專利名稱：羥胺和肟取代的咪唑并喹啉,咪唑并吡啶和咪唑并萘啶的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求在2004年6月18日提交的美國臨時申請60/581293、2004年6月16日提交的美國臨時申請60/580139以及2003年11月25日提交的美國臨時申請60/524961的優(yōu)先權(quán)，在此引入這三件申請的全部內(nèi)容作為參考。
背景在20世紀(jì)50代，1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)系被研發(fā)，并公開了合成可能用作抗瘧藥的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。隨后，合成各種取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被報道。例如，合成了可能用作抗痙攣和心血管藥的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，報道了幾種2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后來發(fā)現(xiàn)可用作抗病毒藥，支氣管擴(kuò)張劑和免疫調(diào)節(jié)劑。隨后，合成了某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氫喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氫萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和噁唑并化合物，并發(fā)現(xiàn)它們可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IRM)，這使它們可用于治療各種疾病。
這樣對咪唑并喹啉環(huán)系和其他咪唑環(huán)系持續(xù)產(chǎn)生興趣，并持續(xù)需要能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成或其他機(jī)理來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的化合物。
概述本發(fā)明提供一類用于誘導(dǎo)動物中細(xì)胞因子生物合成的新型化合物。這種化合物具有下式(I) 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 和X，Y，RA，RB，R″，R1-1，R1-2，和R1-3按如下所定義的。
由于式I的化合物具有誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的能力(例如，誘導(dǎo)至少一種細(xì)胞因子的合成)，并且當(dāng)給予至動物時具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，因此被用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。這使得該化合物可用于治療各種病癥，如病毒性疾病和腫瘤，這些病癥都響應(yīng)于免疫反應(yīng)中的變化。
本發(fā)明提供含有含有有效量的式I化合物的藥物組合物，及通過將有效量的式I化合物給予至動物，來誘導(dǎo)動物中細(xì)胞因子生物合成，治療動物中病毒性感染和/或治療動物中腫瘤性疾病的方法。
此外，本發(fā)明提供合成用于合成這些化合物的式I化合物的方法。
本文中，″一種(a)″、″一種(an)″、″這種(the)″、″至少一種″及″一種或多種″可互換使用。
說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語″包括″及其變體不是限制意義。
本發(fā)明的上面概述不意圖說明本發(fā)明每個公開的實施方案或每個實施方式。下面的說明書更特別地闡明了這些示例性實施方案。在本申請的幾個地方，通過一系列例子提供了指導(dǎo)作用，可以按各種組合方式使用。在每個例子中，列出的內(nèi)容僅是代表性的，不應(yīng)該解釋為限制內(nèi)容。
發(fā)明示例性實施方案詳細(xì)說明本發(fā)明提供下式(I)的化合物 以及式(I)的更具體化合物，其中R″是本文定義的R2(稱作式(II))， 和下式(III，IV，V，VI，和VII)的更具體化合物 和
其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 和X，Y，RA，RB，RA′，RB′，R″，R，R2，R3，R1-1，R1-2，R1-3，M，和n′按如下所定義的；和其藥物可接受的鹽。
在一個實施方案中，提供下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，
雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基(即，-CN或腈)，硝基(即，-NO2)，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自
羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系
和 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，
-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)和一個R基團(tuán)所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代；R選自
鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R″是氫或非干擾取代基；R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 Z′是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 R6選自＝O和＝S；
R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個實施方案中，提供下式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，
芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基(即，腈)，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系
和 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；
Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)和一個R基團(tuán)所取代；
或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z′是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自
和 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個實施方案中，提供下式(III)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，
-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，
芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，
-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 和 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，
烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；RA′和RB′每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和
-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和
R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個實施方案中，提供下式(IV)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，
二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，
-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 和
其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，
-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5；n′是0～4的整數(shù)；m是0或1；條件是當(dāng)m為1時，n′是0或1；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z′是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個實施方案中，提供下式(V)的化合物或其藥物可接受的鹽
其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，
-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，
雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 和 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；
R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，n′是0～4的整數(shù)；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；
R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個實施方案中，提供下式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，
亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系
和 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；
Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，
-X′-Y′-R4，和-X′-R5，R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5；n′是0～4的整數(shù)；m是0或1；條件是當(dāng)m為1時，n′是0或1；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 Z′是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；
Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個實施方案中，提供下式(VII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自
鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，
烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系
和 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，n′是0～4的整數(shù)；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
本文中，術(shù)語″烷基″、″鏈烯基″、″炔基″及前綴″烷-″包括直鏈和支鏈基團(tuán)及環(huán)狀基團(tuán)，即環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基。除非另有所指，這些基團(tuán)含有1～20個碳原子，其中鏈烯基含有2～20個碳原子，炔基含有2～20個碳原子。在某些實施方案中，這些基團(tuán)總共有多達(dá)10個碳原子，多達(dá)8個碳原子，多達(dá)6個碳原子，或多達(dá)4個碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選具有3-10個環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有所指，″亞烷基(alkylene)″、″亞鏈烯基(alkenylene)″和″亞炔基(alkynylene)″是上述定義的″烷基″、″鏈烯基″和″炔基″的二價形式。當(dāng)″亞烷基″，″亞鏈烯基″，和″亞炔基″分別被取代時，使用術(shù)語″亞烷基″，″亞鏈烯基″，″亞炔基″。例如，芳基亞烷基包括與芳基相連的亞烷基部分。
術(shù)語″鹵代烷基″包括被一種或多種鹵素原子所取代的烷基，包括全氟化基團(tuán)。對于包括前綴″鹵代-″的其他基團(tuán)也是如此。適合鹵代烷基的實例是氯甲基，三氟甲基等。
本文中，術(shù)語″芳基″包括碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。芳基實例包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，芴基和茚基。
除非另有所指，術(shù)語″雜原子″指原子O，S，或N。
術(shù)語″雜芳基″包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如，O，S，N)的芳香環(huán)或環(huán)系。適合雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮雜萘基，異噁唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，噠嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。
術(shù)語″雜環(huán)基″包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如，O，S，N)非芳香環(huán)或環(huán)系，包括上述雜芳基的所有完全飽和及部分不飽和的衍生物。示例性的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑啉基，咪唑啉基，異噻唑啉基，四氫吡喃基，奎寧環(huán)基，高哌啶基(氮卓基)，高哌嗪基(二氮卓基)，1，3-二氧戊環(huán)基，吖啶基，二氫異喹啉-(1H)-基，八氫異喹啉-(1H)-基，二氫喹啉-(2H)-基，八氫喹啉-(2H)-基，二氫-1H-咪唑基等。當(dāng)″雜環(huán)基″含有氮原子時，雜環(huán)基的連接點可以是氮原子。
術(shù)語″亞芳基(arylene)″、″亞雜芳基(heteroarylene)″和″亞雜環(huán)基(heterocyclylene)″是上述定義的″芳基″、″雜芳基″和″雜環(huán)基″的二價形式。當(dāng)″亞芳基″，″亞雜芳基″，和″亞雜環(huán)基″分別被取代時使用術(shù)語″亞芳基″，″亞雜芳基″和″亞雜環(huán)基″。例如，烷基亞芳基包括與烷基相連的亞芳基部分。
本文中，″非干擾″指包括非干擾取代基的化合物或鹽調(diào)節(jié)一種或多種細(xì)胞因子的生物合成的能力不會被非干擾取代基破壞。
當(dāng)在任何式中，基團(tuán)(或取代基或變體)出現(xiàn)多于一次時，每個基團(tuán)(或取代基或變體)獨立地被選擇，不論是否被具體說明。例如，對于式-C(O)-N(R8)2，獨立地選擇每個R8。在另一例子中，當(dāng)R2和R3都含有R4時，獨立地選擇每個R4。在另一個例子中，當(dāng)存在多于一個Y′基團(tuán)時(即R2和R3都含有Y′)，且每個Y′都含有一個或多個R7，那么每個Y′基團(tuán)獨立地被選擇，每個R7也獨立地被選擇。
本發(fā)明包括本文所述的以任何藥物可接受形式的化合物，包括異構(gòu)體(例如，非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)，鹽，溶劑化物，多晶型等。特別地，如果化合物是光學(xué)活性的，那么本發(fā)明具體包括每個化合物的對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體的外消旋混合物。應(yīng)該理解，不論是否明確指出(盡管有時，明確指出″鹽″)，術(shù)語″化合物″包括這些形式中的任何或所有的形式。
本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解，對于所述的任何化合物而言，在任何實施方案中的下面變體(例如，X，Y，Y′，Z，RA，RB，R″，R1-1，R1-2，R1-3，n等)中的每一個都可以與任何實施方案中的任何一個或多個其他變化組合。變體的每種組合也是本發(fā)明的實施方案。
對于某些實施方案而言，A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-。
對于某些實施方案而言，Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-。對于某些實施方案而言，Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。
對于某些實施方案而言，V選自-(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-。
對于某些實施方案而言，W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-。
對于某些實施方案而言，X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)。對于某些實施方案而言，X選自-(CH2)1-6，-CH2C(CH3)2-，-CH2C(CH3)2CH2-，-(CH2)2OCH2-，和-(CH2)3OCH2-。對于某些實施方案而言，X選自-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH2C(CH3)2-，-CH2C(CH3)2CH2-，和-(CH2)2OCH2-。
對于某些實施方案而言，X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)。
對于某些實施方案而言，Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-。
對于某些實施方案而言，Y選自-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-。
對于某些實施方案而言，Y選自鍵，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(S)-N(R8)-和-C(O)-N(R8)-。對于某些實施方案而言，Y選自-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(S)-N(R8)-和-C(O)-N(R8)-。對于某些實施方案而言，Y選自-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，和-C(O)-N(R8)-。對于某些實施方案而言，Y選自-C(O)-，-S(O)2-，-C(O)-N(H)-，和-C(O)-N(CH3)-。
對于某些實施方案而言，Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 對于某些實施方案而言，Y′選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 對于某些實施方案而言，Y″是-O-或-S(O)0-2-。
對于某些實施方案而言，Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 對于某些實施方案而言，Z′是鍵或-O-。
對于某些實施方案而言，R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。
對于某些實施方案而言，R″是氫或非干擾取代基。示例性非干擾R″基團(tuán)是上面對于R2所述的那些。對于某些實施方案而言，R″選自氫，羥甲基，C1-4烷基，和C1-4烷基-O-C1-4亞烷基。
對于某些實施方案而言，RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。對于某些實施方案而言，RA和RB每一個獨立地選自氫和烷基。對于某些實施方案而言，RA和RB都是甲基。
對于某些可選擇的實施方案而言，當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)和一個R基團(tuán)所取代。對于某些實施方案而言，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有一個N的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)和一個R基團(tuán)所取代。
對于某些可選擇的實施方案而言，當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代。對于某些實施方案而言，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，任選含有一個N，其中飽和環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代。
對于某些實施方案而言，RA′和RB′每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。對于某些實施方案而言，RA′和RB′每一個獨立地選自氫和烷基。對于某些實施方案而言，RA′和RB′都是甲基。
對于某些實施方案而言，R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3。
對于某些實施方案而言，R1-1選自氫，C1-4烷基，和苯基。對于某些實施方案而言，R1-1選自氫和甲基。
對于某些實施方案而言，R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基。
對于某些實施方案而言，R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 和 對于某些實施方案而言，R1-2選自氫，C1-4烷基，芐基，和吡啶-2-基甲基。對于某些實施方案而言，R1-2選自氫和甲基。
對于某些實施方案而言，R1-3選自氫，C1-6烷基，1-吡咯烷基，苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，o-甲苯基，m-甲苯基，p-甲苯基，和吡啶-3-基。對于某些實施方案而言，R1-3選自氫，C1-6烷基，1-吡咯烷基，和苯基。對于某些實施方案而言，R1-3選自甲基，乙基，異丙基，和苯基。
對于某些實施方案而言，組合基團(tuán)Y-R1-3是-C(O)-苯基，-C(O)-C2HO5，-C(O)-NH-苯基，-C(O)-NH-CH3，-C(O)-NH-異丙基，-C(O)-NH-(CH3)2，或S(O)2-CH3。
對于某些實施方案而言，R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3。
對于某些實施方案而言，R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5。
對于某些實施方案而言，R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，鹵素，-N(R11)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N(R11)-C(O)-C1-10烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基。在這些實施方案的一些中，Y″是-O-或-S(O)0-2-；和R11選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
對于某些實施方案而言，R2選自氫，羥甲基，C1-4烷基，和C1-4烷基-O-C1-4亞烷基。對于某些實施方案而言，R2選自氫，甲基，丙基，乙氧基甲基，和甲氧基乙基。對于某些實施方案而言，R2是氫，甲基，和丙基。對于某些實施方案而言，R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，和2-甲氧基乙基。
對于某些實施方案而言，R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5。對于某些實施方案而言，R3選自吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-(羥甲基)吡啶-3-基，和2-乙氧基苯基。
對于某些實施方案而言，R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的。
對于某些實施方案而言，R5選自 和 對于某些實施方案而言，R6選自＝O和＝S。
對于某些實施方案而言，R7是C2-7亞烷基。
對于某些實施方案而言，R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基。對于某些實施方案而言，R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基。對于某些實施方案而言，R8是H或CH3。
對于某些實施方案而言，R9選自氫和烷基。
對于某些實施方案而言，R10是C3-8亞烷基。
對于某些實施方案而言，R11選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
對于某些實施方案而言，a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
對于某些實施方案而言，m是0或1。對于某些實施方案而言，m是0。對于某些實施方案而言，m是1。
對于某些實施方案而言，n是0，1，2，或3。
對于某些實施方案而言，n′是0～4的整數(shù)(即，n′是0，1，2，3，或4)。對于某些實施方案而言，n′是0或1。對于某些實施方案而言，n′是0。
對于某些實施方案而言，m和n′都是0。
對于某些實施方案而言，m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n′是0或1。
化合物的制備本發(fā)明的化合物可以根據(jù)所示的路線制備，其中R1-1，R1-2，R1-3，R2，R，Y，X，和n按如上所定義的，其中每個R1-6獨立地是烷基或R1-6可以連接到一起形成包括飽和5-或6-元環(huán)的環(huán)系。在反應(yīng)方案I，III，V，VII，X，XII，XIII，和XIV中，R，R1-1和R2不含有本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員認(rèn)為對格氏試劑具有反應(yīng)性的取代基。這些取代基包括例如，酮，酯，羥基，和氰基(即，腈)以及含有-NH-的基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案I制備。
在反應(yīng)方案I的步驟(1)中，在三乙胺存在下，在適合溶劑如二氯甲烷中，用氨基醇處理式X的4-氯-3-硝基喹啉，其中氨基醇通式為H2N-X-CH2-OH，X按本文所定義的。式H2N-X-CH2-OH的多種氨基醇是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的方法容易地制備。多種式X的4-氯-3-硝基喹啉是公知的，或可使用公知合成方法制備，參見例如，美國專利4,689,338；5,175,296；5,367,076；和5,389,640；和其中引述的文獻(xiàn)。
在反應(yīng)方案I的步驟(2)中，可以使用各種方法還原式XI的生成化合物，以提供式XII的喹啉-3，4-二胺。使用多相氫化催化劑如鉑炭通過氫化進(jìn)行反應(yīng)。通過在適合溶劑如甲苯，乙腈，或乙醇中在Parr裝置中方便地進(jìn)行氫化。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
任選，可以使用單相或兩相連二亞硫酸鈉還原來進(jìn)行步驟(2)。使用Park，K.K.；Oh，C.H.；和Joung，W.K.；Tetrahedron Lett.，34，pp.7445-7446(1993)所述的條件，在環(huán)境溫度下，在碳酸鉀和乙基紫精二溴化物存在下，通過將連二亞硫酸鈉加到式XI的化合物在二氯甲烷和水的混合物中可方便地進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(3)中，用羧酸等效物處理式XII的喹啉-3，4-二胺，以提供式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。適合的羧酸等效物包括式R2C(O-烷基)3的原酸酯，式R2C(O-烷基)2(O-C(O)-烷基)的1，1-二烷氧基烷基鏈烷酸酯，和式R2C(O)Cl的酰氯。根據(jù)R2位的所需取代基選擇羧酸等效物。例如，原甲酸三乙酯可以提供R2是氫的化合物，和原戊酸三甲酯可以提供R2是丁基的化合物。通過將羧酸等效物加到在適合溶劑如甲苯或二甲苯中的式XII的喹啉-3，4-二胺中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。任選，可以加入催化性吡啶鹽酸鹽或?qū)妆交撬徇拎}。反應(yīng)需要在足夠高的溫度下進(jìn)行，以除去在反應(yīng)過程中形成的醇或水。方便地，可以使用Dean-Stark分水器收集揮發(fā)物。
任選，可以在步驟(2)之前用適合的醇保護(hù)基保護(hù)式XII的化合物上的醇基團(tuán)，并在步驟(4)之前除去保護(hù)基。適合的保護(hù)基包括叔丁基二甲基甲硅烷基，并可以使用常規(guī)方法引入和去除。
在反應(yīng)方案I的步驟(4)中，使用常規(guī)方法，例如，Swern條件，將式XIII的醇-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化成式XIV的醛-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通過將式XIII的化合物，然后是三乙胺加到草酰氯和二甲基亞砜在適合溶劑如二氯甲烷中的混合物中，可方便地進(jìn)行Swern氧化。反應(yīng)可以在低于環(huán)境溫度如-78℃下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(5)中，用格氏試劑處理式X的醛-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。格氏試劑是式R1-1Mg鹵化物，用于形成式XV的化合物。這些試劑中的幾種是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知合成方法制備。通過將格氏試劑溶液加到式XIV的化合物在適合溶劑如四氫呋喃中的溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(6)中，使用常規(guī)方法將式XV的醇-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化成式XVI的酮。在上面步驟(4)所述的Swern條件下可方便地進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案I的步驟(7)中，使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑氧化式XVI的酮-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XVII的N-氧化物。例如，通過在環(huán)境溫度下將3-氯過氧化苯甲酸加到式XVI的化合物在溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案I的步驟(8)中，氨化式XVII的N-氧化物，以提供式XVIII的酮-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步驟(8)包括通過轉(zhuǎn)化成酯，然后使酯與氨化劑反應(yīng)來活化式XVII的N-氧化物。適合的活化劑包括烷基-或芳基磺酰氯如苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或?qū)妆交酋Ｂ?。適合的氨化劑包括氨水(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如，碳酸銨，碳酸氫銨，磷酸銨)。通過將氫氧化銨加到式XVII的N-氧化物在適合溶劑如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，然后加入對甲苯磺酰氯，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(9)中，式XVIII的酮-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化成式IVa的肟。通過將式NH2OR1-2·HCl的羥胺鹽在水中的溶液加到式XVIII的化合物在適合溶劑如乙醇或甲醇的溶液中，然后加入堿如氫氧化鈉水溶液，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。在高溫如溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。式NH2OR1-2·HCl的羥胺鹽可從商業(yè)上得到，或可使用常規(guī)合成方法制備。得到的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽，為E和Z異構(gòu)體的混合物，使用常規(guī)方法分離。
在反應(yīng)方案I的步驟(10)中，式IVa的肟取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化成式IVb的羥胺。通過用在適合的溶劑或溶劑混合物如低級烷醇/乙酸中的過量氰基硼氫化鈉處理式IVa的肟取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，方便地進(jìn)行還原。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案I的步驟(11)中，使用常規(guī)方法使式IVb的羥胺取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化成式IVc的羥胺取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。例如，可以通過使式IVb的化合物與式R1-3S(O)2Cl的磺酰氯反應(yīng)來制備式IVc的磺酰胺(Y是-S(O)2-)。在堿如N，N-二異丙基乙基胺，三乙胺，或吡啶存在下，在惰性溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液中，通過將磺酰氯加到式IVb的化合物，可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。也可以使用磺酸酐代替磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)。
