本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種靛紅衍生物及其合成方法。
背景技術(shù)：
：靛紅衍生物在有機合成中起著重要的作用，它不僅可以作為染料和醫(yī)藥中間體，生產(chǎn)藥物辛可芬、染料分散黃E-3G，其中N-苯基靛紅還可以應(yīng)用于化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑的合成?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析(ChemiluminescenceImmunoassay，簡稱為CLIA)作為一種新型的標(biāo)記免疫測定技術(shù)，應(yīng)用于微量抗體或者抗原的檢測。這種分析方法與放射免疫(又稱為RIA)和酶免疫(又稱為EIA)相比有著明顯的優(yōu)點：操作簡便、靈敏度高、快速且易于標(biāo)準(zhǔn)化操作，且實驗過程中不產(chǎn)生放射性物質(zhì)。CLIA檢測技術(shù)已開發(fā)出多種類型的化學(xué)發(fā)光底物，最為常見的應(yīng)用于生物學(xué)、醫(yī)學(xué)研究的主要有吖啶酯類、魯米諾及其衍生物等。其中吖啶酯和吖啶酰胺類吖啶衍生物作為免疫分析示蹤物有著更為優(yōu)越的特點：發(fā)光迅速，量子產(chǎn)率高，穩(wěn)定性好，無毒無需催化劑等，從而得到廣泛的應(yīng)用。作為化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑，9-[[4-[[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2,6-二甲基苯氧基]羰基]-10-(3-磺基丙基)-吖啶內(nèi)鹽(NSP-DMAE-NHS)，9-[[[4-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-4-氧代丁基][(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]羰基]-10-(3-磺酸基丙基)-吖啶內(nèi)鹽(NSP-SA-NHS)是經(jīng)常使用的。因此，吖啶酯(NSP-DMAE-NHS)，吖啶磺酰胺(NSP-SA-NHS)的合成方法是比較有重要的，然而在合成NSP-DMAE-NHS，NSP-SA-NHS時，可以使用N-苯基靛紅作為原料通過一些列的化學(xué)反應(yīng)，最終生成NSP-DMAE-NHS，NSP-SA-NHS。N-苯基靛紅的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：現(xiàn)有的合成技術(shù)中，基本使用二苯胺為底物原料，加入草酰氯反應(yīng)得到中間體，再經(jīng)過無水三氯化鋁催化合成N-苯基靛紅，然而在經(jīng)過一系列化學(xué)合成步驟時，又產(chǎn)生了很多的副產(chǎn)物，尤其是二苯胺和草酰氯生成如下結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物，使得目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率大大降低。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種靛紅衍生物及其合成方法，降低副產(chǎn)物，提高目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率。為了達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：包括以下步驟：(1)取N-取代吲哚酮加入溶劑中，再加入氧化劑，在90～140℃油浴反應(yīng)至反應(yīng)體系由澄清液變成紅棕色液體；(2)除去反應(yīng)體系中的溶劑，得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物依次進行萃取和分離，得到靛紅衍生物。進一步地，得到的靛紅衍生物的結(jié)構(gòu)式為：其中的R1和步驟(1)中N-取代吲哚酮中的取代基均為甲基、乙基、苯基、對甲基苯基、對溴苯基或2,6-二氯苯基。進一步地，步驟(1)中的溶劑為二惡烷，且N-取代吲哚酮與二惡烷的比為1mmol：(5～20)mL。進一步地，步驟(1)中的N-取代吲哚酮與氧化劑的摩爾比為1：(1～2)。進一步地，步驟(1)中的氧化劑為SeO2。進一步地，步驟(1)中油浴反應(yīng)8～12h。進一步地，步驟(2)中的萃取是向粗產(chǎn)物中加入乙酸乙酯溶解萃取兩次，合并有機相后用無水硫酸鎂干燥。進一步地，步驟(2)中的分離是采用體積比為1:10的乙酸乙酯石油醚混合液作為洗脫劑過柱分離。本發(fā)明靛紅衍生物其結(jié)構(gòu)式如下：R1為甲基、乙基、苯基、對甲基苯基、對溴苯基或2,6-二氯苯基。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：本發(fā)明中提供了一種新的靛紅衍生物的合成方法，通過使用N-取代吲哚酮為原料，N-取代吲哚酮分子中含有一個亞甲基，且其鄰位為苯基，這樣的芐位亞甲基在氧化劑作用下，更能形成穩(wěn)定的中間體，配合控制反應(yīng)溫度，從而實現(xiàn)N-苯基吲哚酮在氧化劑的作用下氧化成目標(biāo)產(chǎn)物靛紅衍生物，且有效減少副產(chǎn)物生成，最后通過萃取和分離進行提純。本發(fā)明合成線路簡單，簡化步驟，且有效避免的副產(chǎn)物的生成，充分利用了原子效率，提高了靛紅衍生物的產(chǎn)率，產(chǎn)率在84％以上，甚至高達90％。