZQ；柱：WatersX-Bridge(沃特斯X-橋)C-18，2.5微米，2.1×20mm或者PhenomenexGemini(菲羅門雙)-NXC-18，3微米，2.0×30mm；放射[時(shí)間(分鐘)/C中的溶劑D(％)]:方法A：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2或方法B：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶劑：溶劑C＝2.5LH2O+2.5mL氨溶液；溶劑D＝2.5LMeCN+135mLH2O+2.5mL氨溶液)；注射容積3uL；UV檢測(cè)230至400nM；柱溫度45℃；流速1.5mL/分鐘。方法C儀器：Agilent(安捷倫)1200LCMS。柱：AgilentZorbaxExtend(安捷倫液相硅膠延伸)RRHT，1.8μm，4.6x30mm。檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm。梯度[時(shí)間(分鐘)/A中的溶劑B(％)，流速]：0.00/5(2.5mL/分鐘)、3.00/95(2.5mL/分鐘)、3.01/95(4.5mL/分鐘)、3.50/95(4.5mL/分鐘)、3.60/5(3.5mL/分鐘)、3.90/95(3.5mL/分鐘)、4.00/5(2.5mL/分鐘)(溶劑A：含0.1％甲酸的水；溶劑B：含0.1％甲酸的MeCN)。方法D儀器：帶UV和ELSD檢測(cè)器的LCMS(安捷倫1200-6110)，在40℃使用沃特斯X-橋C18(4.6mm*50mm，3.5um)并使用水(0.05％TFA)和乙腈(0.05％TFA)作為流動(dòng)相。洗脫劑梯度程序是從5％至100％MECN(0.05％TFA)持續(xù)1.6分鐘和100％MECN(0.05％TFA)持續(xù)1.4分鐘。流速是2.0mL/分鐘。方法E儀器：帶UV和ELSD檢測(cè)器的LCMS(安捷倫1200-6110)，在40℃使用沃特斯X-橋C18(4.6mm*50mm，3.5um)并使用水(0.05％TFA)和乙腈(0.05％TFA)作為流動(dòng)相。洗脫劑梯度程序是從5％至100％MECN(0.05％TFA)持續(xù)5分鐘和100％MeCN(0.05％TFA)持續(xù)1.0分鐘。流速是2.0mL/分鐘。實(shí)驗(yàn)部分中的LCMS數(shù)據(jù)按以下樣式給出：質(zhì)量離子、保留時(shí)間、近似純度?？s寫d＝日DCE＝二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜ESI＝電噴射電離EtOAc＝乙酸乙酯h＝小時(shí)HATU＝2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HPLC＝高效液相色譜LC＝液相色譜MeCN＝乙腈min＝分鐘MS＝質(zhì)譜法NMR＝核磁共振rt＝室溫sat.＝飽和sol.＝溶液STAB＝三乙酰氧基硼氫化鈉THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有它們的尋常意思：正、仲、異和叔。中間體的合成：中間體11'-(乙氧羰基)-1,4'-雙哌啶-4-羧酸的制備將異哌啶酸(8.0g，61.0mmol)在DCE(80mL)中的溶液用乙酸(10.7mL，185mmol)和1-乙酯基-4-哌啶酮(12.7g，74.3mmol)處理。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時(shí)。隨后添加STAB(29.2g，92.8mmol)，將反應(yīng)混合物在70℃攪拌6小時(shí)，冷卻至室溫并且在真空下移除溶劑。通過柱色譜純化殘余物(CHCl3中0％至50％MeOH梯度)以產(chǎn)生作為米白固體的1'-(乙氧羰基)-1,4'-雙哌啶-4-羧酸(16.0g，92.2％)，中間體1。質(zhì)譜法：(ESI+ve)285.1[M+H]+，1HNMR：(400MHz,CD3OD)δ：1.26(t,J＝7.1,3H),1.61(qd,J＝12.3,8.0,2H),1.83-2.17(m,5H),2.32-2.44(m,1H),2.75-3.14(m,4H),3.23-3.28(m,2H),3.35-3.50(m,2H),4.12(q,J＝7.1,2H),4.26-4.30(m,2H),OH質(zhì)子未觀察到。中間體21-(1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基)哌啶-4-羧酸的制備將異哌啶酸乙酯(2.54g，2.50mL，16.2mmol)和4-氧代吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(3.00g，16.2mmol)在室溫溶解于DCM(100mL)中并且添加異丙氧化鈦(5.07g，5.40mL，17.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加STAB(13.7g，32.4mmol)和乙酸(0.5mL)并且將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。通過添加水(5mL)使反應(yīng)混合物猝滅并將其攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋并經(jīng)硅藻土(celite)墊過濾。將濾液用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[Biotage(拜泰齊)SNAP管狀柱KP-sil50g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的2％至4％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為淺黃色油的4-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(2.56g，48％)。LCMS(方法A)：m/z327(M+H)+(ES+)，在1.68分鐘處，UV無活性1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：1.17(t,J＝7.0,6H),1.49-1.55(m,6H),1.75-1.78(m,5H),2.14-2.23(m,1H),2.37(t,J＝9.1,1H),2.64-2.72(m,2H),3.18-3.24(m,2H),3.41-3.44(m,2H),3.61-3.70(m,1H),3.99-4.08(m,4H)將4-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(1.10g，3.4mmol)在室溫溶解于THF(60mL)中并且添加1MLiOH溶液(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?日。通過添加濃氫氯酸小心地調(diào)節(jié)pH至pH6，在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生作為粘稠淺黃色油在后續(xù)反應(yīng)中粗制使用的1-(1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基)哌啶-4-羧酸(1.5g)，中間體2。LCMS(方法A)：m/z299(M+H)+(ES+)，在0.12分鐘處，UV無活性1HNMR：(400MHz,CD3OD)δ1.22-1.32(m,3H),1.60-2.38(m,11H),2.08-2.22(m,1H),3.13-3.26(m,2H),3.33-3.51(m,2H),3.52-3.76(m,2H),4.08-4.18(m,2H),OH質(zhì)子未觀察到。