專利名稱：萘啶衍生物及其作為毒蕈堿性受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作治療藥物的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物以及在治療多種疾病中使用所述組合物的方法。
背景技術(shù)：
神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿結(jié)合兩種類型的膽堿能受體離子型煙堿性受體家族和代謝型毒蕈堿性受體家族。毒蕈堿性受體屬于結(jié)合質(zhì)膜的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的大型超家族。迄今為止，已從多種物種克隆出5種毒蕈堿性受體亞型(M1-M5)，并已測序，它們具有非常高的物種間同源性和受體亞型間同源性。這些M1-M5毒蕈堿性受體主要在副交感神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，副交感神經(jīng)系統(tǒng)對中心組織和外周組織進(jìn)行興奮性和抑制性調(diào)控，并參與許多生理功能，包括心率、覺醒、認(rèn)知、感覺處理以及運(yùn)動控制。
在一個世紀(jì)以前，人類就已經(jīng)知道毒蕈堿激動劑(例如毒蕈堿和毛果蕓香堿)和毒蕈堿拮抗劑(例如阿托品)，但是幾乎沒有發(fā)現(xiàn)什么受體亞型選擇性化合物，因此很難將具體功能歸屬于各個單獨的受體。參見例如DeLapp，N.等，“Therapeutic Opportunities for MuscarinicReceptors in the Central Nervous System(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有關(guān)毒蕈堿性受體的治療機(jī)會)”，J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353頁(2000)；Hulme，E.C.等，“Muscarinic Receptor Subtypes(毒蕈堿性受體亞型)”，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673頁(1990)；Caulfield，M.P.等，“Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function(毒蕈堿性受體的表征、偶聯(lián)及功能)”，Pharmacol.Ther.，58，第319-379頁(1993)；Caulfield，M.P.等，“國際藥理學(xué)聯(lián)合會XVII.毒蕈堿乙酰膽堿受體的分類(International Union of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors)”，Pharmacol.Rev.，50，第279-290頁(1998)，所述文獻(xiàn)所記載的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
毒蕈堿受體家族是大量用于各種疾病的藥物的靶，包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿爾茨海默病(AchE抑制劑)和疼痛的先導(dǎo)藥。
疼痛可以大致劃分為三種不同類型急性疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛。急性疼痛是重要的保護(hù)功能，避免機(jī)體受到可能產(chǎn)生組織損傷的刺激。如果沒有注意到劇烈的熱刺激、機(jī)械刺激或化學(xué)刺激，那么這些刺激可能造成機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p傷。急性疼痛使個體快速脫離損害性環(huán)境。就急性疼痛的本質(zhì)來講，通常疼痛持續(xù)時間短但劇烈。另一方面，炎性疼痛可能持續(xù)更長時間，其強(qiáng)度更具漸變性。許多情況下可能發(fā)生炎癥，包括組織損傷、自身免疫反應(yīng)和病原體侵入。炎性疼痛通過“炎性液(inflammatory soup)”介導(dǎo)，炎性液包含P物質(zhì)、組胺、酸、前列腺素、緩激肽、CGRP、細(xì)胞因子、ATP和神經(jīng)遞質(zhì)。第三類疼痛是神經(jīng)病性疼痛，此類疼痛涉及神經(jīng)損傷，而神經(jīng)損傷導(dǎo)致神經(jīng)元蛋白和神經(jīng)元回路的重整，建立病理性“敏感”狀態(tài)，這種狀態(tài)可能產(chǎn)生持續(xù)數(shù)年的慢性疼痛。這類疼痛沒有提供適應(yīng)性益處，尤其難于利用現(xiàn)有療法治療。
目前，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有滿足疼痛、尤其是神經(jīng)病性疼痛和頑固性疼痛的醫(yī)學(xué)需要。數(shù)百萬的患者忍受著劇烈的疼痛，而現(xiàn)有療法不能很好地控制這類疼痛。目前用于治療疼痛的藥物包括NSAID、COX2抑制劑、阿片類藥、三環(huán)抗抑郁藥和抗驚厥藥。尤其難于治療神經(jīng)病性疼痛，因為阿片類藥如果不以高劑量使用，對其反應(yīng)就不會太好。盡管只對60％的患者有適度的療效，但加巴噴丁還是目前治療神經(jīng)病性疼痛的優(yōu)選療法。盡管在較高劑量下存在鎮(zhèn)靜的問題，但是加巴噴丁還是非常安全，并且其副作用也通常是可耐受的。
盡管膽堿能類藥物具有巨大的治療價值，但是它們受到缺乏選擇性的限制，同時受到顯著激活副交感神經(jīng)自主系統(tǒng)以及高發(fā)生率的副作用的限制。最近，分子克隆毒蕈堿性受體以及利用敲出小鼠鑒別特異性同工型的生理作用為選擇性毒蕈堿配體提供了新的機(jī)會，并且有助于界定增強(qiáng)效力和減少副作用所需的選擇性特征。
需要毒蕈堿性受體M1-M5的調(diào)節(jié)劑。還需要治療毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法。
還需要對亞型M1-M5具有選擇性的毒蕈堿性受體調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種調(diào)節(jié)毒蕈堿性受體活性的方法，該方法包括使所述受體與下式I的化合物接觸的步驟 其中A環(huán)為芳基或雜芳基；V、W、Y或Z之一為氮，其余的V、W、Y和Z為-C(R5)-；各個R1獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基各自任選被1-3個Ra取代；各個R2獨立選自H、芳基、雜芳基、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、-C(O)Rc和-S(O)2Rc，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基各自任選被1-3個Ra取代，其中所述芳基和雜芳基各自任選被1-3個Rb取代，或者
R1和R2可與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)或雜芳環(huán)，它們?nèi)芜x被1-3個Ra取代；各個R3獨立地為H、鹵素、鹵代脂肪族基團(tuán)、脂肪族基團(tuán)、-ORd或-S(O)iRd；各個R4獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)，A環(huán)上任何兩個相鄰的R4可與它們所連接的原子一起構(gòu)成雜環(huán)或碳環(huán)；各個R5獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)，任何兩個相鄰的R5可與它們所連接的原子一起構(gòu)成雜環(huán)或碳環(huán)；各個Ra獨立選自芳基、雜芳基、鹵素、-CN、-OH、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、＝N-OH、＝NORd、＝N＝N(Rd)2、＝O、＝S、-S(O)2N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2Rd、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2和-S(O)iRd；各個Rb獨立選自鹵素、芳基、-OH、-ORd、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-S(O)iN(Rd)2、-CN和-NO2；各個Rc獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-ORd和-N(Rd)2，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被1-3個Ra取代；各個Rd獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基，其中所述脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基各自可任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、芳基、-OH、-O-脂肪族基團(tuán)、-O-芳基、-O-?；?、-NH2、-N(脂肪族基團(tuán))2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基團(tuán)或-S(O)i芳基；n為0-3；i為0-2。
本發(fā)明還提供式(I)化合物、含式(I)化合物的組合物以及利用式(I)化合物治療毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法。
有益的是，本發(fā)明化合物出人意料地調(diào)節(jié)毒蕈堿性受體。
發(fā)明詳述I.定義除非另有說明，否則本文使用的術(shù)語將適用于下述定義。對于本發(fā)明目的來講，化學(xué)元素根據(jù)CAS版元素周期表(Handbook ofChemistry and Physics，第75版)確認(rèn)。此外，有機(jī)化學(xué)的普遍原理參見“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999；“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.編輯，John Wiley & Sons，New York2001，它們的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
術(shù)語“毒蕈堿性受體”在沒有指明受體亞型的前綴時，是指5種受體亞型M1-M5中的一種或多種受體。
本文使用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指提高或降低可檢測量的活性等。通過增加毒蕈堿性受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為激動劑。通過降低毒蕈堿性受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為拮抗劑。激動劑與毒蕈堿性受體相互作用，從而提高該受體響應(yīng)內(nèi)源性配體結(jié)合后轉(zhuǎn)換胞內(nèi)信號的能力。拮抗劑與毒蕈堿性受體相互作用，并與內(nèi)源性配體或底物競爭受體上的結(jié)合位點，從而降低毒蕈堿性受體響應(yīng)內(nèi)源性配體結(jié)合后轉(zhuǎn)換胞內(nèi)信號的能力。
短語“治療毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病或減輕其嚴(yán)重程度”是指治療由毒蕈堿活性直接引起的疾病以及減輕不是由毒蕈堿活性直接引起的疾病的癥狀。例如，其癥狀可能受到毒蕈堿活性影響的疾病包括但不限于CNS疾病，包括認(rèn)知障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖癥、阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease)、各種癡呆(例如血管性癡呆)、精神病(包括精神分裂癥、躁狂癥、躁狂抑郁癥)、疼痛病癥(包括急性和慢性綜合征)、亨廷頓舞蹈病(Huntington′sChorea)、弗里德西氏共濟(jì)失調(diào)(Friederich′s ataxia)、圖雷特綜合征(Gillesde la Tourette′s syndrome)、唐氏綜合癥(Downs Syndrome)、皮克病(Pickdisease)、臨床抑郁癥、帕金森病(Parkinson′s disease)；外周疾病，例如降低青光眼的眼內(nèi)壓以及治療干性眼和口腔干燥(包括斯耶格倫綜合征(sjgren′s Syndrome))、心動過緩(bradhycardia)、胃酸分泌、哮喘、胃腸道失調(diào)以及傷口愈合。