通過使式IVb的化合物與磺酰氯反應(yīng)以原位產(chǎn)生氨磺酰氯，然后使氨磺酰氯與式HN(R8)R1-3或 的胺反應(yīng)，或通過使式IVb的化合物與式R1-3(R8)NS(O)2Cl或 的氨磺酰氯反應(yīng)來制備式IVc的磺酰胺(Y是-S(O)2-N(R8)-或 使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。許多式R1-3S(O)2Cl的磺酰氯，式HN(R8)R1-3或 的胺，以及一些式R1-3(R8)NS(O)2Cl或 的氨磺酰氯是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用其他合成方法制備。
可以使用常規(guī)方法制備式IVc的酰胺(Y是-C(O)-)。例如，式IVb的化合物可以與式R1-3C(O)Cl的酰氯反應(yīng)，以提供式IVc的化合物。任選在堿如N，N-二異丙基乙基胺，三乙胺，或吡啶存在下，通過將酰氯加到式IVb的化合物在適合溶劑如氯仿中的溶液中，可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。也可以使用酸酐代替酰氯進(jìn)行反應(yīng)。
使用常規(guī)方法制備式IVc的脲和硫脲(Y是-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-，或 例如，式IVb的化合物可以與式R1-3N＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)。任選在堿如N，N-二異丙基乙基胺或三乙胺存在下，通過將異氰酸酯加到式IVb的化合物在適合溶劑如氯仿中的溶液中，可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。任選，式IVb的化合物可以與式R1-3N＝C＝S的硫代異氰酸酯，式R2S(O)2N＝C＝O的磺酰基異氰酸酯，或式R1-3N-(R8)-C(O)Cl或 的氨基甲酰氯反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案I
本發(fā)明的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案II制備。
在反應(yīng)方案II的步驟(1)中，在三乙胺存在下在適合溶劑如氯仿或二氯甲烷中，式X的4-氯-3-硝基喹啉與式H2N-X-C(R1-1)(O-R1-6)2的化合物反應(yīng)，如這種式的氨基縮酮，其中R1-1是甲基，R1-6是亞乙基。式H2N-X-C(R1-1)(O-R1-6)2的化合物可從商業(yè)上得到，或使用常規(guī)方法容易地合成。例如，參見C.J.Stewart等人，J.Liebigs Ann.der Chem.，57-65(1978)和PCT公開WO 01/51486。式H2NCH2C(CH3)2CH2C(O-R1-6)2CH3的縮酮可以根據(jù)參考方法來制備，通過使硝基甲烷和異亞丙基丙酮反應(yīng)，將生成的酮轉(zhuǎn)化成縮酮，和將硝基還原成胺。
在反應(yīng)方案II的步驟(2)中，還原式XIX化合物上的硝基，以形成式XX的縮酮-或縮醛-取代的喹啉-3，4-二胺?？梢园捶磻?yīng)方案I步驟(2)所述的進(jìn)行還原。
在反應(yīng)方案II的步驟(3)中，用羧酸等效物處理式XX的喹啉-3，4-二胺，以形成式XXI的縮酮-或縮醛-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反應(yīng)可以按反應(yīng)方案I步驟(3)進(jìn)行。
在反應(yīng)方案II的步驟(4)中，可以使用反應(yīng)方案I步驟(7)所述的方法將式XXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉轉(zhuǎn)化成式XXII的N-氧化物。
在反應(yīng)方案II的步驟(5)中，按反應(yīng)方案I步驟(8)將式XXII的N-氧化物氨化成式XXIII的化合物。
在反應(yīng)方案II的步驟(6)中，可通過酸催化的水解將式XXIII的化合物轉(zhuǎn)化成式XVIII的酮。通過將強(qiáng)酸如鹽酸加到式XXIII的縮酮中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下在適合溶劑如水中進(jìn)行。
分別按反應(yīng)方案I步驟(9)，(10)，和(11)所述進(jìn)行步驟(7)，(8)，和(9)。
反應(yīng)方案II 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案III制備。
在反應(yīng)方案III的步驟(1)中，式X的4-氯-3-硝基喹啉與式H2N-X-C(O)(O-R1-1)·HCl的化合物反應(yīng)，形成式XXIV的化合物。在三乙胺存在下在適合溶劑如二氯甲烷中，可以方便地進(jìn)行反應(yīng)。式H2N-X-C(O)(O-R1-1)·HCl的化合物可從商業(yè)得到，或使用常規(guī)方法容易地合成。例如，其中R1-1是乙基和X是亞丙基或亞十二烷基的氨基酯可根據(jù)如下過程合成C.Temple等人，J.Med.Chem.，31，697-700(1988)。
在反應(yīng)方案III的步驟(2)中，還原式XXIV的化合物，形成式XXV的喹啉-3，4-二胺。按反應(yīng)方案I步驟(2)進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案III的步驟(3)中，式XXV的喹啉-3，4-二胺與羧酸等效物反應(yīng)，形成式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。按反應(yīng)方案I步驟(3)進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案III的步驟(4)中，將式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化成Weinreb酰胺，以提供式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。轉(zhuǎn)換按如下進(jìn)行通過堿催化水解酯形成羧酸，使用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成酰氯，和用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽處理酰氯，形成式XXVII的Weinreb酰胺。在適合溶劑如乙醇中，通過將氫氧化鈉加到式XXVI的酯-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中，可以方便地進(jìn)行堿催化的水解。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。通過將草酰氯緩慢加到羧酸在適合溶劑如二氯甲烷中的溶液中可以方便地進(jìn)行羧酸到酰氯的轉(zhuǎn)化。反應(yīng)可以在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行。然后在適合溶劑如二氯甲烷中，用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、然后用三乙胺處理生成的酰氯。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離式XXVII的產(chǎn)物。
任選，通過用從三甲基鋁和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽制得的鋁試劑處理式XXVI的酯-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，可以在一個步驟中進(jìn)行步驟(4)。通過將式XXVI的酯-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在適合溶劑如二氯甲烷中的溶液加到三甲基鋁和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽在適合溶劑如二氯甲烷中的預(yù)反應(yīng)混合物中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。然后反應(yīng)在高溫下加熱，例如，溶劑的回流溫度。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案III的步驟(5)中，用式R1-1Mg鹵化物的格氏試劑處理式XXVII的Weinreb酰胺，形成式XVI的酮。按反應(yīng)方案I步驟(5)所述進(jìn)行格氏反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
可以分別按反應(yīng)方案I步驟(7)，(8)，(9)，(10)，和(11)所述的進(jìn)行反應(yīng)方案III的步驟(6)，(7)，(8)，(9)，和(10)。
反應(yīng)方案III 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案IV制備。
在反應(yīng)方案IV的步驟(1)中，水解式XXIa的縮醛-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XIV的醛取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。按反應(yīng)方案II步驟(6)進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案IV的步驟(2)中，式XIV的醛-取代的1H咪唑并[4，5-c]喹啉轉(zhuǎn)化成式XXIX的肟取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反應(yīng)方案I步驟(9)進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案IV的步驟(3)中，氧化式XXIX的肟取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，然后氨化，以提供式IVd的肟取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。氧化和氨化分別按反應(yīng)方案I步驟(7)和(8)進(jìn)行。
分別按反應(yīng)方案I步驟(10)和(11)進(jìn)行反應(yīng)方案IV的步驟(4)和(5)。
反應(yīng)方案IV 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案V制備，其中Ph是苯基，RA′和RB′獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和N(R9)2。在反應(yīng)方案V的步驟(1)中，式XXX的2，4-二氯-3-硝基吡啶與式H2N-X-C(O)-O-烷基的氨基酯或其鹽酸鹽反應(yīng)，以形成式XXXI的2-氯-3-硝基吡啶。在堿如三乙胺存在下，在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，通過將式H2N-X-C(O)-O-烷基·HCl的氨基酯和式XXX的2，4-二氯-3-硝基吡啶混合，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。多種式XXX的2，4-二氯-3-硝基吡啶是公知的，并可使用公知合成方法容易地制備。(參見，例如，美國專利6,525,064(Dellaria等人)，和其中引述的文獻(xiàn)。)
在反應(yīng)方案V的步驟(2)中，式XXXI的2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供式XXXII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺。在適合溶劑中如乙腈/水中，優(yōu)選90/10乙腈/水，在氯化鈰III存在下，優(yōu)選氯化鈰III七水合物，通過使式XXXI的化合物與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鈉混合，來進(jìn)行反應(yīng)。任選，通過加熱，例如，在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。任選，通過使式XXXI的化合物與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鈉在適合溶劑如DMF中混合，并加熱至例如約50-60℃，來進(jìn)行反應(yīng)，任選在氯化銨存在下。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案V的步驟(3)中，還原式XXXII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺，以提供式XXXIII的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺。使用常規(guī)多相氫化催化劑如鈀炭或鉑炭通過氫化進(jìn)行還原。通過在適合溶劑如乙腈或乙酸乙酯中在Parr裝置上方便地進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。任選，可以按反應(yīng)方案I步驟(2)所述使用單相或兩相連二亞硫酸鈉還原來進(jìn)行還原。
在反應(yīng)方案V的步驟(4)中，式XXXIII的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸等效物反應(yīng)，以提供式XXXIV的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。反應(yīng)可以按反應(yīng)方案I步驟(3)進(jìn)行，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案V的步驟(5)中，式XXXIV的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶的酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化成Weinreb酰胺，以提供式XXXV的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶?？梢园捶磻?yīng)方案III步驟(4)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案V的步驟(6)中，用式R1-1Mg鹵化物的格氏試劑處理式XXXV的Weinreb酰胺，形成式XXXVI的酮。可以按反應(yīng)方案I步驟(5)進(jìn)行格氏反應(yīng)，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案V的步驟(7)中，式XXXVI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與三苯基膦反應(yīng)，形成式XXXVII的N-三苯基膦基中間體，可以在適合溶劑如甲苯或1，2-二氯苯中，在氮氣下，例如在回流溫度下加熱，來進(jìn)行與三苯基膦的反應(yīng)。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案V的步驟(8)中，水解式XXXVII的N-三苯基膦基中間體，以提供式XXXVIII的酮取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？墒褂帽绢I(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的常用方法進(jìn)行水解，例如，可通過在酸存在下，在低級烷醇中加熱來進(jìn)行。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
分別按反應(yīng)方案I步驟(9)，(10)，和(11)進(jìn)行反應(yīng)方案V的步驟(9)，(10)，和(11)。
反應(yīng)方案V
本發(fā)明的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案VI制備，其是BOC是叔丁氧羰基，R2a是上面定義的R2的子集，不包括本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員認(rèn)為在反應(yīng)步驟(5)的酸性氫化條件下易于還原的那些取代基。這些易還原的基團(tuán)包括例如鏈烯基，炔基，和芳基和帶有硝基取代基的基團(tuán)。
在反應(yīng)方案VI的步驟(1)中，式XXX的2，4-二氯-3-硝基吡啶與式H2N-X-CH2-OH的氨基醇反應(yīng)，形成式XXXIX的2-氯-3-硝基吡啶。使用氨基醇代替氨基酯按反應(yīng)方案V步驟(1)進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VI的步驟(2)中，式XXXIX的2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供式XL的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺。按反應(yīng)方案V步驟(2)進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案VI的步驟(3)中，還原式XL的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺，以提供式XLI的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺。按反應(yīng)方案V步驟(3)進(jìn)行還原。
在反應(yīng)方案VI的步驟(4)中，式XLI的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸等效物反應(yīng)，以提供式XLII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。按反應(yīng)方案I步驟(3)進(jìn)行反應(yīng)，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VI的步驟(5)中，還原性地從式XLII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中除去四唑并環(huán)，以提供式XLIII的取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。通過在催化劑和酸存在下使式XLII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與氫反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)。使用適合的催化劑如氧化鉑(IV)和適合的酸如三氟乙酸，在環(huán)境溫度下在Parr裝置上可以方便地進(jìn)行氫化。
在反應(yīng)方案VI的步驟(6)中，使用Mitsunobu條件，使式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺的醇基團(tuán)轉(zhuǎn)化成保護(hù)的羥胺。通過將偶氮二羧酸二異丙基酯加到式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，三苯基膦，和叔丁基N-(叔丁氧羰基氧基)氨基甲酸酯在適合溶劑如DMF中的溶液中進(jìn)行反應(yīng)。在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行反應(yīng)，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VI的步驟(7)中，通過酸催化水解除去式XLIV的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的胺保護(hù)基。通過將鹽酸的二噁烷溶液加到式XLIV的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶在適合溶劑如二氯甲烷中的溶液中來進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)方案VI的步驟(8)可以按反應(yīng)方案I的步驟(11)進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案VI 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案VII制備。反應(yīng)方案VII從式XLV的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶開始。式XLV的化合物和其制備是已知的；參見，例如，美國專利6,194,425(Gerster)和6,518,280(Gerster)。反應(yīng)方案VII的步驟(1)～(10)可以按反應(yīng)方案III的相應(yīng)步驟(1)～(10)進(jìn)行，以提供式VIa，VIb，和VIc的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案VII
本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案VIII制備。反應(yīng)方案VIII的步驟(1)～(3)可以按反應(yīng)方案II的相應(yīng)步驟(1)～(3)進(jìn)行；步驟(4)～(8)分別按反應(yīng)方案IV的步驟(1)～(5)進(jìn)行，以提供式VId，VIe，和VIf的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案VIII
本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案IX制備，其中R2a和Ra是上面定義的R2和R的子集，不包括本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員認(rèn)為在反應(yīng)步驟(2)的酸性氫化條件下易于還原的那些取代基。這些易還原的基團(tuán)包括例如鏈烯基，炔基，和芳基和帶有硝基取代基的基團(tuán)。
在反應(yīng)方案IX的步驟(1)中，氧化式LVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，然后氨化，以提供式LIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。按反應(yīng)方案I的步驟(7)和(8)進(jìn)行反應(yīng)。按反應(yīng)方案I的步驟(1)～(3)制備式LVIII化合物。
在反應(yīng)方案IX的步驟(2)中，還原式LIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供式LX的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通過在催化劑和酸存在下使式LIX的化合物與氫反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)。使用適合的催化劑如氧化鉑(IV)和適合的酸如三氟乙酸，在環(huán)境溫度下在Parr裝置上可以方便地進(jìn)行氫化。
分別按反應(yīng)方案VI的步驟(6)，(7)，和(8)進(jìn)行反應(yīng)方案IX的步驟(3)，(4)和(5)，以提供式Va和Vb的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案IX 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案IV制備，其中R3a是-R4a，-X′a-R4a，-X′b-Y′-R4，其中R4a是芳基，雜芳基，芳基亞烷基，雜芳基亞烷基，其中芳基，雜芳基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基可以是未取代的或按上面R4中所定義的被取代；X′a是亞鏈烯基；X′b是在遠(yuǎn)離咪唑并喹啉環(huán)的端部被亞芳基或亞雜芳基中斷或封端的亞芳基，亞雜芳基，和亞烷基，以及在遠(yuǎn)離咪唑并喹啉環(huán)的端部被亞芳基或亞雜芳基中斷或封端的亞鏈烯基；和Y′和R4按如上所定義的。
按反應(yīng)方案II步驟(1)～(3)進(jìn)行反應(yīng)方案X的步驟(1)～(3)。
按反應(yīng)方案IV步驟(1)進(jìn)行反應(yīng)方案X的步驟(4)。
按反應(yīng)方案I步驟(5)進(jìn)行反應(yīng)方案X的步驟(5)。
在反應(yīng)方案X的步驟(6)中，使用Dess-Martin氧化條件氧化式XVa的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的醇基團(tuán)，以提供式XVIa的酮取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。將三乙酰氧基哌啶烷加到式XVa的化合物在適合溶劑如二氯甲烷中的溶液中。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案X的步驟(7)中，使用Suzuki偶聯(lián)條件，使式XVIa的溴取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉與式R3a-B(OH)2的硼酸偶聯(lián)。在醋酸鈀(II)，三苯基膦和堿如碳酸鈉存在下，在適合溶劑如正丙醇和水的混合物中，使式XVIa的化合物與式R3a-B(OH)2的硼酸化合。反應(yīng)可以在高溫(例如，80℃-100℃)下進(jìn)行。許多式R3a-B(OH)2的硼酸是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制備。參見，例如，Li，W.等人，J.Org.Chem.，67，5394-5397(2002)。使用式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯和硼酸的酸酐也可以進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案X的步驟(8)中，氧化式LXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，然后氨化，以提供式LXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。按反應(yīng)方案I步驟(7)和(8)進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
按反應(yīng)方案I步驟(9)，(10)，和(11)進(jìn)行反應(yīng)方案X的步驟(9)，(10)，和(11)。使用常規(guī)方法分離式IVg，IVh，和IVi的化合物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案X
本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案XI制備，其中R2a和Ra按如上所定義的。
在反應(yīng)方案XI的步驟(1)中，氧化式LXIII的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，然后氨化，以提供式LXIV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。按反應(yīng)方案I步驟(7)和(8)進(jìn)行反應(yīng)。使用4-氯-3-硝基[1，5]萘啶代替4-氯-3-硝基喹啉，按反應(yīng)方案I步驟(1)～(3)制備式LXIII的化合物。
在反應(yīng)方案XI的步驟(2)中，還原式LXIV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，以提供式LXV的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。按反應(yīng)方案IX步驟(2)進(jìn)行還原。
在反應(yīng)方案XI的步驟(3)中，使用溫和條件氧化式LXV的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的醇基團(tuán)，以提供式LXVI的酮取代的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。使用Dess-Martin氧化條件按反應(yīng)方案X的步驟(6)進(jìn)行反應(yīng)。
分別按反應(yīng)方案I的步驟(9)，(10)，和(11)進(jìn)行步驟(4)，(5)，和(6)，以提供式VIIa，VIIb，和VIIc的化合物。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案XI 本發(fā)明的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案XII制備。
在反應(yīng)方案XII的步驟(1)中，式LXVII的5-氯-4-硝基四唑并[1，5-a][1，7]萘啶與式H2N-X-C(O)-O-烷基的氨基酯或其鹽酸鹽反應(yīng)，以提供式LXVIII的酯取代的4-硝基四唑并[1，5-a][1，7]萘啶。按反應(yīng)方案V步驟(1)進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂妹绹鴮＠?,194,425中所述的合成方法制備式LXVII的化合物。
在反應(yīng)方案XII的步驟2～7中，式LXVIII的酯取代的4-硝基四唑并[1，5-a][1，7]萘啶轉(zhuǎn)化成式LXIX的酮取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，7]萘啶-4-胺。按反應(yīng)方案V的步驟3～8進(jìn)行反應(yīng)。
分別按反應(yīng)方案I的步驟(9)，(10)，和(11)進(jìn)行反應(yīng)方案XII的步驟(8)，(9)，和(10)。
反應(yīng)方案XII 本發(fā)明的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案XIII制備，其中-OTf是三氟甲烷磺酸酯基。
在反應(yīng)方案XIII的步驟(1)中，式LXXIII的4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]萘啶與式H2N-X-C(O)-O-烷基的氨基酯或其鹽酸鹽反應(yīng)，以提供式LXXIV的酯取代的4-硝基四唑并[1，5-a][1，8]萘啶。按反應(yīng)方案V步驟(1)進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂妹绹鴮＠?,194,425中所述的合成方法制備式LXXIII的化合物。
按反應(yīng)方案XII的步驟2～10反應(yīng)方案XIII的步驟2～10。
反應(yīng)方案XIII 本發(fā)明的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案XIV制備，其中Bz是芐基，E′是碳(咪唑并喹啉環(huán))或氮(咪唑并萘啶環(huán))，R3b是-O-R4b，-O-X′-R4，-O-X′-Y′-R4，或-O-X′-R5；其中R4，R5，X′和Y′按如上所定義的，和R4b是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以是未取代的或按上面R4中所定義的被取代。
在反應(yīng)方案XIV的步驟(1)中，用從2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯產(chǎn)生的縮合產(chǎn)物處理式LXXIX的苯胺或氨基吡啶，以提供式LXXX的亞胺。通過將式LXXIX的苯胺或氨基吡啶的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加熱混合物中，并在高溫下加熱反應(yīng)，可以容易地進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。許多式LXXIX的苯胺和氨基吡啶是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制備。例如，可以使用Holladay等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，8，pp.2797-2802，(1998)的方法制備式LXXIX的芐氧基吡啶。
在反應(yīng)方案XIV的步驟(2)中，式LXXX的亞胺發(fā)生熱解和環(huán)化，以提供式LXXXI的化合物。反應(yīng)可以在200～250℃下在介質(zhì)如DOWTHERM A傳熱流體中方便地進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案XIV的步驟(3)中，在常規(guī)硝化條件下硝化式LXXXI的化合物，以提供式LXXXII的化合物。通過在適合溶劑如丙酸中，將硝酸加到式LXXXI的化合物中，并在高溫下加熱混合物可方便地進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案XIV的步驟(4)中，使用常規(guī)氯化方法氯化式LXXXII的3-硝基[1，5]萘啶-4-醇或3-硝基喹啉-4-醇，以提供式LXXXIII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉。通過在適合溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用三氯氧磷處理式LXXXII的化合物，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫如100℃下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案XIV的步驟(5)～(12)中，式LXXXIII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉轉(zhuǎn)化成式LXXXIV的酮取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或酮取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。按反應(yīng)方案I的步驟(1)～(8)進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案XIV的步驟(13)中，式LXXXIV的芐氧基-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的芐基被解離，以提供式LXXXV的羥基取代的化合物。使用適合的多相催化劑如鈀碳或鉑炭，在溶劑如乙醇中，在氫解條件下，在Parr裝置上，這種解離可方便地進(jìn)行。任選，在適合的氫化催化劑存在下通過轉(zhuǎn)移氫化進(jìn)行反應(yīng)。在催化劑如鈀炭存在下，通過將甲酸銨加到式LXXXIV的化合物在適合溶劑如乙醇的溶液中，轉(zhuǎn)移氫化方便地進(jìn)行。反應(yīng)在高溫下進(jìn)行，例如，在溶劑的回流溫度下。
在反應(yīng)方案XIV的步驟(14)中，使用Williamson型醚合成將式LXXXV的羥基-取代的化合物轉(zhuǎn)化成式LXXXVI的醚-取代的化合物。在堿存在下，通過用式鹵化物-R4b，鹵化物-亞烷基-R4，鹵化物-亞烷基-Y′-R4或鹵化物-亞烷基-R5的芳基或烷基鹵化物處理式LXXXV的化合物來進(jìn)行反應(yīng)。這些式的多種烷基或芳基鹵化物是商業(yè)上可得到的，包括取代的芐基溴化物和氯化物，取代或未取代的烷基或芳基亞烷基溴化物和氯化物，和取代的氟苯。使用常規(guī)合成方法可以制備這些式的其他鹵化物。在適合的堿如碳酸銫存在下，在溶劑如DMF中，通過混合式鹵化物-R4b，鹵化物-亞烷基-R4，鹵化物-亞烷基-Y′-R4或鹵化物-亞烷基-R5的試劑與式LXXXV的羥基-取代的化合物，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。任選，可以加入催化性四丁基溴化銨。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫下進(jìn)行，例如65℃或85℃，這取決于芳基或烷基鹵化物的反應(yīng)活性。