中間體31-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-氟哌啶-4-羧酸的制備將4-氟哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(3.00g，14.2mmol)溶解于甲醇(20mL)中并用K2CO3(1.95g，14.2mmol)在最少的水中處理以脫鹽。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮并與甲苯一起共沸至干燥。將殘余物和4-氧代吖庚環(huán)-1-羧酸乙基酯(2.62g，14.2mmol)溶解于甲醇(50mL)中并且添加氯化鋅(7.23g，56.7mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，隨后冷卻至室溫。添加NaCNBH4(1.78g，28.4mmol(并且將反應(yīng)混合物在50℃在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在真空下移除溶劑，將殘余物用DCM稀釋并用飽和NaHCO3溶液處理，將所產(chǎn)生的不均一混合物經(jīng)硅藻土墊過濾并且將濾液用飽和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌并且經(jīng)MgSO4干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil50g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的0％至4％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為無色油的4-[4-氟-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(2.26g，46％)。LCMS(方法A)：m/z331(M+H)+(ES+)，在1.84分鐘處，UV無活性1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.31(m,6H),1.43-1.59(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.86-2.15(m,7H),2.54-2.67(m,4H),3.32-3.32(m,2H),3.48-3.61(m,2H),4.12(q,J＝6.8,2H),4.22(q,J＝7.2,2H)將4-[4-氟-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(2.26g，6.85mmol)在室溫溶解于THF(60mL)中并且添加1MLiOH溶液(6.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過添加濃氫氯酸小心地調(diào)節(jié)pH至pH6，在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生作為白色蠟狀固體在后續(xù)反應(yīng)中粗制使用的1-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-氟哌啶-4-羧酸(3.21g)，中間體3。LCMS(方法A)：m/z317(M+H)+(ES+)，在0.24分鐘處，UV無活性中間體41-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸的制備將4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.50g，2.42mmol)溶解于甲醇(10mL)中并用K2CO3(0.33g，2.42mmol)在最少的水中處理以脫鹽。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮并與甲苯一起共沸至干燥。將殘余物和4-氧代吖庚環(huán)-1-羧酸乙基酯(0.45g，2.42mmol)在室溫溶解于DCM(20mL)中并且添加異丙氧化鈦(0.76g，0.8mL，2.66mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加STAB(2.05g，9.66mmol)和乙酸(0.3mL)并且將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。通過添加水(5mL)使反應(yīng)混合物猝滅并將其攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋并經(jīng)硅藻土墊過濾。將濾液用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil25g，40-63μm，每分鐘25mL，DCM中的0％至4％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為淺黃色油的4-[4-甲基-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.37g，45.0％)。LCMS(方法A)：m/z341(M+H)+(ES+)，在1.73分鐘處，UV無活性1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.16(s,3H),1.23-1.27(t,J＝7.2,6H),1.40-1.89(m,5H),1.92-1.93(m,4H),2.11-2.62(m,6H),3.25-3.51(m,4H),4.09-4.17(m,4H)。將4-[4-甲基-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.37g，1.09mmol)在室溫溶解于THF(10mL)中并且添加1MLiOH溶液(3.3mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過添加濃氫氯酸小心地調(diào)節(jié)pH至pH6，在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生作為粘稠無色油在后續(xù)反應(yīng)中粗制使用的1-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸(0.66g)，中間體4。LCMS(方法A)：m/z317(M+H)+(ES+)，在0.24分鐘處，UV無活性中間體51-(吖庚環(huán)-4-基)-N-(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺TFA鹽的制備將異哌啶酸乙酯(2.28g，2.25mL，14.5mmol)和4-氧代吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(3.00g，14.5mmol)在室溫溶解于DCM(60mL)中并且添加異丙氧化鈦(4.12g，4.40mL，14.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加STAB(13.74g，32.4mmol)和乙酸(0.5mL)并且將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。通過添加水(5mL)使反應(yīng)混合物猝滅并將其攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋并經(jīng)硅藻土墊過濾。