短語“任選取代的”與短語“取代或未取代的”可互換使用。正如本文的介紹，本發(fā)明化合物可任選被一個或多個取代基取代，例如以上概括說明的取代基，或者本發(fā)明舉例說明的具體類別、子類以及具體取代基。應(yīng)該理解的是短語“任選取代的”與短語“取代或未取代的”可互換使用。通常，不管前面有沒有加術(shù)語“任選”，術(shù)語“取代的”是指在指定結(jié)構(gòu)中的氫被指定的取代基置換。除非另有說明，否則任選取代的基團(tuán)可以在其各個可取代位置都有取代基，當(dāng)任何指定結(jié)構(gòu)中有不止一個位置可被一個以上選自規(guī)定取代基組的取代基取代時，在各個位置的取代基可以是相同或不同的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠理解的是，本發(fā)明的取代基組合是那些能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的組合。
本文使用的短語“穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的”是指在制備、檢測條件下基本沒有變化，優(yōu)選在回收、純化條件下以及用于本文公開的一種或多種目的時也基本沒有變化的化合物。在部分實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是指在40℃或40℃以下，沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件下保存至少一周后，基本沒有變化的化合物。
本文使用的術(shù)語“脂肪族基團(tuán)”是指取代或未取代的直鏈(即無支鏈)或支鏈的烴鏈，所述烴鏈?zhǔn)峭耆柡偷幕蚝粋€或多個不飽和單元的，或者是指完全飽和的或含一個或多個不飽和單元的單環(huán)烴或雙環(huán)烴，但是所述單環(huán)烴或雙環(huán)烴不為芳族環(huán)(本文也稱為“碳環(huán)”、“脂環(huán)族基團(tuán)”)，并且它們具有一個連接分子其余部分的連接點。除非另有說明，否則脂肪族基團(tuán)包含1-20個脂肪族碳原子。在部分實施方案中，脂肪族基團(tuán)包含1-10個脂肪族碳原子。在另外一些實施方案中，脂肪族基團(tuán)包含1-8個脂肪族碳原子。在另外一些實施方案中，脂肪族基團(tuán)包含1-6個脂肪族碳原子，在另外一些實施方案中，脂肪族基團(tuán)包含1-4個脂肪族碳原子。在部分實施方案中，“脂環(huán)族基團(tuán)”(或“碳環(huán)”)是指完全飽和的或含一個或多個不飽和單元的C3-C8單環(huán)烴或C8-C12雙環(huán)烴，但是它們不為芳族環(huán)，具有一個連接分子其余部分的連接點，其中所述雙環(huán)系中各個環(huán)為3-7元環(huán)。合適的脂肪族基團(tuán)包括但不限于取代或未取代的直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)、烯基、炔基以及它們的混合型基團(tuán)，例如(脂環(huán)族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)、(環(huán)烯基)脂肪族基團(tuán)或(脂環(huán)族基團(tuán))烯基。
本文使用的術(shù)語“雜脂肪族基團(tuán)”是指其中一個或兩個碳原子獨立地被一個或多個氧、硫、氮、磷或硅置換的脂肪族基團(tuán)。雜脂肪族基團(tuán)可以是取代或未取代的、直鏈或支鏈、環(huán)狀或無環(huán)的基團(tuán)，包括“雜環(huán)”、“雜脂環(huán)族基團(tuán)”或“雜環(huán)基”。
本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜脂環(huán)族基團(tuán)”或“雜環(huán)基”是指其中一個或多個環(huán)原子獨立選自雜原子的非芳族的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系。在部分實施方案中，“雜環(huán)”、“雜脂環(huán)族基團(tuán)”或“雜環(huán)基”具有3-14個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子獨立選自氧、硫、氮或磷，并且體系中各個環(huán)包含3-7個環(huán)原子。
術(shù)語“雜原子”是指一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨形式；或雜環(huán)的可取代氮，例如N(3，4-二氫-2H-吡咯基中的氮)、NH(吡咯烷基中的氮)或NR+(N-取代的吡咯烷基中的氮)。
本文使用的術(shù)語“不飽和的”是指具有一個或多個不飽和單元的部分。
本文使用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代脂肪族基團(tuán)”是指通過氧原子(“烷氧基”)或硫原子(“硫代脂肪族基團(tuán)”)連接到主碳鏈的上文定義的脂肪族基團(tuán)。
術(shù)語“鹵代脂肪族基團(tuán)”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”是指被一個或多個鹵素原子取代(視具體情況而定)的脂肪族基團(tuán)、烯基或烷氧基。術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
術(shù)語“芳基”單獨使用或者作為較大基團(tuán)例如“芳基脂肪族基團(tuán)”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基脂肪族基團(tuán)”的組成部分使用時，是指總共5-14個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中所述體系中至少一個環(huán)是芳族環(huán)，并且所述體系中各個環(huán)包含3-7個環(huán)原子。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳環(huán)”互換使用。
術(shù)語“雜芳基”單獨使用或者作為較大基團(tuán)例如“雜芳基脂肪族基團(tuán)”或“雜芳基烷氧基”的組成部分使用時，是指總共5-14個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中所述體系中至少一個環(huán)是芳族環(huán)，所述體系中至少一個環(huán)包含一個或多個雜原子，并且所述體系中每個環(huán)包含3-7個環(huán)原子。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳族基團(tuán)”互換使用。
術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”是指可以連接氮原子的合適的化學(xué)基團(tuán)。術(shù)語“被保護(hù)的”是指指定的官能團(tuán)連接了合適的化學(xué)基團(tuán)(保護(hù)基團(tuán))的情況。例如，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)的實例可參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)，并且在本發(fā)明使用的某些具體化合物中示例說明。
除非另有說明，否則本文圖示的結(jié)構(gòu)還包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體))形式；例如，各個不對稱中心的R和S構(gòu)型、(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體、(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體混合物和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)混合物屬于本發(fā)明范圍。除非另有說明，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式也屬于本發(fā)明范圍。此外，除非另有說明，否則本文圖示的結(jié)構(gòu)還包括區(qū)別僅在于存在一個或多個同位素富集原子的化合物。例如，具有給出的結(jié)構(gòu)，只是氫原子被氘或氚置換的或者碳原子被13C-或14C-富集碳置換的化合物屬于本發(fā)明范圍。這樣的化合物是有用的，例如可用作生物測定中的分析工具或探針。
II.化合物的說明通常，可用于調(diào)節(jié)毒蕈堿性受體的毒蕈堿活性的化合物具有下式I的結(jié)構(gòu) 其中A環(huán)、R1、R2、R3、R4、V、W、Y、Z和n的定義同上。
在某些方面，式I中的A環(huán)為任選被1-3個R4取代的芳基。這個方面的實施方案包括一種或多種以下的特征。A環(huán)為苯基。A環(huán)被1-2個R4取代。R4為脂肪族基團(tuán)。R4為CH3。R4為鹵素。R4為-ORd。R4為-O-脂肪族基團(tuán)。R4為-OCH3。R4為鹵代脂肪族基團(tuán)。A環(huán)上兩個R4取代基一起構(gòu)成-O-CH2-O-。A環(huán)上兩個R4取代基一起構(gòu)成-O-CH2-CH2-O-。Z為N。Y為N。W為N。V為N。n為0。n為1。n為2。
在其它方面，式I中的A為任選被1-3個R4取代的雜芳基。這個方面的實施方案包括一種或多種以下的特征。A環(huán)為吡啶基。A環(huán)被1-2個R4取代。R4為脂肪族基團(tuán)。R4為CH3。R4為鹵素。R4為-ORd。R4為-O-脂肪族基團(tuán)。R4為-OCH3。R4為鹵代脂肪族基團(tuán)。A環(huán)上兩個R4取代基一起構(gòu)成-O-CH2-O-。A環(huán)上兩個R4取代基一起構(gòu)成-O-CH2-CH2-O-。Z為N。Y為N。W為N。V為N。n為0。n為1。n為2。
在另外一些實施方案中，式I的化合物包括一種或多種以下的特征。
R3為H、鹵素、脂肪族基團(tuán)或-ORd。R3為H。
R1為H、脂肪族基團(tuán)或雜脂肪族基團(tuán)，其中所述脂肪族基團(tuán)和雜脂肪族基團(tuán)各自任選被1-3個Ra取代。各個R1獨立選自脂環(huán)族基團(tuán)和雜環(huán)基，它們各自任選被1-3個Ra取代。R1為H。R1為任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)。
R2為H、脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、-C(O)Rc或-S(O)2Rc，其中所述脂肪族基團(tuán)和雜脂肪族基團(tuán)各自任選被1-3個Ra取代。R2為H。R2為-C(O)Rc。R2為任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)。各個R2獨立選自芳基和雜芳基，各自任選被1-3個Ra取代，其中所述芳基和雜芳基各自任選被1-3個Rb取代。各個R2獨立選自脂環(huán)族基團(tuán)和雜環(huán)基，各自任選被1-3個Ra取代。
R1和R2可與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選被1-3個Ra取代的雜環(huán)。
各個R5獨立選自H、鹵素、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2和任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)。各個R5獨立選自H、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd和-N(Rd)S(O)2Rd。