任選，使用Ullmann醚合成進(jìn)行步驟(14)，其中在銅鹽存在下，式LXXXV的化合物的堿金屬芳基氧化物與芳基鹵化物反應(yīng)，以提供式LXXXVI的化合物，其中R3b是-O-R4b，-O-X′-R4，或-O-X′-Y′-R4，其中X′是亞芳基或亞雜芳基。多種取代的和未取代的芳基鹵化物是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用常規(guī)方法制備。
分別按反應(yīng)方案I的步驟(9)，(10)，和(11)進(jìn)行反應(yīng)方案XIV的步驟(15)，(16)，和(17)。
反應(yīng)方案XIV 也可以使用反應(yīng)方案I～XI所示合成路線的變型制備本發(fā)明的化合物，這對于本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員是顯然的。例如，通過使用溴取代的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶代替溴取代的4-氯-3-硝基喹啉，用于制備具有R3a取代基的喹啉的反應(yīng)方案X所示合成路線可用于制備具有R3a取代基的[1，5]萘啶。也可以使用下面實施例所示的合成路線制備本發(fā)明的化合物。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明上述化合物或鹽及藥物可接受的載體。
術(shù)語″治療有效量″和″有效量″是指化合物或鹽的量足以引起治療或預(yù)防效果，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)，免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤活性，和/或抗病毒性活性。盡管用于本發(fā)明藥物組合物中的活性化合物或鹽的精確量會根據(jù)本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的因素改變，如化合物或鹽的物理和化學(xué)性能，載體的性能及給予方案，但是可以預(yù)料的是，本發(fā)明應(yīng)含有足量的活性成分，以將約100納克/千克(ng/kg)～約50毫克/千克(mg/kg)，優(yōu)選約10微克/千克(μg/kg)～約5mg/kg的劑量的化合物或鹽提供給患者?？梢允褂酶鞣N劑量形式，如片劑、止咳糖、膠囊、腸胃外制劑、糖漿、霜劑、油膏、噴劑、皮貼劑、膜貼等。
在治療方案中，本發(fā)明的化合物或鹽可按單一治療藥給予，或者本發(fā)明的化合物或鹽可以與另一種化合物或與其他活性藥一起給予，包括另外的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，抗病毒性，抗生素，抗體，蛋白，肽，寡核苷酸等。
在根據(jù)如下所述的測試進(jìn)行的實驗中，本發(fā)明的化合物或鹽表現(xiàn)出可以誘導(dǎo)以及某些化合物或鹽表現(xiàn)出可以抑制某些細(xì)胞因子的生成。這些結(jié)果表明化合物或鹽可以用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能夠以多種方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而使它們可用于治療各種病癥。
可以通過給予本發(fā)明的化合物或鹽誘導(dǎo)其生成的細(xì)胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的化合物或鹽誘導(dǎo)其生物合成的細(xì)胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各種其他細(xì)胞因子。在其他作用中，這些和其他的細(xì)胞因子能夠抑制病毒生產(chǎn)和腫瘤細(xì)胞生長，從而使所述化合物或鹽可用于治療病毒性疾病和腫瘤性疾病。因此，本發(fā)明提供誘導(dǎo)動物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動物。給予化合物或鹽或組合物以誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的動物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或腫瘤性疾病，給予所述化合物或鹽可以提供治療性治療。任選，可以在動物患有所述疾病之前，將所述化合物或鹽給予至動物，從而給予化合物或鹽可以提供預(yù)防性治療。
本發(fā)明的化合物或鹽除了具有誘導(dǎo)細(xì)胞因子的制備的能力外，還可影響先天性免疫反應(yīng)的其他方面。例如，由于細(xì)胞因子誘導(dǎo)的作用可以刺激自然殺傷細(xì)胞活性?；衔锘螓}也可以活化巨噬細(xì)胞，然后刺激氮氧化物的分泌并制備額外的細(xì)胞因子。此外，化合物或鹽可以引起B(yǎng)-淋巴細(xì)胞的增殖和分化。
本發(fā)明的化合物或鹽對后天的免疫反應(yīng)也有影響。例如，經(jīng)給予化合物或鹽可間接誘導(dǎo)T輔助型1(TH1)細(xì)胞因子IFN-γ的制備，并抑制T輔助型2(TH2)細(xì)胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制備。
可以通過給予本發(fā)明的化合物或鹽抑制其他細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的制備。在其他作用中，抑制TNF-α制備可預(yù)防或治療TNF-α介導(dǎo)的動物疾病，從而使所述化合物或鹽可用于治療例如自體免疫疾病。由此，本發(fā)明提供抑制動物中TNF-α生物合成的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動物。給予化合物或鹽或組合物以抑制TNF-α生物合成的動物可能患有下述疾病，例如自體免疫疾病，給予所述化合物或鹽可以提供治療性治療。任選，可以在動物患有所述疾病之前，將所述化合物或鹽給予至動物，從而給予化合物或鹽可以提供預(yù)防性治療。
不論是對于疾病的預(yù)防或治療性治療和對于影響先天或后天免疫性而言，化合物或鹽或組合物都可以單獨給予，或與一種或多種活性成分一起給予，例如，疫苗佐劑。當(dāng)與其他成分一起給予時，化合物或鹽和其他成分或成分可以單獨給予；一起給予，但分別在例如溶液中；或一起給予，并且彼此連接，如(a)共價連接或(b)非共價連接，例如，在膠體懸浮液中。
本文中所述的化合物或鹽的條件可用于治療，包括但不限于(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒傳染所患的疾病腺病毒，皰疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV，或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或傳染性軟疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或腸道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎病毒，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠狀病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黃病毒(例如，C型肝炎病毒或登革熱病毒)，或逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；(b)細(xì)菌性疾病，例如，因如下細(xì)菌傳染所患的疾病，例如，埃希氏菌(Escherichia)，腸細(xì)菌(Enterobacter)，沙門化菌(Salmonella)，葡萄球菌(Staphylococcus)，志賀氏菌(Shigella)，李斯特氏菌(Listeria)，氣桿菌(Aerobacter)，哈比特菌(Helicobacter)，克氏桿菌(Klebsiella)，變形桿菌(Proteus)，假單胞菌(Pseudomonas)，鏈球菌(Streptococcus)，衣原體(Chlamydia)，支原體(Mycoplasma)，肺炎球菌(Pneumococcus)，奈瑟化菌(Neisseria)，梭狀芽胞桿菌(Clostridium)，芽胞桿菌(Bacillus)，棒狀桿菌(Corynebacterium)，分支桿菌(Mycobacterium)，彎曲桿菌(Campylobacter)，弧菌(Vibrio)，沙雷氏菌(Serratia)，普羅威登斯菌(Providencia)，色素菌(Chromobacterium)，布魯氏菌(Brucella)，耶爾森氏菌(Yersinia)，嗜血桿菌(Haemophilus)，或博爾德氏桿菌(Bordetella)；(c)其他傳染性疾病，如衣原體疾病，真菌疾病(包括但不限于念珠菌病，曲霉病，組織胞漿菌病，隱球菌腦膜炎)，或寄生性疾病(包括但不限于瘧疾，卡氏肺囊蟲肺炎，利什曼病，隱孢子蟲病，弓形體病和錐體蟲傳染)；(d)腫瘤性疾病，如上皮肉瘤形成，子宮頸細(xì)胞病變，光化性角化病，基底細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌，腎細(xì)胞癌，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，白血病(包括但不限于骨髓性白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，B細(xì)胞淋巴瘤和多毛細(xì)胞白血病和其他癌癥)；(e)TH2-介導(dǎo)的疾病，遺傳性過敏疾病，如異位性皮炎或濕疹，嗜曙紅血球增多，哮喘，敏感癥，過敏性鼻炎，和Ommen綜合癥；(f)某些自體免疫疾病，如全身紅斑性狼瘡，原發(fā)性血小板增生癥，多發(fā)性硬化癥，盤狀紅斑狼瘡，斑禿；和(g)與傷口復(fù)原相關(guān)的疾病，如瘢痕疙瘩形成和其他型疤痕的抑制(例如，增強(qiáng)傷口愈合(包括慢性創(chuàng)傷))。
此外，本發(fā)明的化合物或鹽可與可引起體液和/或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的任何材料一起用作疫苗佐劑，例如，活性病毒性，細(xì)菌，或寄生性免疫原；非活性病毒性，源于腫瘤的，原生動物的，源于有機(jī)體的，真菌性，或細(xì)菌性免疫原，類毒素，毒素；自抗原；多糖；蛋白；醣蛋白；肽；細(xì)胞疫苗；DNA疫苗；自體同源型疫苗；重組蛋白等；用作如下疾病的佐劑，例如，BCG，霍亂，瘟疫，傷寒癥，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小兒麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，風(fēng)疹，黃熱病，破傷風(fēng)，白喉，b型流行感冒嗜血桿菌感染，肺結(jié)核，腦膜炎雙球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，細(xì)胞巨化病毒，登革熱，貓白血病，真性雞瘟，HSV-1和HSV-2，豬瘟，日本腦炎，呼吸道合胞病毒，輪狀病毒，刺瘤病毒，黃熱病和Alzheimer疾病。
本發(fā)明的化合物或鹽特別適和于免疫功能受損的個體。例如，化合物或鹽可用于治療細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性受抑制后的機(jī)會性傳染和腫瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。
因此，一種或多種上述疾病或上類疾病，例如病毒性疾病或腫瘤性疾病，可通過將治療有效量的本發(fā)明化合物或鹽或給予至動物來治療需要的動物(患有這種疾病)。
可以有效地誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞因子生物合成的化合物或鹽量是指足以引起一種或多種細(xì)胞類型(如單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，枝狀細(xì)胞和B-細(xì)胞)產(chǎn)生一定量的一種或多種細(xì)胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，產(chǎn)生的細(xì)胞因子相對于背景水平升高(被誘導(dǎo))或下降(被抑制)。精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。本發(fā)明也提供治療動物中病毒性感染的方法和治療動物中腫瘤性疾病的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動物。有效地治療或抑制病毒性傳染的量是指與未受治療的對照動物相比，病毒性感染(如病毒性損害)、病毒量、病毒制備速率和死亡率中的一種或多種降低的量。有效治療的精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。有效地治療腫瘤性疾病的化合物或鹽量是指引起腫瘤大小或腫瘤焦距大小減小的量。同樣，精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。
實施例本發(fā)明的目的和優(yōu)點由下面實施例進(jìn)一步闡明，但在這些實施例中所述的特定材料及其用量、其他條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)被解釋為不適當(dāng)?shù)叵拗票景l(fā)明。
實施例1N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基)丁基]-N-甲氧基乙酰胺 部分A70分鐘內(nèi)將三氯氧磷(38mL，408mmol)滴加到4-羥基-3-硝基[1，5]萘啶(60g，313.9mmol)的攪拌懸浮液中。橙色懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌5小時，然后倒入冰水(1.9L)中，攪拌30分鐘。過濾分離固體，用水洗滌(3×200mL)，溶解在二氯甲烷中(1.2L)。溶液用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供61.1g 4-氯-3-硝基[1，5]萘啶，橙色固體。
部分B將三乙胺(3.9mL，27.9mmol，1.2當(dāng)量)加到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(4.87g，23.3mmol，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(100mL)中的懸浮液中。得到的溶液冷卻到5℃，5分鐘內(nèi)滴加4，4-二乙氧基丁基胺(5.36mL，27.9mmol，1.2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋(100mL)。分離各相，水相用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供7.93g(4，4-二乙氧基丁基)(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)-胺，紅色固體。
部分C將催化劑(0.78g，5％鉑炭)加到(4，4-二乙氧基丁基)(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)胺(7.8g，23.3mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的懸浮液中?；旌衔镏糜跉鋲毫?(30psi(2.1×105Pa))下2小時。反應(yīng)混合物用一層CELITE過濾助劑過濾，濾餅用乙酸乙酯漂洗(40mL)。減壓濃縮濾液，以提供N4-(4，4-二乙氧基丁基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，粘稠黃色油，未進(jìn)一步純化用于下一步。
部分D將原丁酸三甲酯(4.8mL，30.3mmol，1.3當(dāng)量)和吡啶鹽酸鹽(0.14g，1.2mmol，0.05當(dāng)量)相繼加到N4-(4，4-二乙氧基丁基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(7.09g，23.3mmol)在甲苯(90mL)中的溶液中，加熱回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮。殘渣溶解在二氯甲烷中(120mL)和用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(100mL)。水性洗液用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供8.83gN4-(4，4-二乙氧基丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，橙色油。
部分E在環(huán)境溫度下，將6M鹽酸(2mL)加到N4-(4，4-二乙氧基丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(7.24g，20.3mmol)在四氫呋喃(52.5mL)和水(17.5mL)中的溶液中，攪拌1小時。高效液相色譜(HPLC)分析表明反應(yīng)未完成。將額外量的6M鹽酸(3mL)加到混合物中，再攪拌2小時。反應(yīng)混合物用碳酸鉀調(diào)節(jié)至pH 7，減壓濃縮。殘渣溶解在二氯甲烷(100mL)和鹽水(50mL)中，分離各相。水相用二氯甲烷萃取(25mL)，合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供6.23g 4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁醛，黃色油。
部分F將甲氧基胺鹽酸鹽(3.39g，40.6mmol，2當(dāng)量)和6M氫氧化鈉溶液(7.5mL，44.7mmol，2.2當(dāng)量)相繼加到4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁醛(5.73g，20.3mmol，1當(dāng)量)在甲醇(80mL)中的溶液中，攪拌過夜。減壓濃縮混合物，殘渣溶解在二氯甲烷中(100mL)和水(60mL)?；旌衔飌H調(diào)節(jié)至7，分離各層。水層用二氯甲烷萃取(2×20mL)，合并有機(jī)物，用鹽水洗滌(75mL)，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供6.45g 4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁醛O-甲基肟，橙色油，E/Z比為77∶23。材料在下一步中使用時未進(jìn)一步純化。
部分G3-氯過氧化苯甲酸(3.43g，70％，19.9mmol，2.0當(dāng)量)加到4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁醛O-甲基肟(3.1g，9.96mmol，1.0當(dāng)量)在氯仿(45mL)中的溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時。薄層色譜分析表明反應(yīng)未完成，再加入3-氯過氧化苯甲酸(0.70g)。再攪拌1小時后，滴加氫氧化銨(12mL，15M)和對甲苯磺酰氯(2.1g，11mmol，1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物再攪拌1小時，過濾除去生成的白色固體，用二氯甲烷(60mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)稀釋。分離各相，水相用二氯甲烷萃取(2×20mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供深橙色油。材料用乙腈研磨，以提供0.94g 4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁醛O-甲基肟，棕褐色固體材料。研磨后的濾液用BIOTAGE HORIZON高效快速色譜(HPFC)儀純化(用0∶100～25∶75比例的氯仿/甲醇/氫氧化銨(CMA)(80/18/2)氯仿洗脫)，以再提供0.84g產(chǎn)物。
部分H將氰基硼氫化鈉(0.54g，8.64mmol，3當(dāng)量)和乙酸(7mL)加到4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁醛O-甲基肟(0.94g，2.88mmol，1當(dāng)量)在甲醇(7mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(60mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)稀釋。分離各相，水相用固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH～8，用二氯甲烷萃取(2×20mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供1.01g 1-[4-(甲氧基氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-4-胺，黃色固體。
部分I將三乙胺(0.24mL，1.69mmol，1.2當(dāng)量)加到1-[4-(甲氧基氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-4-胺(0.46g，1.41mmol，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中，冷卻至0℃。滴加乙酸酐(0.13mL，1.41mmol，1.0當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌1小時。反應(yīng)用二氯甲烷(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)稀釋。分離各相，水相用二氯甲烷萃取(20mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供黃色固體，用HPFC純化(硅膠，用氯仿中的0-25％CMA洗脫)，以提供0.49g a淺黃色物質(zhì)。材料溶解在乙腈中(10mL)，聲波處理2分鐘，過濾，在100℃下真空干燥24小時，以提供0.278g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N-甲氧基乙酰胺，白色針狀體，mp155-156℃。分析計算值C19H26N6O2C，61.60；H，7.07；N，22.69。測量值C，61.58；H，7.31；N，22.64。
實施例2N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N-甲氧基苯甲酰胺
將三乙胺(0.32mL，2.29mmol，1.2當(dāng)量)加到按實施例1部分A-H制備的1-[4-(甲氧基氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-4-胺(0.626g，1.91mmol，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，冷卻至-8℃。滴加苯甲酰氯(0.22mL，1.91mmol，1.0當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌2小時。反應(yīng)用二氯甲烷(80mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)稀釋。分離各相，水相用二氯甲烷萃取(30mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，用HPFC純化(硅膠，用氯仿中的0-25％CMA洗脫)，以提供0.47g淺黃色物質(zhì)。材料溶解在乙腈中，聲波處理，過濾，在100℃真空干燥24小時，以提供0.225g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N-甲氧基苯甲酰胺，白色針狀體，mp125-127℃。分析計算值C24H28N6O2C，66.65；H，6.53；N，19.43。測量值C，66.43；H，6.47；N，19.60。
實施例3N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N′-異丙基-N-甲氧基脲 進(jìn)行實施例2的一般方法，使用異丙基異氰酸酯(0.23mL，2.38mmol，1當(dāng)量)代替苯甲酰氯。3小時內(nèi)反應(yīng)緩慢升至10℃。HPFC純化后，用乙腈重結(jié)晶，在100℃下高真空干燥，提供0.504g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N′-異丙基-N-甲氧基脲，白色粉末，mp 161-162℃。分析計算值C21H31N7O2C，61.00；H，7.56；N，23.71。測量值C，60.82；H，7.78；N，24.00。
實施例45-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)-戊-2-酮O-甲基肟 部分A按實施例1部分A制備4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。將4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(9.6g，57.3mmol，1.2當(dāng)量)加到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(10.0g，47.7mmol，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(200mL)中的懸浮液中，5℃下攪拌。加入三乙胺(16.6mL，119.3mmol，2.5當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌2小時，升至環(huán)境溫度?；旌衔镉枚燃淄橄♂?200mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×150mL)。分離各相，合并水層并用氯仿萃取(100mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供14.5g 4-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丁酸乙酯，黃色固體。
部分B在壓力容器中混合4-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丁酸乙酯(8.47g，27.8mmol，1當(dāng)量)、催化劑(0.85g 5％鉑炭)和乙酸乙酯(140mL)。反應(yīng)混合物置于氫壓力((30psi，(2.1×105Pa))下3小時。反應(yīng)混合物用一層CELITE過濾助劑過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(80mL)。減壓濃縮濾液，以提供4-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丁酸乙酯，粘稠黃色油。
部分C將戊酰氯(1.8mL，15.3mmol，1.1當(dāng)量)滴加到4-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丁酸乙酯(3.8g，13.9mmol，1當(dāng)量)在二氯甲烷(55mL)中的溶液中，攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，溶解在吡啶中(55mL)。加入吡啶鹽酸鹽(0.16g，1.39mmol，0.1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物加熱回流18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)稀釋。分離各相，水相用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，用脫色炭攪拌，用CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，35℃高真空干燥，以提供4.18g 4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁酸乙酯，棕色固體。
部分D將氫氧化鈉水溶液(6M，4mL，24mmol，2當(dāng)量)加到4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁酸乙酯(4.1g，12.0mmol，1.0當(dāng)量)在乙醇(50mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，溶解在水中(15mL)，調(diào)節(jié)至pH 4。過濾沉淀，65°下真空干燥，以提供3.53g 4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁酸，棕褐色粉末。
部分E將一滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)加到4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁酸(3.53g，11.3mmol，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(55mL)中的溶液中。5分鐘內(nèi)將草酰氯(3.0mL，33.9mmol，3.0當(dāng)量)滴加到反應(yīng)混合物中，然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，以提供4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁酰氯。
部分F部分E的材料(1.0當(dāng)量)溶解在二氯甲烷中(55mL)，冷卻至0℃。N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.65g，16.95mmol，1.5當(dāng)量)和三乙胺(4.7mL，33.9mmol，3當(dāng)量)相繼加到反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物升至環(huán)境溫度，攪拌3小時，混合物用二氯甲烷(30mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋。水層用二氯甲烷萃取(25mL)，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供4.58g 4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺，棕色油。
部分G10分鐘內(nèi)將甲基碘化鎂(3M四氫呋喃溶液，5.6mL，16.9mmol，1.5當(dāng)量)滴加到4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(4.0g，11.25mmol，1當(dāng)量)在四氫呋喃(THF)(50mL)中的冷(0℃)溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時，用1M鹽酸猝滅，減壓濃縮。殘渣用二氯甲烷(75mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋。水層用二氯甲烷萃取(2×30mL)，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以形成3.12g 5-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)戊-2-酮，棕褐色固體。
部分H3-氯過氧化苯甲酸(70％純，5.46g，22.16mmol)(mCPBA)加到5-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)戊-2-酮(3.44g，11.08mmol，1當(dāng)量)在氯仿(45mL)中的溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時，冷卻至5℃。相繼加入氫氧化銨(10mL)和對甲苯磺酰氯(2.32g，12.19mmol，1.1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在5-10℃下攪拌1小時，過濾，用二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)稀釋。水層用二氯甲烷萃取(2×30mL)，合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供棕色油。材料用乙腈研磨，以提供1.65g 5-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)戊-2-酮。研磨后的濾液用BIOTAGE HORIZON高效快速色譜(HPFC)儀純化(用0∶100～25∶75比例的氯仿/甲醇/氫氧化銨(CMA)(80/18/2)氯仿洗脫)，用乙腈再次研磨，再得到0.240g材料，白色粉末，mp 168-169℃。分析計算值C18H23N5OC，66.44；H，7.12；N，21.52。測量值C，66.19；H，7.08；N，21.22。
部分I將甲氧基胺鹽酸鹽(0.59g，21mmol，1.5當(dāng)量)加到5-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)戊-2-酮(1.54g，4.73mmol，1當(dāng)量)在甲醇(20mL)中的溶液中，攪拌過夜。減壓濃縮混合物，殘渣溶解在二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)中。水層用二氯甲烷萃取(2×25mL)，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供黃色固體。材料進(jìn)行HPFC(硅膠，用氯仿中的0-25％CMA洗脫)，用熱乙腈研磨，過濾，100℃真空下干燥24小時，以提供1.66g 5-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)戊-2-酮O-甲基肟，白色粉末，E/Z比為80∶20，mp 132-134℃。分析計算值C19H26N6OC，64.38；H，7.39；N，23.71。測量值C，64.19；H，7.42；N，23.76。
實施例55-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)戊-2-酮O-甲基肟 部分A在0℃下，在N，N-二甲基甲酰胺(675mL)(DMF)中研磨2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(135.0g，0.488mol)和4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(114.0g，0.683mol)。加入三乙胺(272.6mL，1.95mol)，產(chǎn)生棕色漿料。15分鐘后，反應(yīng)混合物升至環(huán)境溫度，反應(yīng)攪拌過夜。1H NMR分析表明反應(yīng)未完成。將額外量的三乙胺(102.2mL，0.73mol)和4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(35.28g，0.159mol)在DMF(200mL)中的溶液加到反應(yīng)混合物中，再攪拌24小時。未完成的反應(yīng)混合物分成兩等份。每一份與水(3L)混合，并攪拌1小時。過濾收集每一燒瓶中生成的沉淀，減壓干燥。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾得到86.20g 4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁酸乙酯，黃色粒狀固體。