將濾液用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil50g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的0％至4％MeOH梯度)以產(chǎn)生作為淺黃色油的4-[4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(2.61g，50.8％)。LCMS(方法A)：m/z355(M+H)+(ES+)，在1.93分鐘處，UV無活性將4-[4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(2.61g，7.4mmol)在室溫溶解于THF(60mL)中并且添加1MLiOH溶液(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生在后續(xù)反應(yīng)中粗制使用的1-(1-(叔丁氧羰基)吖庚環(huán)-4-基)哌啶-4-羧酸。LCMS(方法A)：m/z327(M+H)+(ES+)，在0.15分鐘處，UV無活性將殘余物溶解于DMF(30mL)中并且添加異丁胺(0.81g，1.1mL，11.0mmol)、HATU(4.20g，11.0mmol)和DIPEA(4.76g，6.41mL，36.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。在真空下移除溶劑，并且使殘余物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段，將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil50g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的0％至10％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為淺黃色油的4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(1.95g，69.4％)。LCMS(方法A)：m/z382(M+H)+(ES+)，在1.76分鐘處，UV無活性將4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(1.95g，5.1mmol)溶解于DCM(16mL)中并且添加TFA(4mL)。將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，隨后在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生作為暗黃色油的、在不作進(jìn)一步純化的情況下直接使用的1-(吖庚環(huán)-4-基)-N-(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺TFA鹽(2.02g)，中間體5。LCMS(方法A)：m/z282(M+H)+(ES+)，在1.34分鐘處，UV無活性中間體6-(R)和6-(S)將4-氧代吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(90g，422mmol)和THF(1000mL)中的(R)-1-苯基乙胺(56.4g，465mmol)的混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘并添加STAB(107.4g，510mmol)。將該混合物在冰浴中冷卻至0℃，隨后添加乙酸(26.7g，450mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，隨后在真空下濃縮，將殘余物溶解于DCM(800mL)中并用飽和NaHCO3溶液(2×300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(DCM中梯度0％至3％MeOH)以產(chǎn)生作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(90g，67.0％)。LCMS(方法D)：m/z319(M+H)+(ES+)，在1.25分鐘處，95％使用CHIRALPAKAY-H(2.0cmI.D.×25cmL.5μm)并使用(乙腈/異丙醇)(0.2％DEA)/CO2＝1.2/4.8/94(V/VV)作為流動(dòng)相，在35℃通過手性制備HPLC[儀器：帶有UV檢測(cè)器GILSONUV-1(-151/152/155/156)的WatersThar(沃特斯塔爾)-SFC200]分離70g的該混合物。流速是120mL/分鐘(全部溶劑均是HPLC級(jí))。系統(tǒng)背壓是100巴。在214nm監(jiān)測(cè)SFC系統(tǒng)]，以提供作為黃色油的(4S)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(26g，產(chǎn)率24.9％)和作為黃色油的(4R)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(30g，產(chǎn)率28.6％)。(4S)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.26(d,J＝7.1,3H),1.33(s,9H),1.34-1.43(m,3H),1.72-1.97(m,3H),2.34-2.39(m,1H),3.01-3.45(m,4H),3.80(q,J＝7.2,1H),7.15-7.25(m,5H),NH質(zhì)子未觀察到[α]D20＝+57.0(MeOH中c＝0.5)通過X射線分析(4S)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯的鄰溴苯甲酸鹽確定絕對(duì)構(gòu)型。(A.Alker(A.阿爾克)等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機(jī)和藥物化學(xué)通訊)20(2010)4521-4525)(4R)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.27(d,J＝7.0,3H),1.34(s,9H),1.34-1.42(m,3H),1.74-1.96(m,3H),2.35-2.41(m,1H),3.02-3.45(m,4H),3.81(q,J＝7.1,1H),7.16-7.26(m,5H),NH質(zhì)子未觀察到[α]D20＝-31.8(MeOH中c＝0.5)中間體6-(S)(4S)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯的制備將Pd(OH)2/C(10％，550mg)、(4S)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(5.5g，17.3mmol)和HCOONH4(3.3g，51.9mmol)在MeOH(80mL)中的懸液在回流下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾，在真空下移除濾液的溶劑。通過柱色譜純化殘余物(梯度0％至10％MeOH，在DCM中)以產(chǎn)生(4S)-4-氨基吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(3.2g，87.3％)。