各個Ra獨立選自鹵素、-CN、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、＝O、-S(O)2N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2Rd、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2和-S(O)iRd。各個Ra獨立選自鹵素、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2和＝O。Ra獨立選自鹵素、-CN、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd和＝O。
各個Rb獨立選自鹵素、芳基、-ORd、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-S(O)iN(Rd)2、-CN和-NO2。各個Rb獨立選自鹵素、芳基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2和-CN。各個Rb獨立選自鹵素、芳基、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-S(O)iN(Rd)2和-NO2。各個Rb獨立選自鹵素、-ORd、-S(O)iRd和-S(O)iN(Rd)2。各個Rb獨立選自鹵素、-ORd、-C(O)Rd和-C(O)ORd。
各個Rc獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、-ORd和N(Rd)2，其中所述脂肪族基團(tuán)和雜脂肪族基團(tuán)任選被1-3個Ra取代。各個Rc獨立選自H、-ORd和-N(Rd)2。各個Rc獨立選自脂肪族基團(tuán)和雜脂肪族基團(tuán)，它們各自任選被1-3個Ra取代。各個Rc獨立地為任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)。
各個Rd獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)，其中所述脂肪族基團(tuán)和雜脂肪族基團(tuán)各自任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、-OH、-O-脂肪族基團(tuán)、-O-芳基、-O-?；?、-NH2、-N(脂肪族基團(tuán))2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基團(tuán)或-S(O)i芳基。各個Rd獨立選自H、雜環(huán)基和脂環(huán)族基團(tuán)，其中雜環(huán)基和脂環(huán)族基團(tuán)各自任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、芳基、-OH、-O-脂肪族基團(tuán)、-O-芳基、-O-?；?NH2、-N(脂肪族基團(tuán))2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基團(tuán)或-S(O)i芳基。各個Rd獨立選自H、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、芳基、-OH、-O-脂肪族基團(tuán)、-O-芳基、-O-酰基、-NH2、-N(脂肪族基團(tuán))2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基團(tuán)或-S(O)i芳基。各個Rd獨立選自H和任選被1-3個以下基團(tuán)取代的脂肪族基團(tuán)鹵素、芳基、-OH、-O-脂肪族基團(tuán)、-O-芳基、-O-?；?NH2、-N(脂肪族基團(tuán))2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基團(tuán)或-S(O)i芳基。
在另外一些實施方案中，所述化合物具有式I的結(jié)構(gòu)，并且符合以下的前提條件(i)當(dāng)A為2-三氟甲基苯基，Z或Y之一為N，其余的W、V、Y或Z為-C(H)-，R3為H且R1為H時，則R2不為任選被脂肪族基團(tuán)、苯基和-C(O)O-脂肪族基團(tuán)取代的吲唑基、吡唑基或三唑基；(ii)當(dāng)A為苯基，V為N，W、Y和Z為-C(H)-且R3為H時，則R1和R2與它們所連接的氮原子一起不構(gòu)成任選被-C(O)O-脂肪族基團(tuán)、-C(O)N(H)-脂肪族基團(tuán)或-C(O)OH取代的哌啶；(iii)當(dāng)A為苯基，V為N，W、Y和Z為-C(H)-，R3為H且R1為H時，則R2不為-CH2-哌啶；(iv)當(dāng)A為任選被一個R4取代的苯基，Z為N，V和W為-C(H)-且R3為H時，則Y不為-C(脂肪族基團(tuán))-；(v)當(dāng)A為任選被一個R4取代的苯基，Z為N，Y和V為-C(H)-且R3為H時，則W不為-C(脂肪族基團(tuán))-；(vi)當(dāng)A為吡啶基，Z為N，R1為H，R3為H且V、W和Y為-C(H)-時，則R2不為-(CH2)2-N(脂肪族基團(tuán))2。
在另外一些方面，本發(fā)明式I化合物的特點是，包括上述不同方面和不同實施方案的組合。舉例來講，A環(huán)為芳基的式I化合物的實施方案可以包括R1、R2、R3、R5、Ra、Rb、Rc和Rd的上述一個或多個實施方案。
式I的示例性化合物見下表1。
表1 式I的示例性化合物
III.通用合成方法通常，本發(fā)明化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的用于類似化合物的方法制備，由以下通用流程以及隨后的制備實施例示例說明。原料可以從典型化學(xué)試劑供應(yīng)商購買，例如Aldrich ChemicalsCo.、Sigma Chemical Company等公司。非市售的化合物可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照文獻(xiàn)介紹的步驟制備，例如“Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis”，第1-15卷，John Wiley and Sons，1991；“Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds”，第1-5卷及增刊，Elservier Science Publishers，1989；“Organic Reactions”，第1-40卷，John Wiley and Sons，1991。
定向金屬化任選取代的吡啶，然后用合適的試劑(例如草酸二乙酯)猝滅，得到相應(yīng)的α-酮酯。脫去保護(hù)基團(tuán)，然后與合適的酮(例如苯乙酮)縮合，進(jìn)行酸催化的環(huán)化反應(yīng)，以中等至良好的產(chǎn)率獲得不同的[1，n]萘啶羧酸酯。使這些化合物進(jìn)行Curtius重排反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基萘啶。實施例1-4公開了本發(fā)明部分化合物的制備方法。
制備本發(fā)明化合物的其它方法是本領(lǐng)域已知的。例如，1，5-萘啶可以按照美國專利申請20030212084和20040152704、歐洲專利申請487242、以及PCT公布號WO9943682和WO0047580介紹的方法制備。將以上各個參考文獻(xiàn)結(jié)合到本文中。
另一方面，下式II的化合物可用于制備式I化合物 其中A環(huán)、V、W、Y、Z、R3、R4和n的定義同上。
IV.用途、制劑、組合物和給藥方法本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的前藥?！八帉W(xué)上可接受的前藥”是指在給予接受者后，能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物或者其活性代謝物或殘余物的本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物。相對母體化合物，優(yōu)選的前藥在給予哺乳動物后可提高本發(fā)明化合物的生物利用度，或者提高母體化合物至生物區(qū)室的輸送率。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑”是指不會破壞與其配制的化合物的藥理活性并且無毒的載體、輔料或賦形劑。可用于本發(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛蠟。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和有機(jī)酸及無機(jī)堿和有機(jī)堿衍生的鹽。例如，合適的酸鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過二硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。雖然其它酸(例如草酸)本身不是藥學(xué)上可接受的，但是它們可用于制備用作中間體的鹽，這些中間體鹽用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
用適當(dāng)堿衍生的鹽包括堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽和N+(C1-4烷基)4鹽或賴氨酸鹽和精氨酸鹽。本發(fā)明還預(yù)見到可對本文公開的化合物的任何含堿性氮的基團(tuán)進(jìn)行季銨化?？扇苡诨蚍稚⒂谒蛴偷漠a(chǎn)品可通過這樣的季銨反應(yīng)獲得。其它鹽可以參見“Practical Process，Research & Development”，Anderson，Neal G.，Academic Press，2000，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
本發(fā)明組合物可以通過口服、胃腸外、吸入噴霧、局部、直腸、肌間、皮下、鼻內(nèi)、含服、陰道或者植入的貯庫給藥。本文使用的術(shù)語“胃腸外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)的注射或滴注技術(shù)。優(yōu)選將組合物口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明組合物的無菌注射劑型可以是水性或油性混懸劑。這些混懸劑可以采用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)配制。無菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如1，3-丁二醇中的溶液劑?？梢允褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌、不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。
用于此目的時，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸)及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，因為它們是天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化衍生物。這些油的溶液劑或混懸劑還可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或通常用于藥學(xué)上可接受劑型(包括乳劑和混懸劑)的制劑的類似分散劑。在配制時，還可使用其它常用的表面活性劑(例如吐溫類、司盤類)以及制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型時常用的其它乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受組合物可以任何口服可接受的劑型口服給藥，這樣的劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、水性混懸劑或溶液劑。在為口服片劑時，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。對于口服膠囊劑，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在需要口服的水性混懸劑時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，還可加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