部分B在9∶1的乙腈∶水(1012mL)混合物中研磨4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁酸乙酯(86.2g，0.276mol)，疊氮化鈉(35.49g，0.552mol)，和氯化鈰七水合物(50.86g，0.138mol)。攪拌反應(yīng)混合物，加熱回流18小時。趁熱過濾反應(yīng)，減壓濃縮黃色濾液，得到90.94g粗產(chǎn)物。在95℃下用360mL乙酸乙酯研磨材料，過濾。在環(huán)境溫度下濾液產(chǎn)生淡黃色晶體，以提供64.3g 4-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁酸乙酯，黃色固體。
部分C將4-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁酸乙酯(64.3g，0.198mol)與乙腈(2L)混合，加入催化性10％鈀炭?；旌衔镏糜跉浠魃?2小時，用一層CELITE過濾助劑過濾。減壓濃縮濾液，得到58.2g 4-[(8氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁酸乙酯。
部分D相繼將吡啶鹽酸鹽(8.57g，74mmol)和原正丁酸三甲基酯(34.6mL，217mmol)加到在甲苯(1165mL)中研磨的4-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁酸乙酯(58.2g，198mmol)中，并加熱回流0.5小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。分離有機(jī)層，減壓濃縮，70.51g 4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁酸乙酯固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，使用時未進(jìn)一步純化。
部分E將4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁酸乙酯(52.99g，0.153mol)在乙醇(550mL)中形成漿料，用50％氫氧化鈉溶液處理0.5小時。減壓濃縮反應(yīng)，保持過夜，溶解在水中(250mL)。使用濃鹽酸pH調(diào)節(jié)至5，過濾生成的白色沉淀。殘渣在環(huán)境溫度下用甲醇(1L)研磨，減壓濃縮，以提供4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁酸，使用時未進(jìn)一步純化。
部分F將5滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)加到4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁酸(36.22g，113.8mmol)和二氯甲烷(725mL)中。將草酰氯(29.8mL，341.3mmol)滴加到反應(yīng)混合物中。10分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，以提供4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁酰氯。
部分G用氯仿(768mL)研磨4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁酰氯(38.39g，114mmol)，冷卻至0℃。相繼將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(16.68g，171mmol)和三乙胺(47.7mL，342mmol，滴加)加到反應(yīng)混合物中，攪拌0.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)后，反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，以提供40.04g 4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺，黃色油。
部分H在0℃下緩慢將甲基碘化鎂(5.5mL，41.5mmol)滴加到4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(10.0g，27.7mmol)和四氫呋喃(125mL)的研磨混合物中。反應(yīng)升至環(huán)境溫度，攪拌過夜后，1H NMR表明反應(yīng)未完成。初始加入后，在第18和21.75小時，加入額外量的甲基碘化鎂(5.5mL，41.5mmol)。初始加入后在第23小時最終加入甲基碘化鎂(3.6mL，27mmol)，再反應(yīng)1小時。加入1N鹽酸水溶液(35mL)，產(chǎn)生黃-橙色漿料，減壓濃縮混合物。殘渣溶解在二氯甲烷(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(100mL)，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，以提供8.15g 5-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)戊-2-酮，未進(jìn)一步純化。
部分I將三苯基膦(13.5g，51.5mmol)加到5-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)戊-2-酮(8.15g，25.8mmol)和1，2-二氯苯(163mL)的混合物中，加熱至133℃保持13.5小時。反應(yīng)溫度在1.5小時內(nèi)升至140℃。再加入三苯基膦(3.39g，12.9mmol)，反應(yīng)再加熱1小時。將得到的深棕色溶液冷卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮。得到的殘渣溶解在甲醇(150mL)中，加入1N鹽酸水溶液(75mL)產(chǎn)生漿料。反應(yīng)在40℃下攪拌小時，過濾混合物，減壓濃縮，溶解在二氯甲烷中(100mL)，用1N鹽酸水溶液洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液和50％氫氧化鈉溶液將水層調(diào)節(jié)至pH 14，產(chǎn)物萃取進(jìn)氯仿(250mL)。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮產(chǎn)生4.61g棕色固體材料。材料用乙腈重結(jié)晶，得到2.53g分離出的材料。部分材料(1.22g)在BIOTAGE HORIZON高效快速色譜儀上通過柱色譜純化(用0∶100～40∶60比例的氯仿/甲醇/氫氧化銨(80/18/2)氯仿洗脫)，在70℃干燥過夜，以提供0.81g 5-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)戊-2-酮，白色粉末，mp148.5-149.5℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.58(s，2H)，4.16(t，8.1Hz，2H)，2.77(t，8.1Hz，2H)，2.58(t，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(s，3H)，1.80(m，J＝7.5Hz，4H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(APCI)m/z 289(M+H)+；分析計算值C20H26N6O2C，66.64；H，8.39；N，19.43。測量值C，66.40；H，8.63；N，1944。
部分J將甲氧基胺鹽酸鹽(0.57g，6.8mmol)加到5-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)戊-2-酮(1.31g，4.5mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中，攪拌15分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，溶解在二氯甲烷中(150mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，以提供1.33g粗材料。粗材料用HPFC純化(硅膠，氯仿中的CMA 0-40％)在70℃、28psi(1.9×105Pa)下干燥過夜，以提供0.75g 5-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)戊-2-酮O-甲基肟，白色粉末，mp 144.0-145.5℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.58(s，2H)，4.23(t，J＝8.1Hz，2H)，3.74(s，H)，3.71(s，H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80(m，J＝7.5Hz，8H)，1.00(t，J＝6.9Hz，3H；MS(APCI)m/z 318(M+H)+；分析計算值C20H26N6O2C，64.32；H，8.57；N，22.06。測量值C，64.19；H，8.86；N，22.32。
實施例6
N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基乙酰胺 部分A將三乙胺(26.1mL，0.187mmol)加到4-氯-3-硝基-喹啉(21.0g，0.1mol)和二氯甲烷(100mL)的漿料中。15分鐘內(nèi)將二氯甲烷(25mL)中的氨基丁醛二乙基乙縮醛(20.0g，0.112mmol)滴加到反應(yīng)混合物中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜?；旌衔镉枚燃淄橄♂?100mL)，用水洗滌(2×50mL)。將水(250mL)，連二亞硫酸鈉(61.5g，300mmol)，乙基紫精二溴化物(0.250g，0.67mmol)，和碳酸鉀(55.3g，400mmol)加到粗反應(yīng)混合物中，攪拌過夜?？諝夤呐萃ㄟ^藍(lán)色混合物達(dá)20分鐘，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)稀釋。分離各層，有機(jī)層用水洗滌(2×100mL)，用甲醇稀釋，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供29.9g N4-(4，4-二乙氧基丁基)喹啉-2，4二胺，棕色油。
部分B用Dean-Stark分水器，將原丁酸三甲酯(17.8g，120mmol)加到N4-(4，4-二乙氧基丁基)喹啉-2，4二胺(29.9g，99mmol)和甲苯磺酸吡啶鹽(0.20g)在甲苯(350mL)中的混合物中，加熱回流過夜。LCMS分析表明反應(yīng)未完成，將額外的原丁酸三甲酯(5g)和甲苯磺酸吡啶鹽(0.20g)加到反應(yīng)混合物中，再回流1小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷稀釋(200mL)，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，過濾，減壓濃縮，以提供35.2g粗材料。材料用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的0-7％甲醇洗脫)，以提供29.8g 1-(4，4-二乙氧基丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分C
將1-(4，4-二乙氧基丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(25.3g，71.2mmol)加到濃鹽酸(35mL)和水(35mL)的溶液中，冷卻至0℃，反應(yīng)混合物升至環(huán)境溫度，攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用水(100mL)和二氯甲烷(200mL)稀釋，加入碳酸鉀將反應(yīng)混合物pH緩慢調(diào)節(jié)成堿性。分離水層和有機(jī)層，有機(jī)層用碳酸鉀干燥，過濾，濃縮，以提供22.7g 4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛。
部分D甲氧基胺鹽酸鹽(3.37g，40.3mmol)加到4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(10.0g，35.5mmol)在乙醇(100mL)中的攪拌溶液中，并冷卻至0℃，然后加入水(7mL)中的50％氫氧化鈉溶液(12.5M，3.2mL，40mmol)。反應(yīng)混合物升至環(huán)境溫度，攪拌3天。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(150mL)和水(50mL)稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(50mL)。合并有機(jī)物，用碳酸鉀干燥，過濾，濃縮，以提供11.6g 4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-丁醛O-甲基肟，略帶紅色油。
部分E將氰基硼氫化鈉(0.22g，3.5mmol)和乙酸(2mL)加到乙醇(6mL)中的4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟中，攪拌2小時。用碳酸鉀將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)成堿性，反應(yīng)混合物用水(5mL)和二氯甲烷(50mL)稀釋。分離各層，有機(jī)層用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供0.62g粗材料，存在少量乙醇。將硅膠(1g)加到粗材料中，混合物在100℃下加熱2.5小時。冷卻混合物，用1∶1的二氯甲烷和甲醇混合物過濾材料。減壓濃縮濾液，以提供0.35g O-甲基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺，油。
部分F將三乙胺(0.167mL，1.2mmol)加到二氯甲烷(10mL)中的O-甲基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺(0.32g，1.0mmol)中，冷卻至0℃。滴加乙酸酐(0.103mL，1.1mmol)，反應(yīng)混合物攪拌6小時。反應(yīng)用二氯甲烷(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋，攪拌過夜。分離各相，水相用二氯甲烷萃取(50mL)。合并有機(jī)物，用碳酸鉀干燥，過濾，濃縮，以提供0.35g N-甲氧基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]乙酰胺。
部分G將3-氯過氧化苯甲酸(77％純，0.44g，1.95mmol)(mCPBA)加到N-甲氧基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]乙酰胺(1.0mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，冷卻至0℃，攪拌10分鐘，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時。相繼加入濃氫氧化銨(10mL)和苯基磺酰氯(0.22mL，1.75mmol)，反應(yīng)混合物攪拌1小時，用二氯甲烷(50mL)和含有5％氫氧化鈉(5mL)飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(2×25mL)，合并有機(jī)溶液，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供棕色油。材料用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的5％甲醇和濃氫氧化銨(2mL/L)洗脫)。得到的結(jié)晶固體用乙腈和水重結(jié)晶兩次，70℃真空下干燥過夜，以提供0.26g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基乙酰胺，淺黃色針狀體，mp 138-140℃。MS(APCI)m/z 370(M+H+)；分析計算值C20H27N5O2C，65.02；H，7.37；N，18.96。測量值C，64.97；H，7.04；N，18.80。
實施例71-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-甲氧基脲 部分A進(jìn)行實施例6部分G一般方法，使用按實施例6部分A-D制備的4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟(17.5g，56.5mmol)代替N-甲氧基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]乙酰胺。硅膠快速柱色譜純化，得到11.4g 4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟。
部分B將氰基硼氫化鈉(5.40g，86mmol)加到4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟(5.60g，17.2mmol)，乙酸(30mL)，和乙醇(75mL)的混合物中，攪拌1小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用將25％氫氧化鈉溶液pH調(diào)節(jié)至8。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(200mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(2×75mL)。合并有機(jī)物，用水洗滌(2×50mL)，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供5.2g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-O-甲基-羥胺，淺棕色固體。
部分C將三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.250mL，1.85mmol)滴加到N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-O-甲基-羥胺在二氯甲烷(10mL)中冷卻至-16℃的溶液中。10分鐘內(nèi)反應(yīng)溫度冷卻至-20℃。攪拌1.5小時后，反應(yīng)升至0℃，攪拌1小時。將一滴1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)(0.250mL，1.85mmol)加到反應(yīng)混合物中，攪拌3天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，攪拌30分鐘。分離各層，有機(jī)層用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供0.82g 1-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-甲氧基脲，白色晶體，mp 179-181℃。MS(APCI)m/z 371(M+H+)；分析計算值C19H26N6O2C，61.36；H，7.09；N，22.60。測量值C，61.08；H，7.41；N，22.69。
實施例8N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基-甲烷磺酰胺 將三乙胺(0.49mL，3.5mmol)和甲基磺酸酐(0.40g，2.3mmol)相繼加到按實施例7部分A-B制備的N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-O-甲基羥胺(0.77g，2.3mmol)在二氯甲烷(15mL)中冷卻至-18℃的混合物中。1小時后，加入額外量的酸酐(50mg)，反應(yīng)再攪拌2小時。反應(yīng)混合物用甲醇稀釋(10mL)，升至環(huán)境溫度，攪拌1小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)稀釋，分離各層。合并有機(jī)層，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供0.93g材料。材料用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的5％甲醇和濃氫氧化銨(2mL/L)洗脫)。生成的結(jié)晶固體用甲醇和水重結(jié)晶，70℃真空下干燥過夜，以提供0.216g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基甲烷磺酰胺，淺黃色針狀體，mp178-188℃。MS(APCI)m/z 406(M+H+)；分析計算值C19H27N5O3SC，56.28；H，6.71；N，17.27。測量值C，55.99；H，6.94；N，17.23。
實施例91-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基-丁基]-1-甲氧基-3-苯基脲 將苯基異氰酸酯(0.340mL，3.1mmol)滴加到按實施例7部分A-B制備的N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-O-甲基羥胺(1.0g，3.05mmol)在二氯甲烷(25mL)中冷卻至-78℃的溶液中。1小時后，加入25％氫氧化鈉溶液(10mL)，反應(yīng)升至環(huán)境溫度，攪拌過夜。反應(yīng)用二氯甲烷稀釋(75mL)，分離各層。合并有機(jī)層，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供1.32g深色泡沫。粗材料用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的5％甲醇和濃氫氧化銨(2mL/L)洗脫)。生成的結(jié)晶固體用甲醇和水重結(jié)晶，70℃真空下干燥過夜，以提供1-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-甲氧基-3-苯基脲，淺黃色針狀體，mp 164-166℃。MS(APCI)m/z 447(M+H+)；分析計算值C25H30N6O2·0.28 CH3OH·0.24H2OC，66.07；H，6.87；N，18.29。測量值C，66.22；H，6.60；N，18.11。
實施例10N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-N-甲氧基-乙酰胺 部分A按實施例6部分A-C所述制備4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛。重復(fù)實施例4部分G的一般過程，使用4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(6.4g，22.74mmol)代替4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺，以提供5.2g 5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-醇，棕褐色油。
部分B將草酰氯(4.99mL，57.28mmol)加到甲基亞砜(DMSO)(5.54g，71.46mmol)和二氯甲烷(50mL)的-78℃混合物中，攪拌5分鐘。滴加5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-醇(14.2g，47.74mmol)，然后加入三乙胺(19.96mL，143.2mmol)。反應(yīng)升至環(huán)境溫度，反應(yīng)攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離各層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂過濾，減壓濃縮，以提供10.7g 5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮，棕色油。
部分C對實施例4部分I的一般過程進(jìn)行改進(jìn)。使用5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮(5.0g，16.92mmol)代替5-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)-戊-2-酮，以提供4.60g 5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟。
部分D進(jìn)行實施例6部分E一般過程的改進(jìn)，使用5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟(4.6g，14.17mmol)代替4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟。硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，得到2.81g O-甲基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺。
部分E進(jìn)行實施例6部分F的一般過程，使用O-甲基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺(0.91g，2.78mmol)代替O-甲基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺，以提供1.0gN-甲氧基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]乙酰胺。
部分F進(jìn)行實施例6部分G一般過程的改進(jìn)，使用N-甲氧基-N[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-乙酰胺(1.0g，2.71mmol)代替N-甲氧基-N-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]乙酰胺。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后加入氫氧化銨。用熱乙腈重結(jié)晶，然后進(jìn)行快速柱色譜，得到0.059g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-N-甲氧基乙酰胺，棕褐色結(jié)晶固體，mp 140-142℃。MS(APCI)m/z 384.1(M+H+)；理論質(zhì)量384.240Da。測量質(zhì)量384.2406Da。質(zhì)量偏差1.6ppm。
實施例111-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-1-甲氧基-3-苯基脲 部分A按實施例10部分A-D所述制備O-甲基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺。將苯基異氰酸酯(0.49mL，4.59mmol)加到O-甲基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺(1.0g，3.06mmol)在四氫呋喃(THF)(20mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌4小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，以提供1.02g 1-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-1-甲氧基-3-苯基脲，使用時未進(jìn)一步純化。
部分B重復(fù)實施例10部分F的一般過程，使用部分A的材料(1.02g，2.28mmol)代替N-甲氧基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]乙酰胺，以提供0.479g 1-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-1-甲氧基-3-苯基脲，棕褐色結(jié)晶固體，mp140-142℃。MS(APCI)m/z 461.2(M+H+)；分析計算值C26H32N6O2·0.23H2OC，67.8；H，7.00；N，18.25。測量值C，66.8；H，6.74；N，17.75。
實施例121-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-3-乙基-1-甲氧基脲
部分A將乙基異氰酸酯(0.49mL，4.59mmol)加到O-甲基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺(0.600g，1.83mmol)在四氫呋喃(THF)(25mL)中的0℃溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌1小時。LC-MS分析表明反應(yīng)未完成，將乙基異氰酸酯(0.19mL)加到反應(yīng)混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，以提供0.700g1-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-3-乙基-1-甲氧基脲。
部分B重復(fù)實施例10部分F的一般過程，使用1-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-3-乙基-1-甲氧基脲(0.700g，1.76mmol)代替N-甲氧基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-乙酰胺。用熱乙腈重結(jié)晶純化粗材料，得到0.159g 1-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-1-甲氧基-3-苯基脲，蓬松白色固體，mp 193-194℃。MS(APCI)m/z 383.2(M+H+)；分析計算值C22H32N6O2·0.92H2OC，61.59；H，7.95；N，19.59。測量值C，61.41；H，8.03；N，19.51。
實施例13N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-N-甲氧基甲烷磺酰胺 部分A
將水(4mL)中的甲氧基胺鹽酸鹽(0.25g，3.0mmol)加到5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮(0.81g，2.5mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌3小時。將乙酸(20mL)和氰基硼氫化鈉(2.0g，32mmol)加到反應(yīng)混合物中。2.5小時后，反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用25％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至～8。減壓濃縮混合物，用二氯甲烷(75mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，分離各層。合并有機(jī)層，用水洗滌(25mL)，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供0.64g N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-O-乙基羥胺。
部分B將三乙胺(0.56mL，4.0mmol)和甲磺酸酐(0.52g，3.0mmol)相繼加到N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-O-乙基羥胺(2.3mmol，1當(dāng)量)在二氯甲烷(25mL)中冷卻至-20℃的溶液中。反應(yīng)混合物升至環(huán)境溫度，攪拌過夜。反應(yīng)冷卻至0℃，將甲磺酸酐(0.20g)加到反應(yīng)混合物中。1.5小時后，反應(yīng)用25％氫氧化鈉溶液(10mL)稀釋，攪拌10分鐘，升至環(huán)境溫度，分離各層。合并有機(jī)物，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供棕色固體。材料用硅膠快速柱色譜純化(用含有氫氧化銨(2mL/L洗脫劑)的二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，70℃真空下干燥過夜，以提供0.754g N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-N-甲氧基甲烷磺酰胺，淺黃色針狀體，mp 146-148℃。MS(APCI)m/z 436(M+H)；分析計算值C20H29N5O4SC，55.15；H，6.71；N，16.08。測量值C，54.87；H，6.88；N，15.89。
實施例14N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N-[叔丁基氨基甲酸酯]羥胺
部分A在氮氣氣氛中，一次性將三乙胺(14.19mL，101.8mmol，1.5當(dāng)量)加到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(15.0g，67.86mmol，1.0當(dāng)量)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)的混合物中。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，加入DMF(20mL)中的4-氨基-1-丁醇(8.76mL，95mmol，1.4當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，以提供粗產(chǎn)物，油。油在分配乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)間。水層用乙酸乙酯反萃取(2×50mL)。分離合并的有機(jī)相，用水(3×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供橙色固體。材料用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，以提供12.2g 4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-1-基)丁-1-醇。
部分B在氮氣氣氛中，將4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-1-基)丁-1-醇(12.19g，44.53mmol，1.0當(dāng)量)，疊氮化鈉(5.8g，2.0當(dāng)量.)，氯化鈰(III)七水合物(6.2g，0.5當(dāng)量)，和乙腈/水(9∶1，180mL)的混合物加熱回流過夜。將疊氮化鈉(0.3g)和氯化鈰(III)七水合物(0.3g)加到混合物中，回流下再攪拌2小時。熱過濾反應(yīng)混合物，濾餅用溫乙腈和甲醇漂洗。減壓濃縮濾液，高真空干燥，以提供12.5g粗4-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁-1-醇。