LCMS(方法E)：m/z215(M+H)+(ES+)，在1.53分鐘處，UV無活性1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.34-1.42(m,3H),1.39(s,9H),1.45-1.53(m,2H),1.60-1.86(m,3H),2.80-2.90(m,1H),3.08-3.53(m,4H)[α]D20＝+21.3(MeOH中c＝1.0)將環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯(4.42g，35mmol)溶解于DCM/MeOH(160mL，3:1)中并冷卻至-78℃。使臭氧穿過該溶液直至藍(lán)色持續(xù)存在。用干燥N2從反應(yīng)混合物吹掃過量臭氧。添加二甲基硫醚(10mL)并且將反應(yīng)混合物加溫至室溫，在真空下移除溶劑。將殘余物添加至(4S)-4-氨基吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(7.5g，35mmol)、STAB(18.57g，87.6mmol)、NEt3(4.26g，42.1mmol)和乙酸(1.8mL)在DCE(200mL)中的溶液里。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并隨后傾入Na2CO3水溶液中。該混合物用EtOAc(3×200mL)萃取，將有機(jī)相用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(石油醚中0％至25％EtOAc梯度)以產(chǎn)生作為黃色油的(4S)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(7.7g，產(chǎn)率64.6％)。LCMS(方法D)：m/z341(M+H)+(ES+)，在1.49分鐘處，UV無活性將(4S)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(7.7g，22.7mmol)溶解于THF和水(60mL，1:1)中并冷卻至0℃。添加NaOH(1.0g，24.5mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空下移除有機(jī)溶劑，并將水相用乙酸酸化至pH＝3-4，隨后濃縮至干燥。將殘余物懸浮于CHCl3(40mL)中并過濾以除去無機(jī)鹽。將濾液蒸發(fā)至干燥以提供作為黃色油的1-{(4S)-1-[(叔丁氧羰基)羰基]吖庚環(huán)-4-基}哌啶-4-羧酸(6.2g，產(chǎn)率84％)。LCMS(方法D)：m/z327(M+H)+(ES+)，在1.35分鐘處，UV無活性1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：1.38(s,9H),1.45-1.53(m,6H),1.70-1.78(m,4H),2.08-2.20(m,3H),2.35-2.42(m,1H),2.65-2.69(m,2H),3.12-3.19(m,2H),3.30-3.41(m,2H),8.32(br.s,1H)[α]D20＝+11.0(MeOH中c＝1.8)中間體6-(R)(4R)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯的制備使用上文對(duì)中間體6-(S)概述的方法從(4R)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(5.5g，17.3mmol)制備標(biāo)題化合物(6.1g，18.7mmol)。LCMS(方法D)：m/z327(M+H)+(ES+)，在1.35分鐘處，UV無活性1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：1.39(s,9H),1.45-1.53(m,6H),1.70-1.78(m,4H),2.08-2.20(m,3H),2.35-2.41(m,1H),2.64-2.69(m,2H),3.12-3.19(m,2H),3.30-3.41(m,2H),8.32(br.s,1H)[α]D20＝-10.7(MeOH中c＝2.0)中間體71-(吖庚環(huán)-4-基)-4-甲氧基-N-(1-甲基環(huán)丁基)哌啶-4-甲酰胺TFA鹽的制備將4-甲氧基哌啶-4-羧酸甲基酯鹽酸鹽(0.50g，2.38mmol)溶解于甲醇(10mL)中并用K2CO3(0.328g，2.38mmol)在最少的水中處理以脫鹽。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮并與甲苯一起共沸至干燥。將殘余物和4-氧代吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.745g，2.38mmol)在室溫下溶解于甲醇(20mL)中并且用氯化鋅(0.975g，7.15mmol)處理。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌3小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，添加氰基硼氫化鈉(0.299g，4.77mmol)并且將反應(yīng)混合物在50℃在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。在真空下移除溶劑，并且使殘余物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段。用DCM(2×20mL)萃取水相。將有機(jī)物合并，用飽和NaCl溶液洗滌并且通過拜泰齊相分離器管狀柱干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil25g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的1％至10％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為無色油的4-[4-甲氧基-4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.163g，15.5％)。LCMS(方法A)：m/z371(M+H)+(ES+)，在1.72分鐘處，UV無活性將4-[4-甲氧基-4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.06g，0.17mmol)在室溫溶解于中THF(5mL)并且添加1MLiOH溶液(0.35mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?日。通過添加濃氫氯酸小心地調(diào)節(jié)pH至pH6，在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生后續(xù)反應(yīng)中粗制使用的1-[1-(叔丁氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸。LCMS(方法A)：m/z357(M+H)+(ES+)，在0.24分鐘處，UV無活性將1-[1-(叔丁氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.163g，0.44mmol)溶解于DMF(5mL)中并添加(1-甲基)環(huán)丁胺鹽酸鹽(0.08g，0.66mmol)、HATU(0.25g，0.66mmol)和DIPEA(0.284g，0.38mL，2.20mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。