或者，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受組合物以栓劑形式直腸給藥。栓劑可以通過將藥物與合適的無刺激賦形劑混合而制備，所述賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因此將在直腸熔化，釋放出藥物。這樣的材料包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受組合物還可以局部給藥，尤其是在治療靶包括通過局部用藥很容易進(jìn)入的部位或器官的時候，包括眼病、皮膚病或下腸道病。很容易制備針對上述各部位或器官的合適局部用制劑。
對下腸道局部用藥可以用直腸栓劑(見上文)或合適的灌腸劑實現(xiàn)。還可以使用局部用透皮貼劑。
對于局部用藥，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制為包含活性成分的合適軟膏劑，活性成分懸浮或溶于一種或多種載體。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制為包含活性成分的合適洗劑或乳膏劑，活性成分懸浮或溶于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。合適的載體包括但不限于礦物油、單硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、十六烷基醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
對于眼部用藥，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制為在等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優(yōu)選配制為在等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液劑，可以使用或不使用防腐劑(例如benzylalkonium chloride)?；蛘撸瑢τ谘鄄坑盟?，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制為軟膏劑，例如凡士林。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受組合物還可以通過鼻用氣霧劑或吸入給藥。這樣的組合物可以根據(jù)藥物配制領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制備，可以制備為鹽水溶液劑，使用芐醇或其它合適的防腐劑，吸收促進(jìn)劑(提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。
最優(yōu)選，將本發(fā)明的藥學(xué)上可接受組合物配制為口服用藥。
在與載體物質(zhì)混合生產(chǎn)單一劑型組合物時，本發(fā)明化合物的用量將取決于所治療的主體、具體的給藥模式。優(yōu)選，配制后的組合物使得所述調(diào)節(jié)劑能夠以0.01-100mg/kg體重/天的劑量給予接受這些組合物的患者。
還應(yīng)當(dāng)理解的是，對于任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)生的判斷以及所治療具體疾病的嚴(yán)重程度。組合物中本發(fā)明化合物的含量還將取決于組合物中的具體化合物。
根據(jù)所治療或預(yù)防的具體病癥或疾病，在本發(fā)明組合物中還可以使用其它治療藥物，這些藥物通常用于治療或預(yù)防上述病癥。本文使用的通常用于治療或預(yù)防特定或病癥的其它治療藥物是已知的“適合所治療疾病或病癥”的治療藥物。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，式I的化合物是M1、M2和M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。更優(yōu)選，式I、IA、II和III的化合物是M1和M4的選擇性調(diào)節(jié)劑?；蛘撸絀、IA、II和III的化合物是M2和M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。更優(yōu)選，式I、IA、II和III的化合物是M1、M2和M4之一的選擇性調(diào)節(jié)劑。式I、IA、II和III的化合物是M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。式I、IA、II和III的化合物是M1的選擇性調(diào)節(jié)劑。
申請人認(rèn)為，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)毒蕈堿性受體活性的能力來源于這些化合物對毒蕈堿性受體的親和力。申請人認(rèn)為，這樣的親和力激活毒蕈堿性受體(即激動劑)或抑制毒蕈堿性受體的活性。
根據(jù)另一個實施方案，式I、IA、II和III的化合物是所有M1、M2和M4的選擇性激活劑。在另外一些實施方案中，式I、IA、II和III的化合物是M1、M2和M4之一的選擇性激活劑以及M1、M2和M4中其余兩種的的選擇性抑制劑。在另一個實施方案中，式I、IA、II和III的化合物是最多兩種M1、M2和M4的選擇性激活劑以及其余M1、M2和M4的選擇性抑制劑。在另一個實施方案中，式I、IA、II和III的化合物是所有M1、M2和M4的選擇性抑制劑。
根據(jù)另一個實施方案，式I、IA、II和III的化合物是一種或多種M1、M2或M4的選擇性抑制劑。在一個實施方案中，優(yōu)選式I、IA、II和III的化合物是M4的選擇性抑制劑。在另一個實施方案中，式I的化合物是M1的選擇性抑制劑。在另一個實施方案中，式I的化合物是M1和M4的選擇性抑制劑。在另一個實施方案中，式I的化合物是M1和M2或者M(jìn)4和M2的選擇性抑制劑。
本文使用的術(shù)語“選擇性”是指對某一種毒蕈堿性受體亞型的調(diào)節(jié)能力高于對其它毒蕈堿性受體亞型的調(diào)節(jié)能力，并且這種能力差別達(dá)到可測定的程度。例如術(shù)語“M4的選擇性激動劑”是指化合物作為M4激動劑，對M4的激動活性高于對其它毒蕈堿性受體亞型的激動活性，并且這種能力差別達(dá)到可測定的程度。
根據(jù)另一種可選擇實施方案，本發(fā)明提供一種治療哺乳動物的毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將包含式I化合物或它的上述優(yōu)選實施方案的組合物給予所述哺乳動物的步驟。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供提供一種治療由一種或多種M1、M2、或M4介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將包含式I、IA、II和III的化合物或它們的上述優(yōu)選實施方案的組合物給予所述哺乳動物的步驟?；蛘?，在另一種實施方案中，所述疾病由M2介導(dǎo)。或者，所述疾病由M1介導(dǎo)。更優(yōu)選，所述疾病由M4介導(dǎo)。在進(jìn)一步的實施方案中，所述疾病由所有M1、M2和M4介導(dǎo)。在另一個實施方案中，所述疾病由M1、M2和M4中兩種受體亞型介導(dǎo)。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供一種治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自CNS疾病，包括認(rèn)知障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖癥、阿爾茨海默病、各種癡呆(例如血管性癡呆)、CNS障礙相關(guān)性精神病(包括精神分裂癥、躁狂癥、躁狂抑郁癥)、疼痛病癥(包括急性和慢性綜合征)、亨廷頓舞蹈病、弗里德西氏共濟(jì)失調(diào)、圖雷特綜合征、唐氏綜合癥、皮克病、臨床抑郁癥、帕金森?。煌庵芗膊?，例如降低青光眼的眼內(nèi)壓以及治療干性眼和口腔干燥(包括斯耶格倫綜合征)以及傷口愈合，其中所述方法包括使所述患者與本發(fā)明化合物接觸的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療下述疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法急性或慢性的神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛(migrane)、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、一般性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性疾病、精神疾病(例如焦慮癥和抑郁癥)、肌強(qiáng)直、心律失常(arrythmia)、運(yùn)動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟痛、骨關(guān)節(jié)炎痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛、頸痛、劇烈疼痛或頑固性疼痛、傷害性疼痛、爆發(fā)性疼痛、術(shù)后疼痛、或癌痛，所述方法包括給予需要這種治療或者減輕的患者有效量的化合物或包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些實施方案中，提供一種治療急性或慢性的神經(jīng)病性或炎性疼痛或者減輕其嚴(yán)重程度的方法，該方法包括給予需要這種治療或者減輕的患者有效量的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物。在某些實施方案中，提供一種治療神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛或者減輕其嚴(yán)重程度的方法，該方法包括給予需要這種治療或者減輕的患者有效量的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物。在其它一些實施方案中，提供一種治療劇烈疼痛或頑固性疼痛、急性疼痛、術(shù)后疼痛、背痛或癌痛或者減輕其嚴(yán)重程度的方法，該方法包括給予需要這種治療或者減輕的患者有效量的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物。
根據(jù)本發(fā)明另一種可選擇實施方案，本發(fā)明提供一種治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自疼痛、精神病(包括精神分裂癥、幻覺和妄想)、阿爾茨海默病、帕金森病、青光眼、心動過緩、胃酸分泌、哮喘、胃腸道失調(diào)或傷口愈合。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明可用于治療精神病、阿爾茨海默病、疼痛或帕金森病或者減輕它們的嚴(yán)重程度。
為了更全面地了解本發(fā)明，給出了以下的實施例。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實施例僅用作示例說明目的，不應(yīng)該解釋為是對本發(fā)明的任何限制。
上文中所有參考文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文。
下面給出式I化合物的一些其它實施方案。下述實施例僅用于示例說明式I的化合物，而非對其進(jìn)行限制。
實施例實施例12，2-二甲基-N-吡啶基-丙酰胺的制備 1A2，2-二甲基-N-吡啶-4-基-丙酰胺按照J(rèn).A.Turner，J.Org.Chem.，1983，48，3401-3408中公開的方法，將新戊酰氯(13.5ml，110mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液緩慢加入到4-氨基吡啶(9.41g，100mmol)、三乙胺(17.4ml，125mmol)和CH2Cl2(150mL)的冰冷溶液中。加入完畢后，將所得混合物升至室溫，攪拌2小時。將溶液倒入水中，二氯甲烷層用稀碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至剩下淺棕色固體。用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物，通過真空過濾收集(13.03g，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝4.8Hz，2H)，7.50(d，J＝4.8Hz，2H)，7.44(bs，1H)，1.33(s，9H).