部分C在壓力容器中將粗4-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁-1-醇與催化劑(1.3g，5％鉑炭)，和乙腈(222mL)混合。反應(yīng)混合物置于氫壓力(30psi，2.1×105Pa)下3小時，用一層CELITE過濾助劑過濾，濾餅用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，以提供11.15g 4-[(8-氨基-5，6-二甲基-四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁-1-醇。
部分D在氮氣氣氛中，將吡啶鹽酸鹽(1.93g，0.375當(dāng)量)和原丁酸三甲酯(7.8mL，1.1.當(dāng)量)相繼加到4-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁-1-醇(11.15g，44.5mmol，1當(dāng)量)在甲苯(300mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時，在環(huán)境溫度下靜置過夜，減壓濃縮。粗材料在氯仿(300mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)間分配。分離各相，合并有機(jī)物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(3×25mL)，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。1H NMR分析表明存在原料。材料再次與原丁酸三甲酯(～2mL)在所述反應(yīng)條件下反應(yīng)，加熱回流1小時，如前所述處理反應(yīng)。1H NMR分析表明存在酯。粗材料溶解在乙醇中(300mL)，在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后加入6N氫氧化鈉(2mL)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在氯仿(300mL)和水(25mL)間分配。分離各相，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30mL)，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供13.47g 4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁-1-醇，白色固體。
部分E在壓力容器中混合氧化鉑(IV)(200mg)，4-(5，6-二甲基-8-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁-1-醇(1.0g，3.3mmol)，和三氟乙酸(33mL)，置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下2天。過濾反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌濾紙。減壓濃縮濾液，殘渣用濃鹽酸(7mL)稀釋，在環(huán)境溫度下攪拌2小時?；旌衔镉寐确孪♂?100mL)，加入6N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至14。用1N鹽酸將混合物pH調(diào)節(jié)至8，產(chǎn)物用氯仿萃取(3×50mL)。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，高真空干燥，以提供0.97g 4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁-1-醇，白色泡沫。
部分F將三苯基膦(0.845g，3.22mmol，1.1當(dāng)量)，4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁-1-醇(0.81g，2.93mmol)，和叔丁基N-(叔丁氧羰氧基)氨基甲酸酯(0.751g，3.22mmol)溶解在DMF中，冷卻至0℃。10分鐘內(nèi)將偶氮二羧酸二異丙基酯(0.634mL，3.22mmol)滴加到反應(yīng)混合物中，升至環(huán)境溫度，攪拌過夜。HPLC分析表明反應(yīng)未完成。將額外量的試劑(0.5當(dāng)量)加到反應(yīng)混合物中(冷卻至0℃，然后加入偶氮二羧酸二異丙基酯)，再攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，溶解在乙酸乙酯中(150mL)，用水和鹽水混合物(1∶1，4×30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘渣在BIOTAGE HORIZON高效快速色譜儀上柱色譜純化(硅膠，用氯仿中的2-30％CMA洗脫)，減壓濃縮，以提供1.19g 4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基[(叔丁氧羰基)氧基]氨基甲酸叔丁基酯。
部分G將碳酸鉀(62mg，0.45mmol，1.1當(dāng)量)加到部分F的材料溶解在甲醇(4mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用氯仿(20mL)，水(5mL)，和飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)稀釋，分離各相。水相用氯仿反萃取(2×10mL)，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(5mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以形成白色泡沫。粗材料用乙腈研磨，80℃高真空干燥2小時，以提供N-[(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N-[叔丁基氨基甲酸酯]羥胺，白色粉末，mp 157.0-158.5℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，5.56(s，2H)，4.20(dd，J＝7.7，6.4Hz，2H)，3.38(dd，J＝6.1，5.8Hz，2H)，2.75(dd，J＝7.7，7.4Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，1.86-1.50(m，6H)，1.38(s，9H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(APCI)m/z 392(M)+；分析計算值C20H33N5O3·0.1H2O C，61.08；H，8.51；N，17.81；測量值C，60.79；H，8.71；N，17.84。
實施例15N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N-羥基乙酰胺
按實施例14部分A-F所述制備4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基[(叔丁氧羰基)氧基]氨基甲酸叔丁基酯。將4M鹽酸的二噁烷溶液(1.8mL，7.2mmol，20當(dāng)量)加到4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基[(叔丁氧羰基)氧基]氨基甲酸叔丁基酯(175mg，0.36mmol，1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，生成的粗材料溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(4mL)中，冷卻至-8℃。將三乙胺(0.500mL，10當(dāng)量)和乙酸酐(0.034mL，0.36mmol)相繼滴加到反應(yīng)混合物中，攪拌1小時。粗反應(yīng)混合物在70℃下減壓濃縮。殘渣在飽和碳酸鈉水溶液和氯仿間分配，分離各相。水相用氯仿反萃取，合并有機(jī)物，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以提供粗材料。材料在BIOTAGE HORIZON高效快速色譜儀上柱色譜純化(硅膠，用氯仿中的10-50％CMA洗脫)，用氯仿/乙酸乙酯研磨。過濾生成的材料，用乙酸乙酯洗滌，高真空干燥，以提供0.025g N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N-羥基乙酰胺，白色粉末，mp164.0-166.0℃。MS(APCI)m/z 334(M)+；分析計算值C17H27N5O2·0.05CHCl3C，60.34；H，8.03；N，20.64；測量值C，60.05；H，7.97；N，20.43。
實施例161-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-N-甲氧基-3-環(huán)戊基脲 部分A
按實施例10部分A-D所述制備O-甲基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺。將環(huán)戊基異氰酸酯(0.88mL，7.8mmol)加到O-甲基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺(1.7g，5.20mmol)在四氫呋喃(THF)(25mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在二氯甲烷中稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供2.15g1-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-N-甲氧基-3-環(huán)戊基脲。
部分B重復(fù)實施例6部分G的一般過程，使用1-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-N-甲氧基-3-環(huán)戊基脲(2.15g，4.9mmol)代替N-甲氧基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]乙酰胺。使用氯仿(30mL)代替二氯甲烷作為溶劑。純化后，得到0.154g1-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-N-甲氧基-3-環(huán)戊基脲，棕褐色粉末，mp 182-184℃。MS(APCI)m/z 453.3(M+H+)；分析計算值C25H36N6O2·0.53 H2OC，64.97；H，8.08；N，18.18。測量值C，64.95；H，7.78；N，17.92。
實施例175-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟 部分A將4-氨基丁醛二甲基乙縮醛(29.41g，208.6mmol)，三乙胺(36.36mL)，和碳酸鉀(24.0g，173.9mmol)相繼加到7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(50.1g，173.9mmol)在氯仿(200mL)中冷卻至0℃的溶液中。反應(yīng)升至環(huán)境溫度，攪拌4小時。反應(yīng)混合物用水稀釋(100mL)，反應(yīng)攪拌10分鐘，分離各層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供66.9g(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)(4，4-二甲氧基丁基)胺，黃色固體。
部分B將水(200mL)，連二亞硫酸鈉(90.9g，522.3mmol)，乙基紫精二溴化物(0.64g，1.74mL mmol)和碳酸鉀(95.0g，687mmol)相繼加到(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)(4，4-二甲氧基丁基)胺在二氯甲烷中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。分離各層，有機(jī)層相繼用水(5×200mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供59.3g 7-溴-N4-(4，4-二甲氧基丁基)喹啉-3，4二胺，棕色油。
部分C進(jìn)行實施例6部分B的一般方法的改進(jìn)，使用7-溴-N4-(4，4-二甲氧基丁基)喹啉-3，4二胺(59.3g，167.39mmol)代替N4-(4，4-二乙氧基丁基)喹啉-2，4二胺。過夜后反應(yīng)未完成。將原丁酸三甲酯(5mL)加到反應(yīng)混合物中，再加熱回流2小時，再加入額外量的原丁酸三甲酯(5mL)和甲苯磺酸吡啶鹽(5mL)。加熱回流2小時后，減壓濃縮混合物，在二氯甲烷(300mL)和甲醇(45mL)中稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮混合物，以提供57.0g 7-溴-1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色固體。
部分D將濃鹽酸(8mL)加到7-溴-1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(57.0g，140.3mmol)在THF(250mL)和水(70mL)的混合物中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。再加入濃鹽酸(10mL)，反應(yīng)混合物攪拌4小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘渣用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。混合物用二氯甲烷中的10％甲醇稀釋，分離各相，合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供50.3g 4-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛。
部分E將4-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(2.77g，7.68mmol)溶解在THF(75mL)中，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，冷卻至0℃。5分鐘內(nèi)加入甲基碘化鎂(3.33mL，9.99mmol，3M，乙醚中)。反應(yīng)混合物升至環(huán)境溫度。2小時后，加入10％鹽酸，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘渣用中飽和碳酸氫鈉水溶液和，用二氯甲烷中的10％甲醇萃取，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供2.6g 5-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-醇，橙-棕色固體。
部分F將Dess-Martin過碘烷(periodinan)(3.51g，8.29mmol)加到5-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-醇(2.6g，6.9mmol)在二氯甲烷中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用硫代亞硫酸鈉(2×50mL)稀釋，分離各層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘渣溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供2.50g 5-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮。
部分G將5-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮(2.5g，6.68mmol)溶解在丙醇(25mL)和水(5mL)中，用氮氣脫氣5分鐘。將苯基硼酸(1.97g，7.35mmol)，醋酸鈀(II)(7mg，0.03mmol)，三苯基膦(0.17g，0.06mmol)，和碳酸鈉(0.85g，8.01mmol)相繼加到反應(yīng)混合物中，在100℃下加熱過夜。減壓濃縮混合物，殘渣用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的3％甲醇洗脫)，得到1.0g 5-(7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮。
部分H
進(jìn)行實施例6部分G所述的一般方法，使用5-(7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮(1.0g，2.69mmol)代替N-甲氧基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]乙酰胺。用熱甲醇和水重結(jié)晶，得到0.1815g 5-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮，棕褐色粉末，mp 202-204℃。MS(APCI)m/z 387.1(M+H+)；分析計算值C24H26N4O·0.66H2OC，72.36；H，6.91；N，14.06。測量值C，64.95；H，7.78；N，17.92。C24H26N4O·0.66H2O精確質(zhì)量理論質(zhì)量387.2185Da。測量質(zhì)量387.2191Da。質(zhì)量偏差1.5ppm。
部分I將甲氧基胺鹽酸鹽(0.98g，11.79mmol)加到5-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮(3.8g，9.83mmol)在乙醇(50mL)和水(10mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌3小時。減壓濃縮混合物，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘渣用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，用甲醇和水重結(jié)晶，以提供3.6g 5-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟，棕褐色固體，mp191-192℃。MS(APCI)m/z 416.2(M+H+)；C25H29N5O精確質(zhì)量理論質(zhì)量416.2450Da。測量質(zhì)量416.2448Da。質(zhì)量偏差-0.5ppm。
實施例181-[4-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-3-異丙基-1-甲氧基脲 部分A將氰基硼氫化鈉(2.26g，36.1mmol)加到5-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟(3.0g，7.22mmol)在乙醇(50mL)和乙酸(3mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入另一份氰基硼氫化鈉(1.0g)，反應(yīng)再攪拌4小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘渣在水中稀釋，用10％氫氧化鈉溶液中和至pH～8。產(chǎn)物萃取進(jìn)二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供2.73g N-[4-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-O-甲基羥胺。
部分B將異丙基異氰酸酯(0.35mL，3.58mmol)加到N-[4-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-O-甲基羥胺(1.25g，2.99mmol)的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，以提供1-[4-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-甲基丁基]-3-異丙基-1-甲氧基脲，棕褐色粉末，mp 101-103℃。MS(APCI)m/z 503.3(M+H+)；分析計算值C29H38N6O2·0.85H2OC，67.25；H，7.73；N，16.22。測量值C，66.84；H，7.64；N，15.89。
實施例19N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N-甲氧基-N′-苯基脲 按實施例1部分A-H所述制備4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基O-甲基羥胺。將三乙胺(0.23mL，1.64mmol)加到4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基O-甲基羥胺(0.45g，1.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷卻至-10℃的溶液中。將苯基異氰酸酯(0.15mL，1.37mmol)加到反應(yīng)混合物中，1小時內(nèi)升至0℃。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉(40mL)稀釋，分離各相。水層用二氯甲烷萃取(30mL)，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供黃色材料。材料用HPFC純化(氯仿中的0-25％CMA)，用乙腈重結(jié)晶，以提供白色固體。固體在100℃高真空干燥，以提供0.388g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N-甲氧基-N′-苯基脲，白色粉末，mp 155-156℃。分析計算值C24H29N7O2C，64.41；H，6.53；N，21.91。測量值C，64.20；H，6.64；N，21.93。
實施例20N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N-甲氧基乙酰胺 部分A重復(fù)實施例1部分A-C的一般方法，使用4，4-二甲氧基丁基胺(14.4mL)代替實施例1部分B中的4，4-二乙氧基丁基胺，使4-氯-3-硝基[1，5]萘啶轉(zhuǎn)化成N4-(4，4-二甲氧基丁基)-[1，5]萘啶-3，4-二胺。
部分B8分鐘內(nèi)將乙氧基乙酰氯(4.2mL，37.4mmol，1.1當(dāng)量)滴加到N4-(4，4-二甲氧基丁基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(9.50g，34.0mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘渣溶解在乙醇(140mL)中。將氫氧化鈉(6M)溶液(8.5mL，51mmol)加到反應(yīng)混合物，然后在60℃加熱3小時?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度，減壓濃縮。殘渣溶解在二氯甲烷(150mL)和水(100mL)中?；旌衔飌H調(diào)節(jié)至7，分離各層。水層用二氯甲烷反萃取(2×50mL)，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供10.52g 1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。
部分C進(jìn)行實施例1部分E-H的一般方法的改進(jìn)形式，用1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(10.5g，30.5mmol)代替N4-(4，4-二乙氧基丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶作為底物。與實施例1部分F相似，在沒有氫氧化鈉溶液時形成O-甲基肟，2小時后反應(yīng)完成。最后步驟的分離后，得到0.55g O-甲基-N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]羥胺。
部分D進(jìn)行實施例1部分I的一般方法，使用O-甲基-N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]羥胺(0.24g，0.70mmol，1.0當(dāng)量)代替4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基O-甲基羥胺。HPFC純化后，分離的材料用乙腈重結(jié)晶，過濾，140℃高真空干燥，以提供0.121g N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-N-甲氧基乙酰胺，白色粉末，mp180-181℃。分析計算值C19H26N6O3C，58.90；H，6.76；N，21.68。測量值C，58.55；H，6.71；N，21.51。
實施例211-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-3-異丙基-1-甲氧基脲 按實施例20部分A-C所述制備O-甲基-N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-羥胺。將三乙胺(0.14mL，1.01mmol)加到O-甲基-N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]羥胺(0.29g，0.84mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，冷卻至-8℃。將異丙基異氰酸酯(0.08mL，0.84mmol)滴加到反應(yīng)混合物中，升至環(huán)境溫度，攪拌過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)稀釋，分離各相。水相用二氯甲烷萃取(20mL)，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供黃色固體。材料用HPFC純化(用氯仿中的0-25％CMA洗脫)，用乙腈結(jié)晶，過濾，80℃真空爐中干燥過周末，以提供0.178g 1-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]-3-異丙基-1-甲氧基脲，白色粉末，mp 146-147℃。分析計算值C21H31N7O3C，58.72；H，7.27；N，22.83。測量值C，58.54；H，7.27；N，22.78。
實施例22N-甲氧基-N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)1-甲基-丁基]乙酰胺 部分A按實施例4部分A-B所述制備4-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丁酸乙酯。將原丁酸三甲酯(9.1mL，57.2mmol)和吡啶鹽酸鹽(110mg，0.95mmol)加到4-[(3-氨基-[1，5]萘啶-4-基)氨基]丁酸乙酯(13.08g，47.7mmol)在甲苯(190mL)中的溶液中，加熱回流3小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮。殘渣溶解在二氯甲烷(200mL)和用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(150mL)中。水層用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供14.9g 4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)-丁酸乙酯，黃色固體。
部分B進(jìn)行實施例4部分D-G一般方法的改進(jìn)形式，用4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁酸乙酯(6.0g，18.4mmol)代替4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁酸乙酯作為起始底物。最后步驟后分離，得到6.06g粗5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)戊-2-酮。
部分C進(jìn)行實施例6部分D-G一般方法的改進(jìn)形式，用5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)-戊-2-酮(5.27g，17.8mmol)代替4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛作為起始底物。與實施例6部分D相似，在沒有氫氧化鈉時形成O-甲基肟，反應(yīng)完成后反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至～8。與實施例6部分E相似，過夜后完成肟的還原。在與實施例6部分G相似的步驟中加入氫氧化銨之前，反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用對甲苯磺酰氯(1.1當(dāng)量)取代苯基磺酰氯。1小時后反應(yīng)未完成，再加入對甲苯磺酰氯(0.5當(dāng)量)。最后步驟后，用HPFC純化(氯仿中0-30％CMA)，用乙腈研磨，過濾，80℃真空爐中干燥材料，得到77mg N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)1-甲基-丁基]-N-甲氧基乙酰胺，白色粉末，mp 158-159℃。分析計算值C20H28N6O2C，62.48；H，7.34；N，21.86。測量值C，62.19；H，7.61；N，22.09。
實施例231-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-1-羥基-3-異丙基脲 部分A按實施例14部分A-F所述制備叔丁基4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基[(叔丁氧羰基)氧基]氨基甲酸酯。將4M鹽酸和二噁烷的混合物(2.25mL，9.0mmol，20當(dāng)量)加到叔丁基4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基[(叔丁氧羰基)氧基]氨基甲酸酯(0.22g，0.45mmol，1當(dāng)量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，生成的白色固體用氯仿濃縮，真空干燥，以提供N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]羥胺。
部分B將三乙胺(0.250mL，1.8mmol)加到部分A的材料在二氯甲烷(5mL)中的懸浮液中。加入二氯乙烷(2mL)，DMF(0.5mL)，和額外的三乙胺(0.250mL)，未能提供均勻混合物。反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，將異丙基異氰酸酯(0.045mL，0.45mmol)滴加到混合物中，緩慢升至0-5℃，攪拌1小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)稀釋，劇烈攪拌，分離各相。水層用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有機(jī)物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(10mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以形成白色固體。材料用乙腈研磨，80℃高真空干燥過夜，用乙腈重結(jié)晶，聲波處理1分鐘，過濾，用冷乙腈洗滌，以提供0.08g 1-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基-1-羥基-3-異丙基脲，白色粉末，mp 138.5-140.0℃。分析計算值C19H32N6O2C，60.61；H，8.57；N，22.32；測量值C，60.49；H，8.80；N，22.56。
實施例241-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-1-羥基-3-苯基脲 4N鹽酸在二噁烷中的溶液中(2.5mL，10.2mmol，20當(dāng)量)加到按實施例14部分A-F制備的叔丁基4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基[(叔丁氧基羰基)氧基]氨基甲酸酯(250mg，0.51mmol)的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將甲醇(2mL)加到反應(yīng)混合物中，攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，材料用甲醇和氯仿濃縮，干燥。材料懸浮在二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.71mL，5.1mmol)中，冷卻至-5℃。滴加苯基異氰酸酯(0.056mL，0.51mmol)，反應(yīng)混合物緩慢升至環(huán)境溫度。2小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)稀釋，劇烈攪拌，分離各相。水層用二氯甲烷萃取(2×10mL)，合并有機(jī)物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(10mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以形成白色固體。材料用HPFC純化(用氯仿中的5-30％CMA洗脫)，用乙腈重結(jié)晶，用乙酸乙酯研磨，80℃高真空干燥，以提供60mg 1-[4-(4氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-1-羥基-3-苯基-脲，白色粉末，mp 159.0-160.5℃。分析計算值C22H30N6O2C，64.37；H，7.37；N，20.47；測量值C，64.01；H，7.20；N，20.27。
實施例25N-羥基-N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]苯甲酰胺 進(jìn)行實施例24的一般方法，用苯甲酰氯(0.059mL)代替苯基異氰酸酯。加入苯甲酰氯后，反應(yīng)混合物攪拌過夜，冷卻至-5℃。1小時內(nèi)，加入另一部分苯甲酰氯(0.002和0.005mL)，另外一小時后進(jìn)行實施例24的處理過程。純化之前，粗材料溶解在碳酸鉀和甲醇溶液(10mL，0.5％重量/體積)中，攪拌。30分鐘后，反應(yīng)用水稀釋(5mL)，混合物pH用1N鹽酸調(diào)節(jié)至9。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用氯仿稀釋(50mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×10mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。材料用HPFC純化(氯仿中的5-35％CMA)，用乙腈重結(jié)晶。重復(fù)HPFC純化和重結(jié)晶，以提供0.043g N-羥基-N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺，白色粉末，mp132.0-134.0℃。分析計算值C22H29N5O2·0.5H2O C，65.32；H，7.48；N，17.31；測量值C，65.45；H，7.74；N，17.47。