進一步地，本發(fā)明通過控制反應(yīng)時間和氧化劑種類，利于增加產(chǎn)物產(chǎn)率。本發(fā)明的靛紅衍生物可以用于生物醫(yī)藥中間體等領(lǐng)域及化學(xué)發(fā)光試劑的制備，成本低?！揪唧w實施方式】本發(fā)明對不同取代基的化合物進行了一系列的反應(yīng)，R1可以為甲基，乙基，苯基，對甲基苯基，對溴苯基，2,6-二氯苯基。稱取N-取代吲哚酮1mmol放入100mL的圓底燒瓶中，用量筒量取5～20ml的二惡烷加入圓底燒瓶，之后再向其加入1～2mmol的二氧化硒(氧化劑SeO2)，在油浴中溫度控制在90～140℃加熱，反應(yīng)體系由澄清液變成紅棕色液體，一般是反應(yīng)持續(xù)8～12h后停止加熱冷卻到室溫。隨后旋蒸除去反應(yīng)體系中的二惡烷，得到粗產(chǎn)物，向粗產(chǎn)物中加入10～30ml的乙酸乙酯直至溶解粗產(chǎn)物后，用分液漏斗萃取2次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。最后加入硅膠旋成干粉末上柱，用極性的洗脫劑過柱，洗脫劑為體積比為1:10的乙酸乙酯石油醚混合液，得N-苯基靛紅磚紅色的固體。實施例1當(dāng)R1為苯基時，產(chǎn)物名稱：N-苯基靛紅稱取N-苯基吲哚酮1mmol(209mg)放入100mL的圓底燒瓶中，用量筒量取15ml的二惡烷加入圓底燒瓶，之后再向其加入1mmol(111mg)的二氧化硒(SeO2)，在130℃的油浴中加熱回流，反應(yīng)體系持續(xù)10h后停止加熱冷卻到室溫。隨后旋蒸除去反應(yīng)體系中的二惡烷，在反應(yīng)體系中加入20ml的乙酸乙酯溶解目標(biāo)產(chǎn)物后，用分液漏斗萃取2次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。最后加入硅膠旋成干粉末上柱，用乙酸乙酯石油醚混合液過柱，得N-苯基靛紅200.7mg磚紅色的固體，產(chǎn)率為90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.59–7.52(m,3H),7.48–7.39(m,3H),7.17(td,J＝7.5,0.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.91(s),157.33(s),151.66(s),138.39(d,J＝2.9Hz),132.91(s),129.97(s),128.84(s),126.74(s),125.79(d,J＝43.2Hz),124.33(s),117.49(s),111.32(s).N-苯基吲哚酮制備N-苯基靛紅的合成路線：實施例2當(dāng)R1為甲基時，產(chǎn)物名稱：N-甲基靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-甲基吲哚酮，其余步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產(chǎn)率為84％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.55(m,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),3.26(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.35(s),158.25(s),151.47(s),138.43(s),125.26(s),123.84(s),117.45(s),109.95(s),26.22(s).實施例3當(dāng)R1為乙基時，產(chǎn)物名稱：N-乙基靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-乙基吲哚酮，其余步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產(chǎn)率為85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66–7.55(m,2H),7.12(td,J＝7.6,0.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),3.79(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.96(s),158.12(s),150.88(s),138.71(s),125.61(s),123.89(s),117.80(s),110.39(s),35.20(s),12.75(s).實施例4當(dāng)R1為對溴苯基時，產(chǎn)物名稱：N-(4-溴苯基)靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-(4-溴苯基)吲哚酮，其余步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產(chǎn)率為89％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(dd,J＝7.9,7.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.39(s),157.15(s),151.08(s),138.44(s),133.20(s),131.93(s),129.97(s),127.57(s),126.02(s),125.79(s),124.59(s),122.50(s),117.56(s),111.13(s).