MS(LR-APCI)C10H15N2O(M+H)計算值179.1；實測值179.1。
1B2，2-二甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺 按照實施例1A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色粉末，14.4g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28-8.24(m，2H)，7.99(br s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，1.71(s，9H).
MS(LR-APCI)C10H15N2O(M+H)計算值179.1；實測值179.1。
1C2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺 按照實施例1A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，13.90g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56-8.54(m，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.22-8.18(m，1H)，7.39(br s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，1.34(s，9H).
MS(LR-APCI)C10H15N2O(M+H)計算值179.1；實測值179.2。
實施例2(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶基-氧代-乙酸乙酯的制備2A[4-(2，2-二甲基-丙?；被?-吡啶-3-基]-氧代-乙酸乙酯 按照J(rèn).A.Turner，J.Org Chem.，1983，48，3401-8；C.Rivalle &E.Bisagni，J.Heterocyclic Chem.，1997，34，441-4中公開的方法，將裝有溫度計和加液漏斗的500ml三頸圓底燒瓶在氮氣氛下火焰干燥。依次加入2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(4.46g，25.0mmol)、THF(50ml)。將溶液冷卻至-78℃(控制將要發(fā)生的放熱)，用加液漏斗滴加n-BuLi(39ml 1.6M己烷溶液，2.5當(dāng)量)，同時劇烈攪拌漿狀物，在加入期間保持內(nèi)部溫度低于-50℃。一旦n-BuLi加入完畢(溶液為黃色、均勻的)，將混合物升至0℃3小時(出現(xiàn)白色沉淀)。將溶液再冷卻至-78℃，用注射器滴加草酸二乙酯(8.84ml，2.6當(dāng)量)的THF(13ml)溶液(觀測到溫和地放熱)。一旦加入完畢，將反應(yīng)物在-78℃攪拌15分鐘，然后在15分鐘內(nèi)升至室溫，再攪拌15分鐘(隨著溶液在室溫下攪拌，出現(xiàn)深紅-橙色溶液)。將混合物倒在冰上，用乙醚萃取，用水洗滌萃取液一次。將溶液干燥(MgSO4)，過濾，然后濃縮至深橙色油狀物。通過biotage(50％EtOAc/己烷)純化，得到橙色油狀產(chǎn)物(3.61g，52％)。Rf(產(chǎn)物)＝0.57(50％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.79(s，1H)，8.66(d，J＝6.4Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21(s，9H).
MS(LR-APCI)C14H19N2O4(M+H)計算值279.1；實測值279.1。
2B[2-(2，2-二甲基-丙?；被?-吡啶-3-基]-氧代-乙酸乙酯 按照實施例2A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(灰白色固體，1.90g，27％)。Rf(產(chǎn)物)＝0.36(50％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，4.21-4.14(m，2H)，1.25-1.19(m，3H)，1.14(s，9H).(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21(s，9H).
MS(LR-APCI)C14H19N2O4(M+H)計算值279.1；實測值279.0。
2C[3-(2，2-二甲基-丙?；被?-吡啶-4-基]-氧代-乙酸乙酯 按照實施例2A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(黃色固體，1.57g，23％)。Rf(產(chǎn)物)＝0.22(40％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.83(s，1H)，10.15(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝5.6Hz，1H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.37(s，9H).
MS(LR-APCI)C14H19N2O4(M+H)計算值279.1；實測值279.1。
實施例3萘啶-4-甲酸的制備3A2-苯基-[1，6]萘啶-4-甲酸 將[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-氧代-乙酸乙酯(532mg，1.91mmol)溶于乙醇(1.9ml)中，加入4N KOH(1.9ml，4當(dāng)量)。將溶液在100℃回流2-3小時，加入純苯乙酮(0.446ml，2.0當(dāng)量)，使反應(yīng)物回流過夜。冷卻至室溫后，溶液用1N NaOH稀釋，用乙醚萃取兩次。加入冰醋酸(5-10ml)，使產(chǎn)物從水層沉淀出來。固體通過真空過濾收集，用冷水沖洗，高真空干燥(白色固體，371mg，78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.80(d，J＝5.6Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.35-8.31(m，2H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61-7.58(m，3H).
MS(LR-APCI)C15H11N2O2(M+H)計算值251.1；實測值251.5。
3B2-苯基-[1，8]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(灰白色固體，380mg，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16-9.14(m，1H)，9.12-9.09(m，1H)，8.57(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，7.71(dd，J＝8.6，3.8Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H).
MS(LR-APCI)C15H11N2O2(M+H)計算值251.1；實測值251.5。
3C2-苯基-[1，7]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，160mg，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.72(s，1H)，8.68(d，J＝6.4Hz，1H)，8.56(d，J＝6.4Hz，1H)，8.34-8.30(m，2H)，7.62-7.54(m，3H).