在真空下移除溶劑，并且使殘余物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段，將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌和經(jīng)MgSO4干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil25g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的1％至6％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為淺黃色油的4-{4-甲氧基-4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.025g，13.4％)。LCMS(方法A)：m/z424(M+H)+(ES+)，在1.88分鐘，UV無活性將4-{4-甲氧基-4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨甲?；鵠哌啶-1-基}吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.06mmol)溶解于DCM(4mL)中并且添加TFA(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢柽^夜，隨后在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生作為暗黃色油的、在不作進(jìn)一步純化的情況下直接使用的1-(吖庚環(huán)-4-基)-4-甲氧基-N-(1-甲基環(huán)丁基)哌啶-4-甲酰胺TFA鹽(0.26g)，中間體7。LCMS(方法A)：m/z324(M+H)+(ES+)，在0.18分鐘，UV無活性中間體81-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸的制備將4-甲氧基哌啶-4-羧酸甲基酯鹽酸鹽(0.50g，2.38mmol)溶解于甲醇(10mL)中并用K2CO3(0.328g，2.38mmol)在最少的水中處理以脫鹽。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮并與甲苯一起共沸至干燥。將殘余物和4-氧代吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.441g，2.38mmol)在室溫溶解于甲醇(20mL)中并用氯化鋅(0.975g，7.15mmol)處理。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，添加氰基硼氫化鈉(0.299g，4.77mmol)并且將反應(yīng)混合物在50℃在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。在真空下移除溶劑，并且使殘余物懸浮在DCM和飽和NaHCO3溶液之間。將渾濁的混合物穿過硅藻土墊，硅藻土墊用DCM洗滌。將有機(jī)物層合并，用飽和NaCl溶液洗滌并且通過拜泰齊相分離器管狀柱干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil25g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的1％至6％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為無色油的4-[4-甲氧基-4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.136g，16.4％)。LCMS(方法A)：m/z343(M+H)+(ES+)，在1.46分鐘處，UV無活性將4-[4-甲氧基-4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.136g，0.39mmol)在室溫溶解于THF(5mL)中并且添加1MLiOH溶液(0.4mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?日。通過添加濃氫氯酸小心地調(diào)節(jié)pH至pH6，在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生作為黃色油的、在不作進(jìn)一步純化的情況下直接使用的1-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.131g)，中間體8。LCMS(方法A)：m/z329(M+H)+(ES+)，在0.13分鐘處，UV無活性中間體94-氰基-1-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]哌啶-4-羧酸的制備將4-氰基哌啶(0.40g，3.62mmol)溶解于MeOH中(15mL)，添加4-氧代吖庚環(huán)-1-羧酸乙基酯(0.672g，3.62mmol)和氯化鋅(1.98g，14.48mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃加熱2小時(shí)。將溶液隨后在冰上冷卻并用氰基硼氫化鈉(0.456g，7.24mmol)逐份處理并再加熱至50℃過夜。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮成白色固體。這種白色固體溶解于飽和NH4Cl溶液中并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)物用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在真空下濃縮。通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil25g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的0％至4％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為油的4-(4-氰基哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.090g，8.9％)。LCMS(方法A)：m/z280(M+H)+(ES+)，在1.67min，UV無活性將1.0M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(4.48mL，7.17mmol)在氮?dú)庀绿砑又翢o水THF(20mL)并冷卻至-78℃。該溶液用作為無水THF(2mL)中的溶液的4-(4-氰基哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.400g，1.43mmol)逐滴處理。將該溶液在-78℃在氮?dú)鈹嚢柘?小時(shí)，逐滴添加氯甲酸乙酯(0.17g，1.57mmol)。將溶液在-78℃攪拌另外2小時(shí)并且隨后允許加溫至室溫過夜。通過添加水使反應(yīng)混合物猝滅并且在真空下移除溶劑。使殘余物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段。將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌并且通過拜泰齊相分離器管狀柱干燥。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil10g，40-63μm，每分鐘50mL，DCM中的2％至4％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為琥珀色油的4-[4-氰基-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.067g，12.7％)。