實施例5當(dāng)R1為對甲基苯基時，產(chǎn)物名稱：N-(4-甲基苯基)靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-(4-甲基苯基)吲哚酮，其余步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產(chǎn)率為85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.46(s,1H),7.36–7.32(m,4H),7.28(d,J＝9.3Hz,3H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),2.42(s,3H),2.35(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.31(s),157.57(s),149.75(s),138.75(s),134.05(s),130.56(s),130.49(s),126.00(s),125.73(s),125.72(s),124.91(s),117.53(s),111.90(s),111.12(s),21.24(s),20.67(s).實施例6當(dāng)R1為對2,6-二氯苯基時，產(chǎn)物名稱：N-(2,6-二氯苯基)靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-(2,6-二氯苯基)吲哚酮，其余步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產(chǎn)率為89％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.53–7.43(m,3H),7.36(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.63(s),156.56(s),150.19(s),138.65(s),135.33(s),131.50(s),129.21(s),128.85(s),125.88(s),124.57(s),117.67(s),111.19(s).實施例7稱取N-苯基吲哚酮1mmol放入100mL的圓底燒瓶中，用量筒量取5ml的二惡烷加入圓底燒瓶，之后再向其加入1.5mmol的SeO2，在100℃的油浴中加熱回流，反應(yīng)體系持續(xù)12h后停止加熱冷卻到室溫。隨后旋蒸除去反應(yīng)體系中的二惡烷，在反應(yīng)體系中加入10ml的乙酸乙酯溶解目標(biāo)產(chǎn)物后，用分液漏斗萃取2次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。最后后加入硅膠旋成干粉末上柱，用乙酸乙酯石油醚混合液過柱，得N-苯基靛紅磚紅色的固體，產(chǎn)率為88％。實施例8稱取N-苯基吲哚酮1mmol放入100mL的圓底燒瓶中，用量筒量取20ml的二惡烷加入圓底燒瓶，之后再向其加入2mmol的SeO2，在140℃的油浴中加熱回流，反應(yīng)體系持續(xù)8h后停止加熱冷卻到室溫。隨后旋蒸除去反應(yīng)體系中的二惡烷，在反應(yīng)體系中加入30ml的乙酸乙酯溶解目標(biāo)產(chǎn)物后，用分液漏斗萃取2次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。最后后加入硅膠旋成干粉末上柱，用乙酸乙酯石油醚混合液過柱，得N-苯基靛紅磚紅色的固體，產(chǎn)率為87％。實施例9改變油浴反應(yīng)溫度，依次為25、60、90、140和160℃，其它條件與實施例1相同，其產(chǎn)率結(jié)果如下表1所示。表1不同溫度對反應(yīng)產(chǎn)率在影響結(jié)果溫度(℃)產(chǎn)率(％)25060090821408616050由表1可知，本發(fā)明中隨反應(yīng)溫度的增加，產(chǎn)率先增加后降低，其在高溫環(huán)境下，目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，因此本發(fā)明在90～140℃反應(yīng)時能夠得到較高產(chǎn)率的產(chǎn)物，產(chǎn)率在82～90％。實施例10改變油浴反應(yīng)時間，依次為4、6、8、12和14h，其它條件與實施例1相同，其產(chǎn)率結(jié)果如下表2所示。表2不同時間對反應(yīng)產(chǎn)率在影響結(jié)果時間(h)產(chǎn)率(％)406588412901490.2由表1可知，本發(fā)明中在8～12h反應(yīng)時能夠得到較高產(chǎn)率的產(chǎn)物，但是隨著反應(yīng)時間增加，在12h后產(chǎn)率基本持平，為節(jié)約能耗，本發(fā)明中選擇反應(yīng)時間為8～12h。實施例11改變氧化劑種類，分別為Oxone和TBHP與溴化銅按摩爾比為1:2的混合物，氧化劑其它條件與實施例1相同，其產(chǎn)率結(jié)果如下表3所示。表3不同時間對反應(yīng)產(chǎn)率在影響結(jié)果氧化劑產(chǎn)率(％)Oxone+溴化銅32TBHP+溴化銅35由實施例1和表3可知，本發(fā)明中使用的氧化劑能夠顯著增加產(chǎn)物產(chǎn)率。本發(fā)明中提供了一種新的N-苯基靛紅的合成方法，使用N-取代吲哚酮為原料，二氧化硒為氧化劑，N-苯基吲哚酮在二氧化硒的作用下氧化成目標(biāo)產(chǎn)物靛紅衍生物且無副產(chǎn)物生成。這樣的合成線路可以明顯降低在合成靛紅衍生物過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，充分利用了原子效率，提高了N-苯基靛紅的產(chǎn)率。當(dāng)前第1頁1 2 3