實施例26N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N-[叔丁基-氨基甲酸酯]-O-甲基羥胺 將氫化鈉(0.032g，0.81mmol，60％礦物油分散體，1當(dāng)量)加到按實施例14制備的N-[(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]-N-[叔丁基氨基甲酸酯]羥胺(0.318g，0.81mmol)在DMF(8mL)中的冷卻至0℃的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，加入碘甲烷(0.061mL，0.97mmol)。攪拌1小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘渣在氯仿(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)間分配。水層用氯仿萃取(2×10mL)，合并有機(jī)物，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘渣用HPFC純化(氯仿中的2-40％CMA)，用乙腈重結(jié)晶，90℃高真空干燥3小時，以提供0.258g N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]-N-[叔丁基-氨基甲酸酯]-O-甲基羥胺，白色粉末，mp127.0-128.0℃。分析計算值C21H35N5O3C，62.20；H，8.70；N，17.27；測量值C，62.21；H，8.82；N，17.30。
實施例27N-甲氧基-N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]苯甲酰胺 將4N鹽酸的二噁烷溶液(2mL，7.8mmol，20當(dāng)量)加到按實施例26制備的N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]-N-[叔丁基氨基甲酸酯]-O-甲基-羥胺(160mg，0.39mmol)的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，材料用甲醇和氯仿洗滌，減壓濃縮。材料懸浮在二氯甲烷(4mL)和三乙胺(0.54mL，3.9mmol)中，冷卻至-5℃。滴加苯甲酰氯(0.045mL，0.39mmol)，反應(yīng)混合物緩慢升至環(huán)境溫度。2小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(20mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(3×5mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以形成白色固體。材料用HPFC純化(用氯仿中的2-30％CMA洗脫)，用乙酸乙酯重結(jié)晶，100℃高真空干燥，以提供32mg N-甲氧基-N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺，白色粉末，mp 136.0-137.0℃。分析計算值C23H31N5O2·0.25H2O C，66.72；H，7.67；N，16.91；測量值C，66.63；H，7.63；N，16.90。
實施例284-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮肟 部分A向4-氯-3-硝基喹啉(100.0g，479mmol)和三乙胺(72.8g，719mmol)在二氯甲烷(700mL)中的攪拌混合物中滴加4-氨基-1-丁醇(42.7g，479mmol)。加完后，將水(500mL)加到反應(yīng)混合物中使產(chǎn)物沉淀。加入更多水(2L)，混合物攪拌過夜，過濾。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，與過濾分離的產(chǎn)物合并，以提供4-(3-硝基喹啉-4-基氨基)丁-1-醇(113g)，亮黃色固體。
部分B向4-(3-硝基喹啉-4-基氨基)丁-1-醇(70.0g，268mmol)和三乙胺(54.2g，536mmol)在氯仿(900mL)中的攪拌溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl，60.6g，402mmol)。3.5小時后，再加入三乙胺(19.0g，188mmol)和TBDMSCl(20.2g，134mmol)，混合物攪拌過夜。再加入TBDMSCl(4.0g，27mmol)后，薄層色譜(TLC)判斷反應(yīng)完成。加入氯仿(900mL)，混合物相繼用0.10N鹽酸溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌，每種360mL；用硫酸鈉干燥；過濾；蒸發(fā)溶劑，得到[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基](3-硝基-喹啉-4-基)胺和叔丁基二甲基硅烷醇的混合物(總117g，約65∶35mol∶mol)，在下一步使用時未進(jìn)一步純化。
部分C將上述步驟的[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基](3-硝基-喹啉-4-基)胺和叔丁基二甲基硅烷醇(110g)的混合物溶解在甲苯(880mL)中，并連同5％鉑炭催化劑(3.0g)一起置于Parr氫化容器中。容器加壓至50psi(3.4×105Pa)氫，在Parr裝置上搖動1.5小時，偶爾加入額外的氫以保持壓力為50psi(3.4×105Pa)。3小時后，反應(yīng)混合物用CELITE過濾劑過濾，減壓濃縮，以提供N4-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]喹啉-3，4-二胺，深色油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分D將N4-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]喹啉-3，4-二胺(62.9g，182mmol)和原戊酸三甲酯(45.2g，278mmol)在甲苯(200mL)中的溶液加熱回流2小時，減壓濃縮，以提供2-丁基-1-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分E將前述步驟的2-丁基-1-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和四丁基氟化銨(142mL，1M溶液，四氫呋喃中)溶解在四氫呋喃(THF)(400mL)，攪拌1小時，減壓濃縮，以提供4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(20.0g)，硅膠色譜(用二氯甲烷中的10％甲醇洗脫)后，得到淺棕色固體。
部分F將二甲基亞砜(DMSO，7.88g，101mmol)在二氯甲烷(130mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷卻，并攪拌。滴加草酰氯(9.40g，74mmol)，然后是4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(20.0g，67.3mmol)在二氯甲烷(320mL)中的溶液。5分鐘后，加入三乙胺(20.42g，202mmol)，混合物升至室溫。加入氯仿(500mL)后，混合物相繼用飽和氯化銨溶液(200mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮成深色固體。固體在乙醚中形成漿料，直到得到細(xì)固體。產(chǎn)物過濾，干燥，以提供4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(17.9g)，淺棕色固體。
部分G向4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(8.0g，27.1mmol)在無水THF(270mL)中的攪拌溶液中滴加苯基溴化鎂(27.08mL，1M溶液，THF中)的溶液。30分鐘后，溶液用飽和氯化銨(100mL)猝滅，用乙酸乙酯稀釋(300mL)，分離各層。有機(jī)溶液相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮成淺橙色油。硅膠色譜(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，提供4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-醇(4.3g)，淺橙色，粘性固體。
部分H將DMSO(1.35g，17.3mmol)在二氯甲烷(22mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷卻，并攪拌。滴加草酰氯(1.61g，12.7mmol)，然后滴加4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-醇(4.3g，11.5mmol)在二氯甲烷(55mL)中的溶液。5分鐘后，加入三乙胺(3.49g，34.5mmol)，混合物升至室溫。加入氯仿(300mL)后，混合物相繼用飽和氯化銨溶液(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮，以提供4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮(4.15g)，白色固體。
部分I在幾分鐘內(nèi)，分批向4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮(4.15g，11.2mmol)在氯仿(56mL)中的攪拌溶液中加入3-氯過氧化苯甲酸(m-CPBA，約77％純，2.75g，12.3mmol)。1小時后，TLC判斷反應(yīng)未完成，所以再加入m-CPBA(1.0g)。攪拌30分鐘后，混合物用氯仿稀釋(200mL)，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，以提供4-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮，深色油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分J在幾分鐘內(nèi)，向二氯甲烷(49mL)中的前述步驟的4-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮和氫氧化銨(16mL)的劇烈攪拌混合物中加入對甲苯磺酰氯(2.34g，12.3mmol)。15分鐘后，反應(yīng)混合物用氯仿(200mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)稀釋。分離各層，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。用氯仿(50mL)反萃取水相。合并有機(jī)物，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮成深黃色固體。深黃色固體在乙醚中形成漿料，過濾，形成細(xì)白色固體。固體用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和水重結(jié)晶，以提供4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮，白色蓬松固體，mp 178-180℃。
MS(APCI)m/z 387(M+H)+；分析計算值C24H26N4OC，74.58；H，6.78；N，14.50。測量值C，74.45；H，6.77；N，14.47。
部分K使用實施例30部分F所述的一般方法，使4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮肟，約10∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲醇重結(jié)晶得白色晶體，mp 242-244℃。
MS(APCI)m/z 402(M+H)+；分析計算值C24H27N5O·0.45H2OC，70.39；H，6.86；N，17.10。測量值C，70.18；H，6.78；N，16.83。
實施例294-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮O-甲基肟 使用所述的實施例30部分F一般方法，使4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1-苯基丁-1-酮O-甲基肟)，約8.7∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲醇重結(jié)晶得黃色固體，mp 198-200℃。
MS(APCI)m/z 416(M+H)+；分析計算值C25H29N5OC，72.26；H，7.03；N，16.85。測量值C，72.12；H，7.11；N，16.72。
實施例305-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮肟 部分A利用實施例28部分A所述的一般方法，使4-氯-3-硝基喹啉(45.0g，216mmol)，3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基胺(37.0g，255mmol，按PCT公布WO 01/51486所述制備的)和三乙胺(37.0g，366mmol)在二氯甲烷中反應(yīng)15小時，以提供[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-(3-硝基喹啉-4-基)胺(44.1g)，用甲苯/己烷混合物重結(jié)晶后得黃色固體。
部分B將前述步驟的產(chǎn)物，[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2基)丙基](3-硝基-喹啉-4-基)胺(29.5g，93.0mmol)與連二亞硫酸鈉(67.0g，約85％純)，碳酸鉀(51.4g，372mmol)，和乙基紫精二溴化物(0.37g，1mmol)在二氯甲烷和水(每種375mL)的混合物中的溶液一起攪拌15小時。分離各層，有機(jī)相相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和水(每種250mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供N4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-丙基]喹啉-3，4-二胺(26.0g)，深色固體，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分C在Dean-Stark分水器存在下，將N4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]喹啉-3，4-二胺(6.20g，21.6mmol)，原乙酸三乙酯(3.10g，，25.8mmol)和對甲苯磺酸吡啶鹽(0.18g，0.71mmol)在甲苯(250mL)中的溶液加熱回流2小時，周期性地除去蒸餾物，向反應(yīng)混合物中加入新甲苯。減壓濃縮溶液，殘渣溶解在二氯甲烷(150mL)中，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和水(每種100mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供2-甲基-1-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(6.70g)，深色油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分D利用實施例28部分I和J中所述的一般方法，通過與m-CPBA(9.4g)反應(yīng)氨化2-甲基-1-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(6.70g，21.5mmol)，以提供2-甲基-1-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-丙基]-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，然后與對甲苯磺酰氯(7.20g，37.8mmol)和氫氧化銨溶液(100mL)反應(yīng)，以提供2-甲基-1-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.9g)，用甲苯重結(jié)晶后得白色固體，mp 193-195℃。
MS(APCI)m/z 327(M+H)+；分析計算值C18H22N4O2C，66.24；H，6.79；N，17.17。測量值C，66.07；H，6.58；N，16.91。
部分E將濃鹽酸(3mL)加到2-甲基-1-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.7mmol)中，混合物攪拌幾分鐘，直到成為溶液。加入水(5mL)，溶液在室溫下攪拌1小時。加入二氯甲烷(75mL)和水(25mL)后，緩慢加入碳酸鉀(10.0g)將溶液調(diào)節(jié)成堿性。分離各層，和有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮，mp 194-196℃。
MS(APCI)m/z 283(M+H)+；分析計算值C16H18N4O·0.44H2OC，66.20；H，6.56；N，19.30。測量值C，66.23；H，6.52；N，19.35。
部分F加熱回流5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮(2.20g，7.80mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中，加入羥胺鹽酸鹽(1.08g，15.6mmol)在水(10mL)中的溶液，然后加入氫氧化鈉(0.94g，23.5mmol)在水(10mL)中的溶液。30分鐘后，反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，使產(chǎn)物結(jié)晶，過濾分離，用DMSO水溶液重結(jié)晶，以提供5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮肟，約16∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，黃色晶體，mp 264-266℃。
MS(APCI)m/z 298(M+H)+；分析計算值C16H19N5OC，64.63；H，6.44；N，23.55。測量值C，64.39；H，6.37；N，23.17。
實施例315-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-芐基肟
使用實施例30部分F所述的一般方法，使5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮與O-芐基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-芐基肟)，約3∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲苯和己烷混合物重結(jié)晶得白色晶體，mp146-148℃。
MS(APCI)m/z 388(M+H)+；分析計算值C23H25N5OC，71.29；H，6.50；N，18.07。測量值C，71.52；H，6.60；N，18.01。
實施例325-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟 使用實施例30部分F所述的一般方法，使5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟，約5.25∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲苯重結(jié)晶得白色針狀體，mp 158-161℃。
MS(APCI)m/z 312(M+H)+；分析計算值C17H21N5OC，65.57；H，6.80；N，22.49。測量值C，65.74；H，6.90；N，22.44。
實施例335-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟 部分A～F按實施例28所述的進(jìn)行。
部分G使用實施例28部分G所述的一般方法，使4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(8.5g，28.8mmol)與甲基溴化鎂(20.6mL，甲苯/THF中1.4M溶液，28.8mmol)反應(yīng)，以提供5-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-醇(3.54g)，硅膠色譜后(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)得白色固體。
部分H使用實施例28部分H所述的一般方法，用DMSO(1.33g，17.1mmol)，草酰氯(1.59g，12.5mmol)，和三乙胺(3.45g，34.1mmol)氧化5-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-醇(3.54g，11.4mmol)，以提供5-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮(2.15g)，深色固體。
部分I和J使用實施例28部分I和J所述的一般方法，通過與m-CPBA(1.71g，7.64mmol)反應(yīng)，氨化5-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮(2.15g，6.95mmol)，以提供5-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮，然后與對甲苯磺酰氯(1.46g，7.64mmol)和氫氧化銨溶液(10mL)反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮，白色固體，mp 173-176℃。
MS(APCI)m/z 325(M+H)+；分析計算值C19H24N4OC，70.34；H，7.46；N，17.27。測量值C，70.24；H，7.37；N，17.25。
部分K使用實施例30部分F所述的一般方法，使5-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟，約7.9∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲醇水溶液重結(jié)晶得淺棕色晶體，mp157-159℃。
MS(APCI)m/z＝354(M+H)+；分析計算值C20H27N5OC，67.96；H，7.69；N，19.81。測量值C，67.79；H，7.59；N，19.55。
實施例345-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮肟 部分A使用乙氧基乙酰氯(1.1當(dāng)量)和三乙胺(1.1當(dāng)量)代替實施例30部分C中的原乙酸三乙酯和對甲苯磺酸吡啶鹽，制備2-乙氧基甲基-1-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，mp150-152℃。
MS(APCI)m/z 371(M+H)+；分析計算值C20H26N4O3C，64.84；H，7.07；N，15.12。測量值C，64.65；H，7.13；N，15.01。
部分B使用實施例30部分E所述的一般方法，使2-乙氧基甲基-1-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺水解成5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮，mp 173-175℃。
MS(APCI)m/z 327(M+H)+；分析計算值C18H22N4O2C，66.24；H，6.79；N，17.17。測量值C，66.05；H，6.94；N，16.89。
部分C使用實施例30部分F所述的一般方法，使5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮肟，約3.5∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲苯和甲醇混合物重結(jié)晶得白色固體，mp220-223℃。
MS(APCI)m/z 342(M+H)+；分析計算值C18H23N5O2C，63.32；H，6.79；N，20.51。測量值C，63.23；H，6.91；N，20.57。
實施例35
5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟鹽酸鹽 使用實施例30部分F所述的一般方法，使5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)。用乙醇和乙醚的混合物溶解產(chǎn)物，加入鹽酸溶液(1當(dāng)量，1.0M溶液，乙醚中)。形成沉淀，減壓除去溶劑。生成的固體用乙醇和乙醚的混合物重結(jié)晶，以提供5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-甲基肟鹽酸鹽，約6.4∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，白色固體，mp 189-192℃。
MS(APCI)m/z 356(M+H)+；分析計算值C19H25N5O2·HClC，58.23；H，6.69；N，17.87；Cl，9.05。測量值C，58.24；H，6.88；N，17.84；Cl，8.88。
實施例365-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-芐基肟鹽酸鹽 使用實施例35所述的一般方法，使5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮與O-芐基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)戊-2-酮O-芐基肟鹽酸鹽，約16∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲苯和甲醇的混合物的鹽酸鹽重結(jié)晶，得白色固體，mp 184-186℃。
MS(APCI)m/z 432(M+H)+；分析計算值C25H29N5O2·HClC，64.16；H，6.46；N，14.96；Cl，7.58。測量值C，64.09；H，6.26；N，15.01；Cl，7.64。
實施例371-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-6-甲基庚-4-酮肟 部分A利用實施例28部分A中所述的一般方法，使4-氯-3-硝基喹啉(49.6g，238mmol)，4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(43.8g，262mmol)，和三乙胺(36.1g，357mmol)在二氯甲烷中反應(yīng)15小時，以提供4-(3-硝基喹啉-4-基氨基)丁酸乙酯(63.8g)，黃色固體，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分B使用實施例30部分B中所述的一般方法，還原4-(3-硝基喹啉-4-基氨基)丁酸乙基酯(37.0g，122mmol)，以提供4-(3-氨基喹啉-4-基氨基)丁酸乙酯(24.9g)，深色油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分C使用實施例30部分C中所述的一般方法，通過與原丁酸三甲酯(10.4g，70.2mmol)反應(yīng)環(huán)化4-(3-氨基喹啉-4-基氨基)丁酸乙酯(18.0g，65.9mmol)，以提供4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁酸乙酯(14.2g)，硅膠色譜(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)后得到固體。
部分D在0℃下，將三甲基鋁在甲苯(80mL，2M溶液，160mmol)中的溶液滴加到N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(15.6g，160mmol)在二氯甲烷(150mL)中的攪拌懸浮液中。15分鐘后，從浴中取出反應(yīng)燒瓶，溶液在室溫下攪拌15分鐘。然后在冰浴中冷卻燒瓶，快速滴加4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁酸乙酯(34.7g，107mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。15分鐘后，除去冰浴，溶液加熱回流，使氣體逸出。20小時后，緩慢加入鹽酸在水(15mL)中的10％溶液，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)。分離各層，水性混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有機(jī)溶液，相繼用5％氫氧化鈉水溶液(2×50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮，以提供N-甲氧基-N-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁酰胺(35.9g)，深色油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分E幾分鐘內(nèi)，向在干冰/異丙醇浴中的N-甲氧基-N-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁酰胺(4.80g，14.1mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中加入異丁基氯化鎂(28mL，乙醚中2M溶液，56mmol)的溶液。加入完成時，從冷卻浴中除去反應(yīng)燒瓶，混合物在室溫下攪拌4小時。緩慢加入10％鹽酸水溶液(3mL)，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)和二氯甲烷(100mL)。分離各層，水相用二氯甲烷萃取(1×75mL)，合并有機(jī)物，用碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮。硅膠色譜(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)后，得到6-甲基-1-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)庚-4-酮(2.40g)，油。
部分F利用實施例28部分I和J中所述的一般方法，通過與m-CPBA(3.9g)反應(yīng)，氨化6-甲基-1-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)庚-4-酮(2.40g，7.10mmol)，以提供6-甲基-1-(5-氧代-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)庚-4-酮，然后與對甲苯磺酰氯(2.0g，10.5mmol)和氫氧化銨溶液(75mL)反應(yīng)，以提供1-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-6-甲基庚-4-酮，用甲醇水溶液重結(jié)晶后，得棕褐色晶體，mp 136-138℃。
MS(APCI)m/z 353(M+H)+；分析計算值C21H28N4OC，71.56；H，8.01；N，15.90。測量值C，71.33；H，8.09；N，15.69。
部分G使用實施例30部分F所述的一般方法，使1-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-6-甲基庚-4-酮與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供1-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-6-甲基庚-4-酮肟，約5∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲醇水溶液重結(jié)晶得白色固體，mp 207-209℃。
MS(APCI)m/z 368(M+H)+；分析計算值C21H29N5OC，68.63；H，7.95；N，19.06。測量值C，68.32；H，7.72；N，18.80。
實施例381-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)癸-4-酮肟 部分A～D利用實施例37部分A～D中所述的一般方法制備N-甲氧基-N-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁酰胺。
部分E利用實施例37部分E中所述的一般方法，使N-甲氧基-N-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁酰胺(6.10g，17.9mmol)與正己基溴化鎂(13.5mL，乙醚中2M溶液，27mmol)反應(yīng)，以提供1-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)癸-4-酮(6.10g)，黃色油直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分F使用實施例28部分I和J中所述的一般方法，通過與m-CPBA(8.50g)反應(yīng)，氨化1-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)癸-4-酮(6.10g，17.2mmol)，以提供1-(5-氧代-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)癸-4-酮，然后與對甲苯磺酰氯(4.90g，25.8mmol)和氫氧化銨溶液(100mL)反應(yīng)，以提供1-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)癸-4-酮)，用甲醇水溶液重結(jié)晶后，得白色固體，mp 111-113℃。
MS(APCI)m/z 381(M+H)+；分析計算值C23H32N4OC，72.59；H，8.48；N，14.72。測量值C，72.53；H，8.59；N，14.63。
部分G使用實施例30部分F所述的一般方法，使1-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)癸-4-酮與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供1-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)癸-4-酮肟，約1∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲醇水溶液重結(jié)晶得白色固體，mp 113-115℃。
MS(APCI)m/z 396(M+H)+；分析計算值C23H33N5OC，69.84；H，8.41；N，17.71。測量值C，69.65；H，8.28；N，17.42。
實施例395-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮O-甲基-肟 部分A將硝基甲烷(36.3g，0.59mol)，異亞丙基丙酮(53.0g，0.54mol)，和1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷7-烯(DBU，1.5g，10mmol)的混合物在室溫下靜置14天。加入二氯甲烷(150mL)，溶液用10％鹽酸溶液(3×35mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過濾。4，4-二甲基-5-硝基戊-2-酮的二氯甲烷溶液直接用于下一步中，未進(jìn)一步純化。