MS(LR-APCI)C15H11N2O2(M+H)計算值251.1；實測值251.5。
3D2-吡啶-2-基-[1，7]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(77mg，34％)。MS(LR-APCI)C14H10N3O2(M+H)計算值252.1；實測值252.3。
3E2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(70mg，28％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O3(M+H)計算值281.1；實測值281.4。
3F2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，7]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(89mg，34％)。MS(LR-APCI)C16H11N2O4(M+H)計算值295.1；實測值295.5。
3G2-(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(棕褐色固體，73mg，29％)。MS(LR-APCI)C15H10ClN2O2(M+H)計算值285.0；實測值285.6。
3H2-吡啶-2-基-[1，8]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(灰色固體，199mg，66％)。MS(LR-APCI)C14H10N3O2(M+H)計算值252.1；實測值252.4。
3I2-(3-甲氧基-苯基)-[1，8]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(黃色固體，252mg，75％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O3(M+H)計算值281.1；實測值281.4。
3J2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，8]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(金色固體，298mg，84％)。MS(LR-APCI)C16H11N2O4(M+H)計算值295.1；實測值295.4。
3K2-(3-氯-苯基)-[1，8]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，251mg，73％)。MS(LR-APCI)C15H10ClN2O2(M+H)計算值285.0；實測值285.4。
3L2-吡啶-2-基-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(灰色固體，482mg，70％)。MS(LR-APCI)C14H10N3O2(M+H)計算值252.1；實測值252.3。
3M2-(3-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(黃色固體，548mg，72％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O3(M+H)計算值281.1；實測值281.4。
3N2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(金色固體，527mg，66％)。MS(LR-APCI)C16H11N2O4(M+H)計算值295.1；實測值295.4。
3O2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，496mg，64％)。MS(LR-APCI)C15H10ClN2O2(M+H)計算值285.0；實測值285.6。
3P2-間甲苯基-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，275mg，70％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O2(M+H)計算值265.1；實測值265.5。
3Q2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，247mg，71％)。MS(LR-APCI)C16H10F3N2O2(M+H)計算值319.1；實測值319.5。
3R2-(4-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(黃色固體，200mg，68％)。MS(LR-APCI)C15H10FN2O2(M+H)計算值269.1；實測值269.5。
3S2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，82mg，26％)。MS(LR-APCI)C15H10ClN2O2(M+H)計算值285.0；實測值285.5。
3T2-(4-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(淺黃色固體，244mg，79％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O3(M+H)計算值281.1；實測值281.4。
3U2-對甲苯基-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，194mg，60％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O2(M+H)計算值265.1；實測值265.6。
3V2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(灰白色固體，270mg，69％)。MS(LR-APCI)C16H10F3N2O2(M+H)計算值319.1；實測值319.6。
3W2-(3-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(白色固體，214mg，65％)。MS(LR-APCI)C15H10FN2O2(M+H)計算值269.1；實測值269.5。
3X2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-[1，6]萘啶-4-甲酸 按照實施例3A中描述的方法，制備出具有以下特征的標(biāo)題化合物(嫩黃色固體，179mg，47％)。MS(LR-APCI)C17H12N2O4(M+H)計算值309.1；實測值309.5。
實施例42-芳基-[1，n]萘啶-4-基胺4A2-苯基-[1，8]萘啶-4-基胺的制備 在室溫下，向2-苯基-[1，8]萘啶-4-甲酸(549mg，1.65mmol)、三乙胺(0.314ml，1.4當(dāng)量)和DMF(制成約0.2M的溶液)的溶液中一次性加入二苯氧基磷酰疊氮(0.488ml，1.4當(dāng)量)，將反應(yīng)物攪拌3小時(注意溶液可能變得不均勻，但是不會對反應(yīng)造成不良影響)。加入水(0.15ml水/1.0ml DMF)，將反應(yīng)物加熱至100℃過夜。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入劇烈攪拌下的含1％濃NH4OH的1N NaOH。攪拌15分鐘，用EtOAc萃取。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。將溶液過濾，濃縮，然后溶于100ml EtOAc/Et2O(1∶1)。用2N HCl/Et2O酸化，得到鹽酸鹽產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過真空過濾收集，用EtOAc沖洗，高真空干燥(淺黃色固體，215mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.10-9.07(m，1H)，9.06-9.03(m，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.77(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，7.69-7.60(m，3H)，7.08(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H12N3(M+H)計算值222.1；實測值222.5。
4B2-苯基-[1，7]萘啶-4-基胺 按照實施例4a中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(166mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，9.46(br s，1H)，8.76(d，J＝6.4Hz，1H)，8.43(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.72-7.65(m，3H)，7.20(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H12N3(M+H)計算值222.1；實測值222.5。
4C2-苯基-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其TFA鹽，然后通過制備型反相HPLC處理。所得化合物具有以下特征1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.36(br s，2H)，8.86(d，J＝6.4Hz，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.87(d，J＝6.4Hz，1H)，7.72-7.66(m，3H)，7.09(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H12N3(M+H)計算值222.1；實測值222.5。
4D2-(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(橙色固體，61mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.46(br s，2H)，8.85-8.79(m，1H)，8.50-8.44(m，1H)，8.13(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.85-7.73(m，2H)，725(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11ClN3(M+H)計算值256.1；實測值256.3。
4E2-吡啶-2-基-[1，8]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(黃色固體，57mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(br s，2H)，9.16-9.13(m，1H)，9.09-9.06(m，1H)，8.90.8.87(m，1H)，8.38(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.82(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.63(s，1H).
MS(LR-APCI)C13H11N4(M+H)計算值223.1；實測值223.2。
4F2-(3-甲氧基-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(黃色固體，210mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(br s，2H)，9.13-9.10(m，1H)，9.07-9.03(m，1H)，7.80(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.12(s，1H)，3.89(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3O(M+H)計算值252.1；實測值252.4。
4G2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，8]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(深橙色固體，56mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(br s，2H)，9.10-9.07(m，1H)，9.05-9.02(m，1H)，7.77(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.20(s，2H).
MS(LR-APCI)C15H12N3O2(M+H)計算值266.1；實測值266.5。
4H2-(3-氯-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(黃色固體，203mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(br s，2H)，9.14-9.12(m，1H)，9.07-9.03(m，1H)，8.02(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11ClN3(M+H)計算值256.1；實測值256.3。
4I2-吡啶-2-基-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(黃色固體，65mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.72(br s，2H)，8.93-8.91(m，1H)，8.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.72(s，1H).
MS(LR-APCI)C13H11N4(M+H)計算值223.1；實測值223.3。
4J2-(3-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(淺橙色固體，211mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.59(br s，2H)，8.88(d，J＝6.4Hz，1H)，8.06(d，J＝6.4Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.17(s，1H)，3.90(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3O(M+H)計算值252.1；實測值252.4。
4K2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(深橙色固體，230mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.62(br s，2H)，8.87(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝6.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.22(s，2H).
MS(LR-APCI)C15H12N3O2(M+H)計算值266.1；實測值266.4。
4L2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(淺橙色固體，255mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.57(br s，2H)，8.91-8.85(m，1H)，8.09(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.97-7.90(1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.21(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11ClN3(M+H)計算值256.1；實測值256.5。
4M2-間甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.62(br s，2H)，8.88(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，2.46(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3(M+H)計算值236.1；實測值236.6。
4N2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(245mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.51(br s，2H)，8.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(s，1H).
MS(LR-APCI)C15H11F3N3(M+H)計算值290.1；實測值290.6。
4O2-(4-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(163mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.57(br s，2H)，8.87(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08-8.03(m，3H)，7.56(t，J＝9.2Hz，2H)，7.16(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11FN3(M+H)計算值240.1；實測值240.2。
4P2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(23mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.58(br s，2H)，8.87(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11ClN3(M+H)計算值256.1；實測值256.5。
4Q2-(4-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(154mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，9.65(br s，2H)，8.87(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝6.4Hz，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H)，3.90(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3O(M+H)計算值252.1；實測值252.4。
4R2-對甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(淺暗黃色(dirty pale yellow)固體，136mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.71(br s，2H)，8.88(d，J＝6.4Hz，1H)，8.18(d，J＝6.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(s，1H)，2.44(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3(M+H)計算值236.1；實測值236.6。
4S2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(棕褐色固體，158mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.76(br s，2H)，8.88(d，J＝6.4Hz，1H)，8.24-8.18(m，3H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(s，1H).
MS(LR-APCI)·C15H11F3N3(M+H)計算值290.1；實測值290.6。
4T2-(3-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽。將粗制鹽酸鹽通過C18色譜進(jìn)一步純化，得到其游離堿產(chǎn)物，所得化合物具有以下特征(嫩黃色固體，71mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.62(br s，2H)，8.84(d，J＝6.0Hz，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(d，J＝10.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.54(td，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.27(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11FN3(M+H)計算值240.1；實測值240.5。
4U2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-[1，6]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(黃色固體，170mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.65(br s，2H)，8.87(d，J＝6.4Hz，1H)，8.16(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，4.37(dd，J＝10.0，5.2Hz，4H).
MS(LR-APCI)C16H14N3O2(M+H)計算值280.1；實測值280.4。
4V2-吡啶-2-基-[1，7]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(62mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，9.72(br s，2H)，8.92(d，J＝3.6Hz，1H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.76(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H).
MS(LR-APCI)C13H11N4(M+H)計算值223.1；實測值223.4。
4W2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其鹽酸鹽，所得化合物具有以下特征(65mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.55(br s，2H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，3.92(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3O(M+H)計算值252.1；實測值252.4。
4X2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，7]萘啶-4-基胺 按照實施例4A中描述的方法制備標(biāo)題化合物，得到其TFA鹽。將TFA鹽通過制備型反相HPLC進(jìn)一步純化，得到具有以下特征的化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，9.01(br s，2H)，8.74(d，J＝6.4Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.21(s，2H).