LCMS(方法A)：m/z352(M+H)+(ES+)，在1.70分鐘處，UV無活性將4-[4-氰基-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.067g，0.182mmol)在室溫溶解于甲醇(4mL)中并且添加1MLiOH溶液(0.2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。通過添加濃氫氯酸小心地調(diào)節(jié)pH至pH6，在真空下移除溶劑，以產(chǎn)生為黃色油的、在不作進(jìn)一步純化的情況下直接使用的4-氰基-1-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]哌啶-4-羧酸，(0.62g)，中間體9。LCMS(方法A)：m/z324(M+H)+(ES+)，在0.10分鐘處，UV無活性途徑a通過Schotten-Baumann(肖頓-鮑曼)反應(yīng)制備酰胺的常見方法，如制備實(shí)例1：4-(2-甲基丙基)-氨甲?；?-1,4'-雙哌啶-1'-羧酸乙酯所例舉將1'-(乙氧羰基)-1,4'-雙哌啶-4-羧酸(0.60g，2.11mmol)溶解于DCM(30mL)中，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并添加草酰氯(0.27mL，3.17mmol)和DMF(0.1mL)。將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)并且隨后在真空下濃縮。將一部分殘余物(0.53mmol)溶解于DCM(5mL)中并且添加異丁胺(0.06g，0.08mL，0.79mmol)和飽和NaHCO3溶液(5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜并且隨后在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段。將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌并干燥(MgSO4)，并在真空下移除溶劑。通過從二乙醚研碎純化殘余物以產(chǎn)生作為白色固體的4-(2-甲基丙基)氨甲?；?-1,4'-雙哌啶-1'-羧酸乙酯(0.01g，9％)。表2中的數(shù)據(jù)途徑b通過HATU偶聯(lián)法制備酰胺的常見方法，如制備實(shí)例6：4-(4-((2-甲基丙基)氨甲?；?哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯所例舉將1-(1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基)哌啶-4-羧酸(0.26g，假定0.89mmol)溶解于DMF(4mL)中并添加異丁胺(0.81g，1.1mL，11.0mmol)、HATU(0.51g，1.34mmol)和DIPEA(0.46g，0.62mL，3.56mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜并且在真空下移除溶劑。使殘余物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段，將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌并干燥(MgSO4)。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil25g，40-63μm，每分鐘25mL，DCM中的0％至3％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為淺黃色膠狀物的4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(17mg，2％)。表2中的數(shù)據(jù)通過制備型HPLC純化的實(shí)例7-16、19和20。途徑c通過酰氯偶聯(lián)法制備酰胺的常見方法，如制備實(shí)例27：4-(4-((1-甲基環(huán)丁基)氨甲?；?哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯所例舉將亞硫酰氯(5mL)添加至1-(1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基)哌啶-4-羧酸(0.2g，假定0.34mmol)并且將反應(yīng)在90℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。將殘余物溶解于DCM(5mL)中并添加(1-甲基環(huán)丁基)胺.HCl(60.1mg，0.50mmol)和DIPEA(0.23ml，1.34mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在真空下移除溶劑，并且通過制備型HPLC純化殘余物，將所產(chǎn)生的產(chǎn)物加載到MeOH中5％AcOH內(nèi)的SCX柱(1g)上。該柱用MeOH洗滌并且隨后產(chǎn)物用MeOH中的0.7M氨洗脫以產(chǎn)生作為白色固體的標(biāo)稱的化合物(26mg，21％)。一個(gè)替代性工作程序?qū)⑹牵菏沟梅磻?yīng)混合物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段，將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil25g，40-63μm，每分鐘12mL，DCM中的0％至6％MeOH梯度])以產(chǎn)生標(biāo)稱的化合物。表2中的數(shù)據(jù)途徑d通過酰氯偶聯(lián)法制備酰胺的常見方法，如制備實(shí)例43：4-(4-氟-4-((叔丁基)氨甲?；?哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯所例舉將亞硫酰氯(4mL)添加至1-[1-(乙氧羰基)吖庚環(huán)-4-基]-4-氟哌啶-4-羧酸(1.24g，假定3.92mmol)的溶液中并且將反應(yīng)在90℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。向殘余物(0.65mmol)的一部分添加DCM(4mL)，隨后添加叔丁胺(0.14mL，1.31mmol)和DIPEA(0.57ml，3.27mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在真空下移除溶劑，并且使殘余物在DCM(50mL)和飽和NaHCO3溶液(25mL)之間分段，將有機(jī)層用飽和NaCl溶液(25mL)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil25g，40-63μm，每分鐘25mL，DCM中的0％至7％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為黃色油的4-(4-氟-4-((叔丁基)氨甲?；?哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.11g，46.8％)。表2中的數(shù)據(jù)途徑e通過借助氯甲酸酯偶聯(lián)法制備氨基甲酸酯的常見方法，如制備實(shí)例57：丙-2-炔-1-基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲?；?哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸酯所例舉將1-(吖庚環(huán)-4-基)-N-(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺TFA鹽(0.15g，0.38mmol)在室溫溶解于DCM(8mL)中。添加NEt3(0.16mL，1.14mmol)和氯甲酸炔丙酯(0.06mL，0.57mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。在真空下移除溶劑，并且使殘余物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段，將有機(jī)層用洗滌飽和NaCl溶液并經(jīng)MgSO4干燥。通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil10g，40-63μm，每分鐘12mL，DCM中的0％至10％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為黃色膠狀物的丙-2-炔-1-基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚環(huán)-1-羧酸酯(0.04g，31％)。表2中的數(shù)據(jù)途徑f手性衍生物的常見方法，如制備實(shí)例63：(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲?；?-哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯所例舉將(4S)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.92mmol)溶解于DMF(4mL)中并且添加異丁胺(0.14g，0.18mL，1.84mmol)、HATU(0.53g，1.38mmol)和DIPEA(0.36g，0.48mL，2.76mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)并且在真空下移除溶劑。使殘余物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段，將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌并干燥(MgSO4)。在真空下移除溶劑，并且通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil10g，40-63μm，每分鐘12mL，DCM中的0％至10％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為淺黃色膠狀物的(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯(0.12g，35％)。LCMS(方法A)：m/z382(M+H)+(ES+)，在1.72分鐘處，UV無活性1-[(4S)-吖庚環(huán)-4-基]-N--(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺將殘余物溶解于DCM(4mL)中并且添加TFA(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，隨后在真空下移除溶劑。將殘余物在室溫溶解于DCM(8mL)中。添加NEt3(0.13mL，0.96mmol)和氯甲酸乙酯(0.05mL，0.48mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。在真空下移除溶劑，并且使殘余物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分段，將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。通過柱色譜純化殘余物(正常相，[拜泰齊SNAP管狀柱KP-sil10g，40-63μm，每分鐘12mL，DCM中的0％至10％MeOH梯度])以產(chǎn)生作為黃色膠狀物的(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚環(huán)-1-羧酸乙酯(0.24g，21％)。表2中的數(shù)據(jù)生物活性實(shí)例A磷酰-ERK1/2測(cè)定法使用AlphascreenSurefire(阿爾法篩選神火)磷酰-ERK1/2測(cè)定法(Crouch(克勞奇)和Osmond(奧斯蒙德),Comb.Chem.HighThroughputScreen(組合化學(xué)與高通量篩選),2008)進(jìn)行功能測(cè)定。ERK1/2磷酸化是Gq/11和Gi/o蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體激活兩者的下游結(jié)果，這使它高度地適于評(píng)估(Gq/11偶聯(lián)的)M1、M3和(Gi/o偶聯(lián)的)M2、M4受體，而非對(duì)不同受體亞型使用不同的分析模式。將穩(wěn)定表達(dá)人毒蕈堿性M1、M2、M3或M4受體的CHO細(xì)胞涂板(25K/孔)到96孔組織培養(yǎng)平板上的MEM-α+10％透析的FBS中。一旦貼壁，則細(xì)胞接受血清饑餓過夜。通過添加5μL激動(dòng)劑至細(xì)胞5分鐘(37℃)，進(jìn)行激動(dòng)劑刺激。移除培養(yǎng)基并添加50μL裂解緩沖液。在15分鐘后，將4μL樣品轉(zhuǎn)移至384孔平板并添加7μL檢測(cè)混合物。將平板在黑暗下伴隨輕柔攪拌溫育2小時(shí)并且隨后在PHERAstar(芙蘭星)平板讀數(shù)儀上進(jìn)行讀數(shù)。從針對(duì)每種受體亞型的所得數(shù)據(jù)計(jì)算出pEC50圖和Emax圖。在下表3中闡述結(jié)果。NT-未測(cè)試實(shí)例B被動(dòng)避讓如福來等人，(2004)神經(jīng)心理藥物學(xué)先前所描述那樣實(shí)施研究。在被動(dòng)避讓任務(wù)中，在訓(xùn)練后6小時(shí)施用東莨菪堿(1mg/kg，腹膜內(nèi))使得動(dòng)物遺忘該范式。在訓(xùn)練階段之前90分鐘通過經(jīng)口灌胃施用，檢驗(yàn)3、10和30mg/kg(口服)游離堿的劑量范圍。發(fā)現(xiàn)實(shí)例27以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的范式遺忘，ED50近似地為大約10mg/kg(口服)。30mg/kg的作用類似于充當(dāng)陽性對(duì)照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(0.1mg/kg，腹膜內(nèi))產(chǎn)生的作用(圖1)。發(fā)現(xiàn)實(shí)例65以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的范式遺忘，在急性施用10和30mg/kg后觀察到顯著作用(p<0.05；邦費(fèi)羅尼事后檢驗(yàn))。相對(duì)于充當(dāng)陽性對(duì)照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(0.1mg/kg，腹膜內(nèi))產(chǎn)生的作用，在10和30mg/kg下的作用不是顯著差異的(圖2)。發(fā)現(xiàn)實(shí)例65以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的遺忘，在急性施用10mg/kg(口服)后觀察到顯著作用(p<0.05；邦費(fèi)羅尼事后檢驗(yàn))。