部分B在干冰/異丙醇浴中冷卻1，2-雙(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷(26.5g，128mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(2.2g，1.0mmol)，然后加入前述步驟的4，4-二甲基-5-硝基戊-2-酮的二氯甲烷溶液(50mL，19.0g，119mmol)。30分鐘后，除去冷卻浴，溶液升至室溫。溶液用碳酸鉀過濾，減壓濃縮，以提供2-(2，2-二甲基-3-硝基丙基)-2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(23.5g)，深色油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分C向Parr氫化容器中加入2-(2，2-二甲基-3-硝基丙基)-2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(23.1g，113mmol)，5％鉑炭催化劑(3.0g)和乙醇(250mL)；置于Parr搖動器上；系統(tǒng)加壓至50psi(3.4×105Pa)氫。搖動24小時后，反應(yīng)混合物用CELITE過濾劑過濾，減壓濃縮，以提供2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基胺(19.8g)，油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分D利用實施例28部分A中所述的一般方法，使4-氯-3-硝基喹啉(21.8g，104mmol)，2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基胺(19.8g，114mmol)和三乙胺(15.2g，150mmol)在二氯甲烷中反應(yīng)75小時，以提供[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-(3-硝基喹啉-4-基)胺(35.9g)，黃色固體，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分E使用實施例30部分B中所述的一般方法還原[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-(3-硝基喹啉-4-基)胺(35.9g，104mmol)，以提供N4-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]喹啉-3，4-二胺(25.2g)，深色油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分F使用實施例30部分C中所述的一般方法，通過與原乙酸三甲酯(3.6g，30mmol)反應(yīng)，環(huán)化N4-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]喹啉-3，4-二胺(8.0g，25.4mmol)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.80g)，硅膠色譜(用二氯甲烷中7％甲醇溶液洗脫，每升洗脫劑中含有約5mL的氫氧化銨溶液)后，得固體。
部分G利用實施例28部分I和J中所述的一般方法，通過與m-CPBA(7.5g)反應(yīng)，氨化1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.80g，17.1mmol)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，然后與對甲苯磺酰氯(5.7g，30mmol)和氫氧化銨溶液(150mL)反應(yīng)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，用乙腈，甲醇，和水的混合物重結(jié)晶后，得淺棕色固體，mp 209-211℃。
MS(APCI)m/z 355(M+H)+；分析計算值C20H26N4O2C，67.77；H，7.39；N，15.81。測量值C，67.68；H，7.62；N，15.87。
部分H使用實施例30部分E的一般方法，用鹽酸水溶液水解1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮，用乙腈水溶液重結(jié)晶得淺棕色固體，mp 223-225℃。
MS(APCI)m/z 311(M+H)+；分析計算值C18H22N4OC，69.65；H，7.14；N，18.05。測量值C，69.64；H，7.42；N，18.04。
部分I使用實施例30部分F所述的一般方法，使5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮O-甲基肟，約4.9∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲醇水溶液重結(jié)晶得淺黃色針狀體，mp 193-195℃。
MS(APCI)m/z 340(M+H)+；分析計算值C19H25N5OC，67.23；H，7.42；N，20.63。測量值C，66.99；H，7.64；N，20.50。
實施例405-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮O-甲基肟 部分A～E與實施例39相同。
部分F利用實施例39部分F中所述的一般方法，通過與原丁酸三甲酯(4.4g，30mmol)反應(yīng)，環(huán)化N4-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]喹啉-3，4-二胺(9.1g，28.9mmol)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.10g)，硅膠色譜(用二氯甲烷中7％甲醇溶液洗脫，每升洗脫劑中含有約5mL的氫氧化銨溶液)后，得固體。
部分G利用實施例28部分I和J中所述的一般方法，通過與m-CPBA(3.70g)反應(yīng)，氨化1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.10g，8.44mmol)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-5-氧代-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，然后與對甲苯磺酰氯(2.80g，14.7mmol)和氫氧化銨溶液(100mL)反應(yīng)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，用甲醇水溶液重結(jié)晶后，得白色針狀體，mp186-188℃。
MS(APCI)m/z 383(M+H)+；
分析計算值C22H30N4O2C，69.08；H，7.91；N，14.65。測量值C，69.03；H，8.15；N，14.60。
部分H使用實施例30部分E的一般方法，用鹽酸水溶液水解1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供5-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮，用乙腈水溶液重結(jié)晶得淺棕色固體，mp 178-180℃。
MS(APCI)m/z 339(M+H)+；分析計算值C20H26N4OC，70.97；H，7.74；N，16.55。測量值C，70.80；H，7.89；N，16.66。
部分I使用實施例30部分F的一般方法，使5-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮O-甲基肟，約49∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲醇水溶液重結(jié)晶得黃色固體，mp 196-198℃。MS(APCI)m/z 368(M+H)+；分析計算值C21H29N5OC，68.63；H，7.95；N，19.06。測量值C，68.69；H，7.66；N，19.04。
實施例415-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮O-甲基肟 部分A～E與實施例39相同。
部分F使用實施例30部分C中所述的一般方法，通過與原甲酸三甲酯(3.3g，10mmol)反應(yīng)，環(huán)化N4-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]喹啉-3，4-二胺(8.1g，25.7mmol)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(8.8g)，油，直接用于下一步中未進(jìn)一步純化。
部分G使用實施例28部分I和J中所述的一般方法，通過與m-CPBA(11.8g)反應(yīng)，氨化1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H咪唑并[4，5-c]喹啉(8.8g，27mmol)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-5-氧化-1H咪唑并[4，5-c]喹啉，然后與對甲苯磺酰氯(9.1g，48mmol)和氫氧化銨溶液(100mL)反應(yīng)，以提供1-[2，2-二甲基-3-(2-甲基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4胺，硅膠色譜(用二氯甲烷中7％甲醇溶液洗脫，每升洗脫劑中含有約5mL的氫氧化銨溶液)和用甲醇水溶液重結(jié)晶后，得淺棕色固體，mp 153-155℃。
MS(APCI)m/z 341(M+H)+；分析計算值C19H24N4O2C，67.04；H，7.11；N，16.46。測量值C，66.76；H，7.39；N，16.41。
部分H使用實施例30部分F所述的一般方法，使5-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以提供5-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，4-二甲基戊-2-酮O-甲基肟，約2.9∶1的E和Z異構(gòu)體混合物，用甲醇水溶液重結(jié)晶得棕褐色固體，mp 148-150℃。
MS(APCI)m/z 326(M+H)+；分析計算值C18H23N5OC，66.44；H，7.12；N，21.52。測量值C，66.58；H，7.12；N，21.48。
實施例42(1E，Z)-4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟
在氮氣氣氛中，使4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(0.6g，1.9mmol，1.0當(dāng)量)，甲氧基胺鹽酸鹽(0.33g，2.0當(dāng)量)，吡啶(0.6g，4.0當(dāng)量)，和甲醇(25mL)的混合物回流過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘渣溶解在二氯甲烷中，相繼用10％碳酸鈉水溶液(x2)和鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮。殘渣經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯重結(jié)晶(10mLs/g)，以提供0.15g(1E，Z)-4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟，mp 153.0-155.0℃。H NMR分析表明同時存在順式和反式異構(gòu)體。分析計算值C19H25N5OC，67.23；H，7.42；N，20.63。測量值C，66.97；H，7.38；N，20.46。
實施例43N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-羥基乙酰胺 部分A將硼氫化鈉(2.28g，60.4mmol)加到4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(按實施例6部分A-C制備的，17.0g，60.4mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。減壓除去乙醇，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到15.7g 4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇，黃色油。
部分B
將三苯基膦(6.67g，25.5mmol)，N-(叔丁氧羰氧基)氨基甲酸叔丁基酯(5.94g，25.5mmol)，和偶氮二羧酸二異丙基酯(5.00mL，25.5mmol)加到4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.56g，23.2mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮。殘渣在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供9.5g N-[(叔丁氧羰基)氧基]-2，2-二甲基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]丙酰胺，下一步中使用時未純化。
部分C將mCPBA(75％純，4.03g，17.5mmol)加到N-[(叔丁氧羰基)氧基]-2，2-二甲基-N-[4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]丙酰胺(5.00g，10.0mmol)在氯仿(975mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時?；旌衔锢鋮s至0℃，加入濃氫氧化銨(20mL)，然后加入苯磺酰氯(2.49mL，19.5mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，轉(zhuǎn)移至分液漏斗。分離各層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，以提供3.35g N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-[(叔丁氧羰基)氧基]-2，2-二甲基丙酰胺。
部分D將N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-[(叔丁氧羰基)氧基]-2，2-二甲基丙酰胺(3.35g，6.52mmol)，二氯甲烷(50mL)，和二噁烷中的4M HCl(13.0mL，52.2mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘渣用二氯甲烷(2×25mL)濃縮兩次，以提供1-[4-(羥基氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽。
部分E將乙酸酐(0.490mL，5.14mmol)和三乙胺(2.86mL，20.6mmol)加到1-[4-(羥基氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽(1.80g，5.14mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，加入10％氫氧化鈉水溶液?；旌衔飻嚢?小時，減壓濃縮。殘渣用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的10-20％甲醇梯度洗脫)。合并適宜的餾份，減壓濃縮，以提供固體，在1∶1的飽和碳酸氫鈉/水中形成漿料，過濾，用水洗滌，干燥，形成N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N羥基乙酰胺，棕色針狀體，mp191-193℃。
MS(APCI)m/z 356.2(M+H+)；分析計算值C19H25N5O2·0.61H2OC，62.28；H，7.21；N，19.11。測量值C，61.87；H，6.49；N，19.43。
實施例44N-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-羥基-N′-異丙基脲 將異丙基異氰酸酯(0.67mL，6.85mmol)和三乙胺(2.38mL，17.1mmol)加到1-[4-(羥基氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽(按實施例43部分A-D制備的，2.00g，5.71mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，加入10％氫氧化鈉水溶液(2當(dāng)量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時后，分離各層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的3％甲醇洗脫)。合并適宜的餾份，減壓濃縮。生成的固體在1∶1的飽和碳酸氫鈉/水中形成漿料，過濾分離，用水洗滌，80℃真空爐中干燥過夜，以提供0.327gN-[4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-羥基-N-異丙基脲，淺褐色針狀體，mp 158-160℃。
MS(APCI)m/z 399.3(M+H+)；分析計算值C21H30N6O2·0.14H2OC，62.90；H，7.61；N，20.96。測量值C，62.51；H，7.63；N，20.73。
實施例454-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟 部分A利用實施例6部分A和B中制備1-(4，4-二乙氧基丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的一般過程來制備1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，用氨基丁醛二甲基乙縮醛代替氨基丁醛二乙基乙縮醛，用原乙酸三甲酯代替原丁酸三甲酯。
部分B利用實施例43部分C過程的改進(jìn)，用氨基丁醛二甲基乙縮醛(49.2g，164mmol)使1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉轉(zhuǎn)化成1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通過加入10％NaOH水溶液(150mL)并將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，來處理反應(yīng)，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。生成的固體溶解在二氯甲烷中，溶液用1∶1的飽和碳酸氫鈉/水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供49.5g粗1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕色油。
部分C將甲氧基胺鹽酸鹽(22.8g，272mmol)加到1-(4，4-二甲氧基丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(36.6g，136mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮。殘渣用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7。混合物用5％甲醇/二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶，形成4-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟，白色粉末，mp 153-155℃。
MS(APCI)m/z 298.2(M+H)+；分析計算值C16H19N5O·0.03C4H8O2C，64.42；H，6.50；N，23.07。測量值C，64.42；H，6.44；N，22.73。
實施例46N-[4-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基脲 部分A將氰基硼氫化鈉(16.0g，254mmol)加到4-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟(按實施例45制備的，15.1g，50.8mmol)在乙醇(100mL)和乙酸(15mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，再加入乙酸(15mL)，繼續(xù)攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘渣用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7?；旌衔镉枚燃淄檩腿?。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供12.1g 1-[4-(甲氧基氨基)丁基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分B將三甲基甲硅烷基異氰酸酯(1.62mL，12.0mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(1滴)加到1-[4-(甲氧基氨基)丁基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.00g，10.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮，以提供4.1g粗N-[4-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基-N-(三甲基甲硅烷基)脲，下一步中使用時未純化。
部分C向N-[4-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基-N′-(三甲基甲硅烷基)脲(4.1g，9.9mmol)在四氫呋喃(75mL)中的溶液中加入10％HCl(5mL)水溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘渣用飽和碳酸氫鈉水溶液中和?；旌衔镉?0％甲醇/二氯甲烷溶液萃取。減壓濃縮有機(jī)層，粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶兩次。晶體溶解在熱甲醇中，用微米過濾器過濾，減壓濃縮，以提供固體，用二氯甲烷中的5％甲醇結(jié)晶，得到0.264g N-[4-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基脲，黃色粉末，mp 158-160℃。
MS(APCI)m/z 343.2(M+H+)；分析計算值C21H30N6O2·0.14H2OC，62.91；H，7.71；N，20.96。測量值C，62.51；H，7.63；N，20.73。
實施例47N-[4-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基甲烷磺酰胺 部分A將甲烷磺酸酐(1.75g，10.0mmol)和三乙胺(5.62mL，40.1mmol)加到1-[4-(甲氧基氨基)丁基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按實施例46部分A制備的，3.00g，10.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，以提供3.36g棕色油，用于下一步中。
部分B將部分A的棕色油(3.36g)溶解在甲醇(25mL)中，加入乙酸中的HBr(33％，20mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓除去揮發(fā)物。殘渣用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7?；旌衔镉寐确轮械?％甲醇萃取。減壓濃縮有機(jī)層，殘渣用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的10％甲醇洗脫)，然后用甲醇/二氯甲烷結(jié)晶，以提供N-[4-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基甲烷磺酰胺，白色粉末，mp201-203℃。
MS(APCI)m/z 378.2(M+H+)；分析計算值C17H23N5O3S·0.03CH2Cl2·0.04H2OC，53.38；H，6.12；N，18.43。測量值C，53.37；H，7.16；N，18.29。
實施例481-[4-氨基2--(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁-2-酮O-甲基肟 部分A使用I.L.Lysenko和O.G.Kulinkovich，Russ.J.Org.Chem.，37，pp.1238-1243(2001)中所述的方法制備1-(氨基甲基)環(huán)丙醇。將4-氯-3-硝基喹啉(7.28g，34.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液滴加到1-(氨基甲基)環(huán)丙醇(36.7mmol)和三乙胺(6.30mL，45.4mmol)在二氯甲烷(120mL)中的0℃攪拌懸浮液中。混合物在室溫下攪拌3天，減壓濃縮。殘渣在水(150mL)中懸浮，攪拌3小時。過濾分離固體，用水(50mL)洗滌，在75℃真空爐中干燥，以提供8.99g 1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}環(huán)丙醇，黃色固體。
部分B將1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}環(huán)丙醇(4.00g，15.4mmol)和5％鉑炭(400mg)在乙酸乙酯(80mL)和甲醇(8mL)中的混合物在Parr裝置上在35psi(2.4×105Pa)氫壓力下室溫氫化3小時。用CELITE過濾劑過濾混合物，用10％甲醇/乙酸乙酯漂洗。將濾液濃縮成橙色油，直接用于下一步。
部分C將部分B的材料溶解在二氯甲烷(70mL)中。溶液冷卻至0℃，滴加乙氧基乙酰氯(1.7mL，16.9mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，減壓除去溶劑。殘渣直接用于下一步。
部分D部分C的材料溶解在乙醇(70mL)中，加入2M氫氧化鈉水溶液(15mL，30.8mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下加熱1小時，在室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，向殘渣中加入二氯甲烷(70mL)和水(50mL)。用1M HCl將混合物調(diào)節(jié)至pH 7。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(25mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供4.23g粗1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁-2-酮，棕褐色固體。
部分E在室溫下將mCPBA(2.11g，8.57mmol)加到1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁-2-酮(1.96g，6.59mmol)在氯仿(30mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后冷卻至0℃。加入濃氫氧化銨(10mL)和對甲苯磺酰氯(1.38g，7.25mmol)?；旌衔镌?℃攪拌1小時，過濾。濾液用二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(25mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到棕色固體。固體在HORIZON高效快速色譜(HPFC)儀上純化(從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)(硅膠，用氯仿中包括80％CHCl3，18％MeOH，和2％濃NH4OH(CMA)的0-35％溶液梯度洗脫)，以提供棕褐色固體，用氯仿/己烷重結(jié)晶。過濾分離晶體，在80℃真空爐中干燥，以提供0.718g 1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁-2-酮，淺粉色針狀體，mp 187-188℃。
MS(APCI)m/z 313(M+H)+；分析計算值C17H20N4O2C，65.37；H，6.45；N，17.94。測量值C，65.22；H，6.19；N，17.71。
部分F將甲氧基胺鹽酸鹽(0.36g，4.28mmol)加到1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁-2-酮(0.89g，2.85mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時，減壓濃縮。殘渣在二氯甲烷(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)間分配。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(15mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供橙色油。油在HORIZON高效快速色譜(HPFC)儀上純化(從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)(硅膠，用氯仿中包括80％CHCl3，18％MeOH，和2％濃NH4OH(CMA)的0-35％溶液梯度洗脫)，以提供棕褐色固體。材料用乙腈研磨，在80℃真空爐中干燥24小時，以提供0.459g 80/20E/Z 1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁-2-酮O-甲基肟，棕褐色針狀體，mp175-178℃。MS(ESI)m/z 342(M+H)+；分析計算值C18H23N5O2C，63.32；H，6.79；N，20.51。測量值C，63.49；H，6.67；N，20.37。
實施例49N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]-1-甲基丁基}-N′-異丙基-N-甲氧基脲 部分A將甲氧基胺鹽酸鹽(2.23g，26.7mmol)加到5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)戊-2-酮(按實施例22部分A和B制備的6.06g粗材料)在甲醇(80mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時，減壓濃縮。殘渣溶解在二氯甲烷(60mL)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)和固體碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)至8。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(30mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供6.33g 5-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)戊-2-酮O-甲基肟，黃色油。
部分B將氰基硼氫化鈉(2.78g，44.2mmol)和乙酸(25mL)加到部分A的材料在甲醇(25mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，減壓濃縮。殘渣溶解在二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)的混合物中。加入固體碳酸氫鈉，直到溶液不再鼓泡，pH約為8。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(2×40mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供黃色油。材料吸附在硅膠(30g)上，在100℃下加熱攪拌8小時?；旌衔镏糜跓Y(jié)玻璃漏斗中，用氯仿(200mL)中的5％甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，以提供4.70g O-甲基-N-[1-甲基-4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丁基]羥胺，黃色油。
部分C將三乙胺(1.3mL，9.17mmol)和異丙基異氰酸酯(0.72mL，7.33mmol)加到部分B的材料(2.0g，6.11mol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。再加入異丙基異氰酸酯(0.35mL)。反應(yīng)混合物攪拌18小時，用二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(20mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供黃色油。油在HORIZON高效快速色譜(HPFC)儀上色譜純化(從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)(硅膠，用氯仿中包括80％CHCl3，18％MeOH，和2％濃NH4OH(CMA)的0-25％溶液梯度洗脫)，以提供1.74gN-{4-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，53萘啶-1-基]-1-甲基丁基}-N′-異丙基-N-甲氧基脲。
部分D使用實施例4部分H的一般方法，氧化部分C的材料，然后氨化。粗產(chǎn)物用HPFC純化(硅膠，用氯仿中的0-30％CMA溶液梯度洗脫)，以提供淺橙色油。材料相繼用醚/己烷和乙腈結(jié)晶，80℃真空爐中干燥過夜，以提供150mg N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]-1-甲基丁基}-N′-異丙基-N-甲氧基脲，白色針狀體，mp 174-175℃。MS(ESI)m/z 428(M+H)+；分析計算值C22H33N7O2C，61.80；H，7.78；N，22.93。測量值C，61.46；H，8.08；N，22.94。
實施例50N-[4-(4-氨基-2-丙基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-羥基-N′-異丙基脲 部分A使用實施例4部分H一般方法的改進(jìn)，氧化和氨化4-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(7.27g，25.7mmol，使用實施例43部分A的方法制備)。用氯仿代替二氯甲烷進(jìn)行氧化，在溶解在二氯甲烷中之前分離粗N-氧化物，用氫氧化銨和甲苯磺酰氯處理。得到3.82g4-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。
部分B部分A的材料溶解在三氟乙酸(76mL)中，并置于Parr容器中。加入氧化鉑(IV)(1.5g)，反應(yīng)置于氫壓力下。從反應(yīng)開始的2天和再4天后再加入氧化鉑(IV)(20％w/w)。總共6天后，反應(yīng)混合物用一層CELITE過濾助劑過濾。濾餅用異丙醇漂洗，減壓濃縮濾液。殘渣與1N鹽酸(10mL)混合。加入50％氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至14。生成的漿料在氯仿(250mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)間分配。分離各層。過濾從水層分離產(chǎn)物(第一次)。減壓濃縮有機(jī)層。殘渣與最少量的氯仿混合，在冰浴中冷卻，過濾，以提供產(chǎn)物(第二次)。合并兩次產(chǎn)物，溶解在甲醇中。減壓濃縮溶液，以提供2.43g 4-(4-氨基-2-丙基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。