MS(LR-APCI)C15H12N3O2(M+H)計算值266.1；實測值266.5。
實施例5功能性動員胞內(nèi)鈣以測定毒蕈堿性受體活性在37℃、含5％CO2濕潤空氣下，使表達(dá)毒蕈堿性受體(M1-M5)的CHO細(xì)胞在組織培養(yǎng)瓶中生長為單層，每3-5天進(jìn)行傳代。生長培養(yǎng)基為含25mM Hepes的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM，Gibco目錄號12430-054)，培養(yǎng)基中還補(bǔ)充了胎牛血清(Hyclone，目錄號SH30071.03)、0.1mM MEM非必需氨基酸(GIBCO，目錄號11140-050)、1mM MEM丙酮酸鈉(GIBCO目錄號11360-070)和100單位/ml青霉素G和100μg/ml鏈霉素(GIBCO目錄號15140-122)。重組毒蕈堿性受體細(xì)胞系在抗生素壓力下生長，使用的培養(yǎng)基含有25μg/ml零霉素(zeocin)和500μg/ml G418(M1-CHO)，或者含有4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml零霉素和2.5μg/ml殺稻瘟菌素(M2和M4-CHO)，或者含有50μg/ml零霉素和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。
細(xì)胞在80-90％匯合時用Versene(GIBCO目錄號15040-066)進(jìn)行收獲，離心收集，進(jìn)行鈣測試前18-24小時，將細(xì)胞按密度為5,000-10,000細(xì)胞/孔接種到黑壁透明底的384孔板(BD Biocoat，聚-D-賴氨酸，目錄號356663)。實驗當(dāng)天，將細(xì)胞用洗板器(Bioteck Instruments，ELX 405)洗滌，采用含1mM丙磺舒的浴1緩沖液(140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM Hepes-Na、10mM葡萄糖，pH 7.4，以及NaOH)。洗板后，將鈣染料Fluo-3(25μl/孔，4μMFluo-3AM，Molecular Probes F-1241，在含1mM丙磺舒的浴1緩沖液中)加到各孔中剩余的25μl浴1中，加入染料后放到37℃組織培養(yǎng)保溫箱內(nèi)保溫60-90分鐘。使用含1mM丙磺舒的浴1，用洗板器除去熒光染料，洗滌后剩下25μl/孔此溶液。或者，可將細(xì)胞與MolecularDevices的鈣指示劑(Calcium 3Assay Reagents，目錄號R7181)一起上樣，將含1mM丙磺舒的浴1中的5μl 5X染料溶液(每個染料瓶10ml，目錄號R7182，得到20X溶液)加入到20μl相同的緩沖液中。上樣后60分鐘，無需除去染料就可進(jìn)行實驗。
通過將預(yù)點樣(pre-spotted)化合物加到含1mM丙磺舒的浴1中進(jìn)行重建，在96孔板(圓底，Costar Corning目錄號3656)中以2倍濃度準(zhǔn)備化合物。DMSO最終濃度為0.5％，將測試板的DMSO含量標(biāo)準(zhǔn)化。為了測定化合物對毒蕈堿性受體的激動劑作用，將重建的化合物用儀器FLIPR 3的多道自動系統(tǒng)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)加入(25μl化合物/孔)細(xì)胞測定板(含25μl/孔)。為了測定化合物對毒蕈堿性受體的功能性抑制作用，將重建的化合物加入(25μl化合物/孔)測定板，預(yù)溫育15分鐘，然后以3倍于EC80(針對各個毒蕈堿亞型)的濃度加入25μl卡巴膽堿?；蛘?，可同時加入化合物和激動劑。在這兩種測定模式中，用儀器FLIPR 3記錄熒光60秒(激發(fā)波長為488nM，發(fā)射波長為540nm)。
毒蕈堿化合物的效力、功效和選擇性通過篩選化合物對整個家族(M1-M5細(xì)胞)的活性來評價。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對毒蕈堿性受體的調(diào)節(jié)選擇性高于對其它受體類型的調(diào)節(jié)選擇性。
實施例6用β-內(nèi)酰胺酶測定法來確定毒蕈堿性受體活性CHO細(xì)胞表達(dá)毒蕈堿性受體(M1-M5)并包含處于鈣釋放介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄控制(NFAT激活作用)的基因報道系統(tǒng)(β-內(nèi)酰胺酶)。參見Zlokarnik，G；Negulescu，P.A.；Knapp，T.E.；Mere，L；Burres，N；Feng，L；Whitney，M；Roemer，K；Tsien，R.Y.，Quantitation oftranscription and clonal selection of single living cells with β-lactamase asreporter(含β-內(nèi)酰胺酶報道分子的單個活細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄定量和克隆選擇)，Science，1998年1月2日，279(5347)84-8。在37℃、含5％CO2濕潤空氣下，使細(xì)胞在組織培養(yǎng)瓶中生長為單層，每3-5天進(jìn)行傳代。生長培養(yǎng)基為含25mM Hepes的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM，Gibco目錄號12430-054)，培養(yǎng)基中還補(bǔ)充了10％胎牛血清(Hyclone，目錄號SH30071.03)、0.1mM MEM非必需氨基酸(GIBCO，目錄號11140-050)、1mM MEM丙酮酸鈉(GIBCO目錄號11360-070)和100單位/ml青霉素G和100μg/ml鏈霉素(GIBCO目錄號15140-122)。重組毒蕈堿性受體細(xì)胞系在抗生素壓力下生長，使用的培養(yǎng)基含有25μg/ml零霉素和500μg/ml G418(M1-CHO)，或者含有4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml零霉素和2.5μg/ml殺稻瘟菌素(M2和M4-CHO)，或者含有50μg/ml零霉素和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。
細(xì)胞在80-90％匯合時用Accutase(Innovative Cell Technologies，Inc.，目錄號AT104)進(jìn)行收獲，離心收集，以15,000-20,000細(xì)胞/孔接種到黑壁、透明底的384孔板(BD Biocoat，聚-D-賴氨酸，目錄號356663)，溫育2-6小時。將培養(yǎng)基更換為DMEM+1％胎牛血清，再溫育12-18小時，然后進(jìn)行β-內(nèi)酰胺酶測定。實驗當(dāng)天，通過將預(yù)點樣化合物用DMEM+1％FBS重建，在96孔板(圓底，Costar Corning目錄號3656)中以1倍濃度準(zhǔn)備化合物。DMSO最終濃度為0.5％，將測試板的DMSO含量標(biāo)準(zhǔn)化。為了測定化合物對毒蕈堿性受體的激動劑作用，將重建的化合物用多道自動系統(tǒng)Multimek 96(Beckman)加入(25μl化合物/孔)細(xì)胞測定板(已除去培養(yǎng)基)。將化合物與細(xì)胞在37℃、5％CO2下溫育3小時，使報道基因β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)行表達(dá)。
3小時后，將5μl 6倍濃度的CCF2/AM染料加入測定板，在室溫下溫育1小時。用CytoFluor Series 4000(PerSeptive Biosystems)在兩個波長(460nm和530nm)測定熒光發(fā)射，按照以前出版物中說明的方法計算所測定的報道基因表達(dá){Zlokarnik，G；Negulescu，P.A.；Knapp，T.E.；Mere，L；Burres，N；Feng，L；Whitney，M；Roemer，K；Tsien，R.Y.Quantitation of transcription and clonal selection of singleliving cells with β-lactamase as reporter(含β-內(nèi)酰胺酶報道分子的單個活細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄定量和克隆選擇)，Science，1998年1月2日，279(5347)84-8}。
利用β-內(nèi)酰胺酶測定法，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明化合物能調(diào)節(jié)毒蕈堿性受體活性。
權(quán)利要求
1.一種下式I的化合物 其中A環(huán)為芳基或雜芳基；V、W、Y或Z之一為氮，其余的為-C(R5)-；各個R1獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基各自任選被1-3個Ra取代；各個R2獨立選自H、芳基、雜芳基、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、-C(O)Rc和-S(O)2Rc，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基各自任選被1-3個Ra取代，其中所述芳基和雜芳基各自任選被1-3個Rb取代，或者R1和R2可與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)或雜芳環(huán)，它們?nèi)芜x被1-3個Ra取代；各個R3獨立地為H、鹵素、鹵代脂肪族基團(tuán)、脂肪族基團(tuán)、-ORd或-S(O)iRd；各個R4獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)，A環(huán)上任何兩個相鄰的R4可與它們所連接的原子一起構(gòu)成雜環(huán)或碳環(huán)；各個R5獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)，任何兩個相鄰的R5可與它們所連接的原子一起構(gòu)成雜環(huán)或碳環(huán)；各個Ra獨立選自芳基、雜芳基、鹵素、-CN、-OH、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、＝N-OH、＝NORd、＝N＝N(Rd)2、＝O、＝S、-S(O)2N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2Rd、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2和-S(O)iRd；各個Rb獨立選自鹵素、芳基、-OH、-ORd、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-S(O)iN(Rd)2、-CN和-NO2；各個Rc獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-ORd和-N(Rd)2，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被1-3個Ra取代；各個Rd獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基，其中所述脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基各自可任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、芳基、-OH、-O-脂肪族基團(tuán)、-O-芳基、-O-?；?、-NH2、-N(脂肪族基團(tuán))2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基團(tuán)或-S(O)i芳基；n為0-3；i為0-2；并且符合以下前提條件(i)當(dāng)A為2-三氟甲基苯基，Z或Y之一為N，W、V、Y或Z中其余的為-C(H)-，R3為H且R1為H時，則R2不為任選被脂肪族基團(tuán)、苯基和-C(O)O-脂肪族基團(tuán)取代的吲唑基、吡唑基或三唑基；(ii)當(dāng)A為苯基，V為N，W、Y和Z為-C(H)-且R3為H時，則R1和R2與它們所連接的氮原子一起不構(gòu)成任選被-C(O)O-脂肪族基團(tuán)、-C(O)N(H)-脂肪族基團(tuán)或-C(O)OH取代的哌啶；(iii)當(dāng)A為苯基，V為N，W、Y和Z為-C(H)-，R3為H且R1為H時，則R2不為-CH2-哌啶；(iv)當(dāng)A為任選被一個R4取代的苯基，Z為N，V和W為-C(H)-且R3為H時，則Y不為-C(脂肪族基團(tuán))-；(v)當(dāng)A為任選被一個R4取代的苯基，Z為N，Y和V為-C(H)-且R3為H時，則W不為-C(脂肪族基團(tuán))-；(vi)當(dāng)A為吡啶基，Z為N，R1為H，R3為H且V、W和Y為-C(H)-時，則R2不為-(CH2)2-N(脂肪族基團(tuán))2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W、Y、Z和V之一為N，其余的為C-R5。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中W為N，Y、Z和V為C-R5。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R2之一為H。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2均為H。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中A為芳基。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R4選自鹵素、-ORd和任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4為-O-脂肪族基團(tuán)或鹵代脂肪族基團(tuán)。