在10mg/kg下的作用相對(duì)于充當(dāng)陽性對(duì)照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(0.1mg/kg，腹膜內(nèi))產(chǎn)生的作用并非顯著差異的。實(shí)例65和多奈哌齊的組合未導(dǎo)致活性喪失，相反該組合在每種劑量組合具有加合效應(yīng)，如通過曼恩-惠特尼u-檢驗(yàn)所分析(圖3)。實(shí)例CIrwin(歐文)譜檢測(cè)測(cè)試物質(zhì)對(duì)行為和生理功能的主要作用的方法遵循Irwin(歐文)(1968)Psychopharmacologia(精神病藥物學(xué))描述的方法。膽堿能副作用在歐文測(cè)定法的行為讀出結(jié)果中可能是明顯的，并且這些副作用的不存在可以視為表示M2和M3受體的激動(dòng)作用在體內(nèi)不明顯。對(duì)大鼠施用測(cè)試物質(zhì)或其媒介物，并且以與對(duì)照組同時(shí)比較的方式觀察它們。根據(jù)從歐文觀察表衍生的標(biāo)準(zhǔn)化觀察表，記錄行為調(diào)整、生理癥狀和神經(jīng)毒癥狀、肛溫和瞳孔直徑。該表含有以下項(xiàng)：死亡、驚厥、顫栗、施特勞布氏舉尾(Straubtail)、活動(dòng)性改變、跳躍、異常步態(tài)(滾動(dòng)、躡足)、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、腹肌張力改變、持握喪失、運(yùn)動(dòng)不能、僵住、喪失牽引力、喪失平衡、前爪碎步(fore-pawtreading)、扭體、豎毛、刻板(嗅聞、咀嚼、頭部移動(dòng))、頭部顫搐、搔抓、呼吸改變、攻擊、恐懼/驚跳改變、觸碰反應(yīng)性改變、上瞼下垂、眼球突出、翻正反射喪失、角膜反射喪失、痛覺缺失、排便/腹瀉、流涎、流淚、肛溫(體溫過低/過熱)和瞳孔直徑(瞳孔縮小/瞳孔散大)。觀察在施用實(shí)例27后15、30、60、120、180分鐘和24小時(shí)進(jìn)行。與媒介物對(duì)照相比時(shí)，在劑量3、10、30和75mg/kg(口服)下在任何時(shí)間點(diǎn)均未觀察到對(duì)任何參數(shù)的影響。觀察在施用實(shí)例65后15、30、60、120和180分鐘進(jìn)行。與媒介物對(duì)照相比時(shí)，在劑量5、10、20和40mg/kg下在這些時(shí)間點(diǎn)均未觀察到對(duì)任何參數(shù)的顯著影響。實(shí)例D新物體識(shí)別新物體識(shí)別范式基于嚙齒類顯示的與熟悉物體相比對(duì)新物體的更高自發(fā)性探索(Ennaceur(恩那休)和Delacour(德拉庫爾)，1988)。該范式被視為工作記憶的模型并且不涉及一級(jí)強(qiáng)化如食物回報(bào)或傷害性刺激，因此使得它類似于人臨床試驗(yàn)中使用的記憶測(cè)驗(yàn)。在包含曠場(chǎng)場(chǎng)地的試驗(yàn)裝置中評(píng)估雄性Wistar(維斯塔)大鼠的認(rèn)知能力，所述試驗(yàn)裝置放置在昏暗照明下的消聲室中。曠場(chǎng)的圖像由數(shù)碼照相機(jī)捕獲并且在毗鄰室中在監(jiān)視器上觀察這些圖像。使每只大鼠分別經(jīng)歷該過程并且通過在試驗(yàn)和大鼠之間用乙醇清潔場(chǎng)地和試驗(yàn)物體，仔細(xì)除去任何嗅覺/味覺線索。在不知道處理的情況下，視頻評(píng)價(jià)全部試驗(yàn)。在10分鐘習(xí)慣化階段后，將每只大鼠在兩個(gè)相同物體(塑料形狀)存在的情況下置于試驗(yàn)場(chǎng)地中。將每只大鼠在場(chǎng)地中相同位置處放置，面朝相同方向，并且記錄在5分鐘訓(xùn)練階段(T1)期間活躍探索物體所花費(fèi)的時(shí)間。在試驗(yàn)之間將大鼠返回其居住籠。在24小時(shí)后，將每只大鼠在一個(gè)熟悉物體和新物體存在的情況下再次置于試驗(yàn)場(chǎng)地中5分鐘(T2)，并且再次記錄探索兩個(gè)物體所花費(fèi)的時(shí)間。將物體的展示順序和位置(左/右)在大鼠之間隨機(jī)化以防止順序或位置偏好性偏倚。在訓(xùn)練前90分鐘，通過經(jīng)口灌胃施用3、10或30mg/kg劑量的測(cè)試化合物(n＝8)。在訓(xùn)練前60分鐘，通過腹膜內(nèi)注射施用多奈哌齊(0.1mg/kg)和加蘭他敏(3mg/kg)。使用媒介物處理的對(duì)照以便比較。統(tǒng)計(jì)分析確定與媒介物處理的對(duì)照相比時(shí)，實(shí)例65的10和30mg/kg處理和3mg/kg陽性對(duì)照加蘭他敏治療顯著地改善新物體識(shí)別記憶(p<0.05)(圖4)。多奈哌齊(0.1mg/kg)對(duì)新物體識(shí)別沒有影響。在裝置中10分鐘訓(xùn)練階段期間，評(píng)定動(dòng)物的探索行為。在探索任一物體方面或在媒介物處理的對(duì)照和任何藥物處理組之間不存在差異。實(shí)例ECA1細(xì)胞放電使用振動(dòng)切片機(jī)，在冰冷的(<4℃)人工腦脊液(aCSF，以mM計(jì)的組成：NaCl127，KCl1.6，KH2PO41.24，MgSO41.3，CaCl22.4，NaHCO326和D-葡萄糖10)中切出400μm厚度的大鼠海馬切片。在電生理記錄之前，將切片在室溫在氧合(95％O2/5％CO2)aCSF中維持至少1小時(shí)，此后，將它們轉(zhuǎn)移至界面室并用加溫(30℃)氧合aCSF以流速1.5-3ml.min-1恒定灌注。隨后用同心雙極電極刺激沙非側(cè)支(Schaffercollateral)(1-20V，0.1ms脈沖寬度，0.033Hz)以激發(fā)從CA1區(qū)域輻射層記錄的場(chǎng)興奮性突觸后電位(fEPSP)。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以便與1μM卡巴膽堿(CCh)相比，檢驗(yàn)化合物對(duì)大鼠海馬切片的CA1區(qū)域內(nèi)fEPSP波幅的影響。起初施加1μMCCh直至穩(wěn)態(tài)，隨后洗滌，之后對(duì)化合物進(jìn)行5點(diǎn)累積性濃度-反應(yīng)。在6塊切片上測(cè)試每種化合物并將結(jié)果平均化。藥物制備；將化合物以30mM母液濃度溶解于100％DMSO中，并根據(jù)要求稀釋，氯化氨甲?；憠A(CCh)從Sigma(西格瑪公司)(目錄號(hào)C4382)購買并以1mM母液濃度溶解于ddH2O中。實(shí)例F藥物配制品(i)片劑配制品通過以下方式制備含有具有化學(xué)式(1)的化合物的片劑組合物：將50mg化合物與作為稀釋劑的197mg乳糖(BP)和作為潤(rùn)滑劑的3mg硬脂酸鎂混合并壓制以按照已知方式形成片劑。(ii)膠囊配制品通過以下方式制備膠囊配制品：將100mg具有化學(xué)式(1)的化合物與100mg乳糖和任選地以重量計(jì)1％硬脂酸鎂混合并將所產(chǎn)生的混合物灌入標(biāo)準(zhǔn)的不透明硬明膠膠囊中。等同物前述實(shí)例出于說明本發(fā)明的目的而提出并且不應(yīng)當(dāng)解釋為對(duì)本發(fā)明范圍作出任何限制。將容易地明白，可以對(duì)上文描述和實(shí)例中所示的本發(fā)明具體實(shí)施例作出許多修改和改變，而不脫離作為本發(fā)明基礎(chǔ)的原理。全部這類修改和改變均意在由本申請(qǐng)包括。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3