9.一種選自以下的化合物(1)2-苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，(2)2-(3-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(3)2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，6]萘啶-4-基胺，(4)2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(5)2-間甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，(6)2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(7)2-(4-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(8)2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(9)2-(4-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(10)2-對甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，(11)2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(12)2-(3-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，和(13)2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-[1，6]萘啶-4-基胺。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中Y為N，W、Z和V為C-R5。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1、R2和R5為H。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中A為芳基。
13.權(quán)利要求13的化合物，其中R4選自鹵素、-ORd和任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R4為-O-脂肪族基團(tuán)或鹵代脂肪族基團(tuán)。
15.一種選自以下的化合物2-苯基-[1，7]萘啶-4-基胺，2-(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺，2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺，和2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，7]萘啶-4-基胺。
16.權(quán)利要求2的化合物，其中Z為N，Y、W和V為C-R5。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1和R2為H。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中A為芳基。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中R4選自鹵素、-ORd和任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R4為-O-脂肪族基團(tuán)或鹵代脂肪族基團(tuán)。
21.一種選自以下的化合物2-苯基-[1，8]萘啶-4-基胺，2-(3-甲氧基-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺，2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，8]萘啶-4-基胺，和2-(3-氯-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中A為雜芳基。
23.一種選自以下的化合物2-吡啶-2-基-[1，6]萘啶-4-基胺，2-吡啶-2-基-[1，7]萘啶-4-基胺，和2-吡啶-2-基-[1，8]萘啶-4-基胺。
24.一種調(diào)節(jié)毒蕈堿性受體活性的方法，該方法包括使所述受體與下式I的化合物接觸的步驟 其中A環(huán)為芳基或雜芳基；V、W、Y或Z之一為氮，其余的為-C(R5)-；各個R1獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基各自任選被1-3個Ra取代；各個R2獨立選自H、芳基、雜芳基、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、-C(O)Rc和-S(O)2Rc，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基各自任選被1-3個Ra取代，其中所述芳基和雜芳基各自任選被1-3個Rb取代，或者R1和R2可與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)或雜芳環(huán)，它們?nèi)芜x被1-3個Ra取代；各個R3獨立地為H、鹵素、鹵代脂肪族基團(tuán)、-CN、脂肪族基團(tuán)、-ORd或-S(O)iRd；各個R4獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)，A環(huán)上任何兩個相鄰的R4可與它們所連接的原子一起構(gòu)成雜環(huán)或碳環(huán)；各個R5獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)，任何兩個相鄰的R5可與它們所連接的原子一起構(gòu)成雜環(huán)或碳環(huán)；各個Ra獨立選自芳基、雜芳基、鹵素、-CN、-OH、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、＝N-OH、＝NORd、＝N＝N(Rd)2、＝O、＝S、-S(O)2N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2Rd、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2和-S(O)iRd；各個Rb獨立選自鹵素、芳基、-OH、-ORd、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-S(O)iN(Rd)2、-CN和-NO2；各個Rc獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-ORd和-N(Rd)2，其中所述脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被1-3個Ra取代；各個Rd獨立選自H、脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基，其中所述脂肪族基團(tuán)、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、脂環(huán)族基團(tuán)、芳基、雜芳基各自可任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、芳基、-OH、-O-脂肪族基團(tuán)、-O-芳基、-O-?；?NH2、-N(脂肪族基團(tuán))2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基團(tuán)或-S(O)i芳基；n為0-3；i為0-2。
25.權(quán)利要求24的方法，其中W為N，Y、Z和V為C-R5。
26.權(quán)利要求24的方法，其中R1和R2之一為H。
27.權(quán)利要求26的方法，其中R1和R2均為H。
28.權(quán)利要求24的方法，其中R4選自鹵素、-ORd和任選被1-3個Ra取代的脂肪族基團(tuán)。
29.權(quán)利要求28的方法，其中R4為-O-脂肪族基團(tuán)或鹵代脂肪族基團(tuán)。
30.權(quán)利要求24的方法，其中A環(huán)為任選被1-4個R4取代的芳基。
31.權(quán)利要求24的方法，其中A環(huán)為任選被1-4個R4取代的雜芳基。
32.權(quán)利要求24的方法，其中所述化合物選自下列化合物(1)2-苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，(2)2-(3-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(3)2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，6]萘啶-4-基胺，(4)2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(5)2-間甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，(6)2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(7)2-(4-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(8)2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(9)2-(4-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(10)2-對甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，(11)2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(12)2-(3-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(13)2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-[1，6]萘啶-4-基胺，(14)2-苯基-[1，7]萘啶-4-基胺，(15)2-(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺，(16)2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺，(17)2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，7]萘啶-4-基胺，(18)2-苯基-[1，8]萘啶-4-基胺，(19)2-(3-甲氧基-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺，(20)2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，8]萘啶-4-基胺，(21)2-(3-氯-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺，(22)2-吡啶-2-基-[1，6]萘啶-4-基胺，(23)2-吡啶-2-基-[1，7]萘啶-4-基胺，和(24)2-吡啶-2-基-[1，8]萘啶-4-基胺。
33.一種藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的化合物以及藥用載體。
34.一種治療哺乳動物的毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求33的組合物給予所述哺乳動物的步驟。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述受體是M1。
36.一種治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，包括認(rèn)知障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖癥、阿爾茨海默病、各種癡呆(例如血管性癡呆)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙相關(guān)性精神病(包括精神分裂癥、躁狂癥、躁狂抑郁癥)、疼痛病癥(包括急性和慢性綜合征)、亨廷頓舞蹈病、弗里德西氏共濟(jì)失調(diào)、圖雷特綜合征、唐氏綜合癥、皮克病、臨床抑郁癥、帕金森?。煌庵芗膊?，例如降低青光眼的眼內(nèi)壓以及治療干性眼和口腔干燥(包括斯耶格倫綜合征)、心動過緩、胃酸分泌、哮喘、胃腸道失調(diào)以及傷口愈合，其中所述方法包括使所述患者與權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求33的組合物接觸的步驟。
全文摘要
下式(I)的化合物，其中A環(huán)為芳基或雜芳基；V、W、Y或Z之一為氮，其余的V、W、Y和Z為－C(R
文檔編號C07D471/02GK1914204SQ200480041290
公開日2007年2月14日 申請日期2004年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月9日
發(fā)明者P·D·J·格羅滕惠斯, M·加西亞-古斯曼布蘭科, L·R·馬金斯, P·M·龍多 申請人:弗特克斯藥品有限公司