部分C使用實施例14部分F的一般方法，使部分B材料上的醇基團(tuán)轉(zhuǎn)化成保護(hù)的羥胺，以提供2.86g 4-(4-氨基-2-丙基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基[(叔丁氧羰基)氧基]氨基甲酸叔丁基酯。
部分D材料與二噁烷中的4M鹽酸(32mL)混合。加入氯仿(0.5mL)以提高溶解度。反應(yīng)混合物攪拌過夜，減壓濃縮，以提供1.79g N-[4-(4-氨基-2-丙基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]羥胺。
部分E將異丙基異氰酸酯(0.21mL，2.2mmol)加到部分D的材料(0.79g，2.0mmol)，三乙胺(0.99mL，7.1mmol)和氯仿(16mL)的冷(-10℃)漿料中。反應(yīng)在5分鐘內(nèi)完成。反應(yīng)混合物用氯仿(16mL)和去離子水(10mL)稀釋，攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用1％碳酸鈉(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，以提供0.79g黃色殘渣。材料用HPFC純化(硅膠，用氯仿中的0-40％CMA溶液梯度洗脫)，用乙腈在95℃研磨，以提供白色結(jié)晶固體。材料與1M氫氧化鈉混合，聲波處理15分鐘，在氯仿和1％碳酸鈉間分配。過濾分離產(chǎn)物，與分離的有機(jī)相合并。減壓濃縮混合物。殘渣在90℃真空爐中干燥過周末，以提供0.08g N-[4-(4-氨基-2-丙基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-羥基-N’-異丙基脲，白色固體，mp 178-180℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.18(t，J＝7.3，2H)，3.74(hex，J＝6.5，1H)，3.33(m，2H)，2.93(m，2H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(m，2H)，1.76(m，6H)，1.59(m，4H)，1.06(d，J＝6.6，6H)，0.99(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 403(M+H)+；分析計算值C21H34N6O2·0.26mol H2OC，61.97；H，8.54；N，20.65。測量值C，61.93；H，8.64；N，20.44。
實施例51N-[3-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]-O-甲基羥胺 部分A將碳酸鉀(19.9g，144mmol)加到4-氯-3-硝基喹啉(30g，144mmol)和二氯甲烷(150mL)的混合物中。反應(yīng)混合物用氮氣噴射。滴加三乙胺(21.8g，216mmol)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，15分鐘內(nèi)滴加3，3-二乙氧基丙基胺(25.4g，173mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。加入二氯甲烷和水(200mL)。分離各層。有機(jī)層用鹽水洗滌(x2)。合并水層，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供45g N-(3，3-二乙氧基丙基)-3-硝基喹啉-4-胺。
部分B將部分A的材料在乙腈中的溶液置于Parr容器中。加入5％鉑炭(4.5g)，反應(yīng)混合物置于氫壓力下過夜。加入硫酸鎂。攪拌反應(yīng)混合物，用一層CELITE過濾助劑過濾。減壓濃縮濾液，以提供39.78g N4-(3，3-二乙氧基丙基)喹啉-3，4-二胺，深綠色油。
部分C將吡啶鹽酸鹽(1.59g，13.9mmol)加到部分B的材料(39.78g，138.1mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，用氮氣噴射。滴加原丙酸三乙酯(26.77g，151.9mmol)在甲苯中的溶液。加完后，移走冰浴，反應(yīng)混合物加熱回流2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，以提供綠色固體。固體溶解在二氯甲烷中，用鹽水洗滌(x2)，用硫酸鎂干燥，過濾，高真空濃縮，以提供49.94g 1-(3，3-二乙氧基丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，淺綠色固體。
部分D一次性將mCPBA(20.67g，77％，92.20mmol)加到部分C材料(15.48g，47.28mmol)在氯仿(100mL)中的冷(冰浴)溶液中。移走冰浴，反應(yīng)混合物攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物除去白色沉淀。減壓濃縮濾液，以提供粗1-(3，3-二乙氧基丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-N-氧化物，紅色油。
部分E將部分D的材料在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液在冰浴中冷卻。加入濃氫氧化銨(100mL)，然后緩慢加入甲苯磺酰氯(15.77g，82.71mmol)。劇烈攪拌反應(yīng)混合物。移走冰??；反應(yīng)攪拌4小時，減壓濃縮。過濾殘渣，除去白色固體。濾液用氯仿和鹽水稀釋。使用大量乙酸乙酯破壞生成的乳狀液。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供約21g粗產(chǎn)物，橙色固體。部分材料(約6g)用柱色譜純化(150g硅膠，用二氯甲烷中0～7％甲醇梯度洗脫)，以提供約4g 1-(3，3-二乙氧基丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分F將水(15mL)和三氟乙酸(75mL)加到粗材料(5.66g，16.5mmol)在氯仿(15mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用6M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH 5。加入甲氧基胺鹽酸鹽(1.35g，16.5mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。加入更多甲氧基胺鹽酸鹽(1.35g，16.5mmol)，pH調(diào)節(jié)至5，攪拌反應(yīng)混合物3天。反應(yīng)混合物用三氟乙酸調(diào)節(jié)至pH 1，攪拌2天。緩慢加入氰基硼氫化鈉在四氫呋喃(33mL，1M，33.04mmol)中的溶液，反應(yīng)混合物攪拌3天。反應(yīng)混合物用6M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH 9，減壓濃縮，除去氯仿。殘渣用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌(x2)，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。水層用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)物材料進(jìn)行柱色譜純化(硅膠用二氯甲烷中的0～7.5％甲醇梯度洗脫)，以提供750mg N[3-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]-O-甲基羥胺，淺黃色固體，mp 210-213℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.1(d，J＝7.4Hz，1H)，7.6(dd，J＝1.1Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.4(t，J＝7.0Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.2(t，J＝8.2Hz，J＝7.0Hz，1H)，6.8(br s，1H)，6.6(br s，2H)，4.6(t，J＝7.6Hz，2H)，3.4(s，3H)，3.0(q，J＝7.5Hz，2H)，2.9(m，2H)，2.0(m，2H)，1.3(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(APCI)m/z 300.1(M+H)+；分析計算值C16H21N5O·0.53H2OC，62.21；H，7.20；N，22.67。測量值C，61.88；H，6.91；N，22.58。
實施例52-75將下表中的試劑(1.1當(dāng)量)加到試管中，試管中含有N-[3-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]-O-甲基羥胺(按實施例51制備的，29mg，0.1mmol)和三乙胺(2.0當(dāng)量)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。蓋住試管，并在環(huán)境溫度下在搖動器上過夜。反應(yīng)用水(2滴)猝滅，旋轉(zhuǎn)，通過真空離心除去溶劑。使用Waters FractionLynx自動純化系統(tǒng)，通過制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。使用WatersLC/TOF-MS分析制備性HPLC的餾份，離心蒸發(fā)適合的餾份，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。用5-95％B的非線性梯度洗脫進(jìn)行反相制備性液相色譜，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈。通過質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集餾份。下表表明每個實施例所用的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。

實施例76-87部分A
將甲氧基胺鹽酸鹽(11.86g，142.1mmol)加到4-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛(25.6g，71.0mmol，按實施例17部分A～D制備的)在乙醇(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮。殘渣溶解在水中，用飽和碳酸氫鈉中和，萃取進(jìn)二氯甲烷中。萃取物相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供27.1g 4-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟。
部分B將mCPBA(28.03g，75％，122mmol)加到部分A的材料在氯仿(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，在冰浴中冷卻至0℃。相繼加入濃氫氧化銨(75mL)和苯磺酰氯。反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌2小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉稀釋，攪拌5分鐘。分離各層。有機(jī)層相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供27.5g 4-(4-氨基7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醛O-甲基肟。
部分C將乙酸(30mL)加到部分B的材料在乙醇(200mL)中的溶液中。5分鐘內(nèi)加入氰基硼氫化鈉(21.3g，340mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮。殘渣用水稀釋(100mL)，用飽和碳酸氫鈉中和，萃取進(jìn)二氯甲烷中。萃取物相繼用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物柱色譜純化(硅膠用氯仿中5％甲醇洗脫)，以提供9.12g N-[4-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-O-甲基羥胺，橙色粘性固體。
部分D將三乙胺(590mg，5.9mmol)加到部分D的材料(約2g，4.9mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后加入乙酰氯(384mg，4.9mmol)。30分鐘后，再加入更多的三乙胺(1.2當(dāng)量)和乙酰氯(0.4當(dāng)量)?？偣?0分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘渣溶解在氯仿中(100mL)，用水洗滌(3×100mL)，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，以提供700mg N-[4-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基乙酰胺，白色固體。
部分E將部分D的材料(40mg，0.10mmol)在7∶3體積∶體積(v∶v)的氯仿∶甲醇(2mL)中的溶液加到試管中，真空離心除去溶劑。相繼加入下表所示的硼酸(0.11mmol)和正丙醇(1.6mL)，試管中充入氮氣。反應(yīng)混合物用聲波處理。相繼加入醋酸鈀(II)(通過將60mg醋酸鈀(II)溶解在15mL甲苯中制備的150μL溶液)，2M碳酸鈉水溶液溶液(600μL)，去離子水(113μL)，和0.15M三苯基膦的正丙醇溶液(53μL)。試管中充入氮氣，蓋住，然后在砂浴中加熱至80℃過夜。通過真空離心從試管中除去溶劑。
根據(jù)下面的過程使每個試管中的內(nèi)含物通過Waters Oasis樣品萃取柱MCX(6cc)。加入鹽酸(1N)，調(diào)節(jié)每個樣品至pH 5，任選使用輕氮氣壓力，使得到的溶液通過柱子。任選使用輕氮氣壓力用甲醇洗滌(5mL)柱子，并轉(zhuǎn)移至干凈試管中。任選使用輕氮氣壓力，使1％的氨水甲醇溶液(2×5mL)通過柱子，收集堿性溶液，濃縮。
按實施例52-75純化化合物。下表表明每個實施例所用的硼酸和得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。
實施例88-101
部分A將三乙胺(6.5mL，2.0當(dāng)量)加到N-[4-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-O-甲基羥胺(9.15g，按實施例部分A～C制備的)在氯仿(225mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌約5分鐘，滴加甲烷磺酰氯(1.74mL，1.0當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。30分鐘后，液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)分析表明仍存在原料。再加入甲烷磺酰氯(0.4當(dāng)量)，反應(yīng)混合物加熱至50℃。1小時和再3小時后加入更多甲烷磺酰氯(1.0當(dāng)量)?？偣?小時(50℃下3.5小時)后，反應(yīng)混合物用氯仿稀釋(400mL)，用水洗滌(3×350mL)，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供10.65g黃色固體。材料用HPFC純化，用含有5％氫氧化銨的二氯甲烷中的0～3％甲醇梯度洗脫，以提供1.42g N-[4-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲氧基甲烷磺酰胺，白色固體。
部分B將部分A的材料(49mg，0.10mmol)在7∶3體積∶體積(v∶v)的氯仿∶甲醇(2mL)中的溶液加到試管中，真空離心除去溶劑。相繼加入下表所示的硼酸(0.11mmol)，正丙醇(1.6mL)，醋酸鈀(II)(通過將60mg醋酸鈀(II)溶解在15mL甲苯中制備的150μL溶液)，2M碳酸鈉水溶液溶液(600μL)，去離子水(113μL)，和0.15M三苯基膦的正丙醇溶液(53μL)。試管中充入氮氣，蓋住，然后在砂浴中加熱至80℃過夜。對于實施例91，真空離心除去溶劑，將冰醋酸(3mL)，四氫呋喃(1mL)，和去離子水(1mL)加到試管中。反應(yīng)在60℃下加熱過夜。通過真空離心從試管中除去溶劑。
根據(jù)下面的過程使每個試管中的內(nèi)含物通過Waters Oasis樣品萃取柱MCX(6cc)。加入甲醇(3mL)和鹽酸(3mL，1N)，旋轉(zhuǎn)混合物，任選使用輕氮氣壓力，使得到的溶液通過柱子。任選使用輕氮氣壓力用甲醇洗滌(5mL)柱子，并轉(zhuǎn)移至干凈試管中。任選使用輕氮氣壓力，使1％的氨水甲醇溶液(2×5mL)通過柱子，收集堿性溶液，濃縮。
按實施例52-75純化化合物。下表表明每個實施例所用的硼酸和得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。

示例性化合物表1某些示例性化合物，包括在上述實施例中所述的一些，具有下式(III-1，IV-1，IV-2，IV-3，IV-4，IV-5，V-1，VI-1，和VII-1)，其中X，R2，R1-1，R1-2，和Y-R1-3按下表所定義的。在下表中，對于環(huán)系而言，每一行代表一種具體的化合物。

示例性化合物表2某些示例性化合物，包括在上述實施例中所述的一些，具有下式(III-2，IV-6，IV-7，IV-8，IV-9，IV-10，V-2，VI-2，和VII-2)，其中X，R2，R1-1，和R1-2按下表所定義的。在下表中，對于環(huán)系而言，每一行代表一種具體的化合物。
人細(xì)胞中的細(xì)胞因子誘導(dǎo)當(dāng)使用下述方法測試時，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成。
體外人血細(xì)胞系統(tǒng)被用于分析細(xì)胞因子誘導(dǎo)。按測試Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod和S-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，活性是基于對分泌進(jìn)培養(yǎng)基中的干擾素和腫瘤壞死因子(α)(分別是IFN和TNF)的測量。
培養(yǎng)基用血細(xì)胞的制備通過靜脈穿刺將健康人捐贈者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通過密度梯度離心從全血中分離出外周血單個核細(xì)胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸緩沖鹽(DPBS)或Hank平衡鹽溶液(HBSS)將血液稀釋至1∶1。收集PBMC層，用DPBS或HBSS洗滌2次，并以4×106細(xì)胞/mL再懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加到48孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等體積的RPMI完全培養(yǎng)基，培養(yǎng)基中含有測試化合物。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中，DMSO濃度不超過1％的最終濃度。化合物通常在濃度30-0.014μM的范圍內(nèi)測試。
培養(yǎng)測試化合物溶液以60μM加到含有RPMI完全培養(yǎng)基的第一孔中，在各孔中連續(xù)稀釋3倍。然后將等體積的PBMC懸浮液加到各孔中，將測試化合物濃度調(diào)到所需范圍(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度是2×106細(xì)胞/mL。各板用消毒塑料蓋蓋住，溫和混合，然后在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)18～24小時。
分離孵育后，各板在4℃下以1000rpm(約200×g)離心10分鐘。用消毒聚丙烯吸管除去不含細(xì)胞的培養(yǎng)上清液，并轉(zhuǎn)移到消毒聚丙烯管中。樣品保持在-30～70℃，直到分析。對于干擾素(α)通過ELISA分析樣品，對于腫瘤壞死因子(α)通過ELISA或IGEN分析樣品。
通過ELISA分析干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)使用從PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物種試劑盒通過ELISA測定干擾素(α)濃度。結(jié)果以pg/mL表示。
使用從Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA試劑盒測定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度。任選，可通過ORIGEN M-系列免疫分析測定TNF濃度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上讀數(shù)。免疫分析使用從Biosource International，Camarillo，CA得到的人TNF捕獲器并檢測抗體對。結(jié)果以pg/mL表示。
當(dāng)使用下述方法測試時，某些本發(fā)明的化合物通過抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的制備可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物合成。
小鼠細(xì)胞中的TNF-α抑制通過脂多糖(LPS)刺激，使用小鼠巨噬細(xì)胞系Raw 264.7分析化合物對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制備的抑制。
單一濃度分析
培養(yǎng)基用血細(xì)胞制備通過溫和刮擦收集Raw細(xì)胞(ATCC)，然后計數(shù)。細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)至在含10％胎牛血清(FBS)的RPMI中為3×105細(xì)胞/mL。細(xì)胞懸浮液(100μL)加到96-孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。最終細(xì)胞濃度為3×104細(xì)胞/孔。各板孵育3小時。在加入測試化合物之前，培養(yǎng)基用含有3％FBS的無色RPMI培養(yǎng)基代替。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中，DMSO濃度不超過1％的最終濃度。在5μM時測試化合物。根據(jù)劑量響應(yīng)分析，LPS(鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)，Sigma-Aldrich)用無色RPMI稀釋至EC70濃度。
培養(yǎng)將測試化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微濃度測定板式搖動器上混合1分鐘，然后置于培養(yǎng)器中。20分鐘后，加入LPS溶液(1μL，EC70濃度～10ng/ml)，各板在搖動器上混合1分鐘。各板在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)18～24小時。
TNF-α分析培養(yǎng)后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α試劑盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通過ELISA測定TNF-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。經(jīng)單獨LPS刺激TNF-α表達(dá)被認(rèn)為是100％響應(yīng)。
劑量響應(yīng)分析培養(yǎng)基用血細(xì)胞制備通過溫和刮擦收集Raw細(xì)胞(ATCC)，然后計數(shù)。細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)至在含10％FBS的RPMI中為4×105細(xì)胞/mL。細(xì)胞懸浮液(250μL)加到48-孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar，Cambridge，MA)。最終細(xì)胞濃度為1×105細(xì)胞/孔。各板培養(yǎng)3小時。在加入測試化合物之前，培養(yǎng)基用含有3％FBS的無色RPMI培養(yǎng)基代替。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中，DMSO濃度不超過1％的最終濃度。在0.03，0.1，0.3，1，3，5和10μM時測試化合物。根據(jù)劑量響應(yīng)分析，LPS (鼠傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)，Sigma-Aldrich)用無色RPMI稀釋至EC70濃度。
培養(yǎng)將測試化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微濃度測定板式搖動器上混合1分鐘，然后置于培養(yǎng)器中。20分鐘后，加入LPS溶液(200μL，EC70濃度～10ng/ml)，各板在搖動器上混合1分鐘。各板在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)18～24小時。
TNF-α分析培養(yǎng)后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α試劑盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通過ELISA測定TNF-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。經(jīng)單獨LPS刺激TNF-α表達(dá)被認(rèn)為是100％響應(yīng)。
本文中引述的專利、專利文件和出版物以其全部內(nèi)容作為參考，好象每個都單獨存在。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以對本發(fā)明做出各種修改和變化。應(yīng)該理解，本發(fā)明不應(yīng)被解釋為被本文所述的這些示例性實施方案和實施例不適當(dāng)?shù)叵拗?，這些實施例和實施方案僅代表本發(fā)明范圍內(nèi)的實施例，本發(fā)明僅由下面的權(quán)利要求書來限定。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)和一個R基團(tuán)所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R″是氫或非干擾取代基；R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z′是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
2.一種式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)和一個R基團(tuán)所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z′是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
3.一種式(III)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；RA′和RB′每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
4.一種式(IV)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5；n′是0～4的整數(shù)；m是0或1；條件是當(dāng)m為1時，n′是0或1；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z′是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
5.一種式(V)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，n′是0～4的整數(shù)；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
6.一種式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，R3選自-Z′-R4，-Z′-X′-R4，-Z′-X′-Y′-R4，和-Z′-X′-R5；n′是0～4的整數(shù)；m是0或1；條件是當(dāng)m為1時，n′是0或1；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z′是鍵或-O-；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
7.一種式(VII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-或 X選自-CH(R9)-，-CH(R9)-亞烷基-，和-CH(R9)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；R1-1選自氫，烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，-NH-SO2-R1-4，-NH-C(O)-R1-4，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-R1-4，和-N3；R1-2和R1-3獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被一個或多個取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，氰基，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1-2和R1-3可以一起形成選自如下的環(huán)系 其中n＝0，1，2，或3；R1-4選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，亞烷基-雜芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，或亞烷基-雜芳基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，烷氧基，二烷氨基，烷基硫，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷基，和-N3；Y選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R選自鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y′-R4，和-X′-R5，n′是0～4的整數(shù)；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其封端，和任選插入有一個或多個-O-基團(tuán)；Y′選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；R8選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，羥基-C1-10亞烷基，雜芳基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
8-如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中RA′和RB′每一個獨立地選自氫和烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中RA′和RB′都是甲基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，羥甲基，C1-4烷基，和C1-4烷基-O-C1-4亞烷基。
11.如權(quán)利要求1，2，或10中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2-。
12.如權(quán)利要求1，2，或10中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有一個N的雜芳環(huán)，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)所取代，或被一個R3基團(tuán)和一個R基團(tuán)所取代。
13.如權(quán)利要求1，2或10中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，任選含有一個N，其中飽和環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團(tuán)所取代。
14.如權(quán)利要求4或6中任一項所述的化合物或鹽，其中m是0。
15.如權(quán)利要求4～7或14中任一項所述的化合物或鹽，其中n′是0。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物或鹽，其中m和n′都是0。
17.如權(quán)利要求4或6，或從屬于權(quán)利要求4或6的15中任一項所述的化合物或鹽，其中R3選自吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-(羥甲基)吡啶-3-基，和2-乙氧基苯基。
18.如權(quán)利要求2～9，或14～17，或從屬于權(quán)利要求2的11～13中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-芳基，和被一個或多個取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，鹵素，-N(R11)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N(R11)-C(O)-C1-10烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和R11選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，羥甲基，C1-4烷基，和C1-4烷基-O-C1-4亞烷基。
20.如權(quán)利要求1～19中任一項所述的化合物或鹽，其中X選自-(CH2)1-6，-CH2C(CH3)2-，-CH2C(CH3)2CH2-，-(CH2)2OCH2-，和-(CH2)3OCH2-。
21.如權(quán)利要求1～20中任一項所述的化合物或鹽，其中R1-1選自氫，C1-4烷基，和苯基。
22.如權(quán)利要求1～21中任一項所述的化合物或鹽，R1-2選自氫，C1-4烷基，芐基，和吡啶-2-基甲基。
23.如權(quán)利要求1～22中任一項所述的化合物或鹽，其中Z是-C(＝N-O-R1-2)-。
24.如權(quán)利要求1～22中任一項所述的化合物或鹽，其中Z是
25.如權(quán)利要求1～23中任一項所述的化合物或鹽，其中R1-3選自氫，C1-6烷基，1-吡咯烷基，苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，o-甲苯基，m-甲苯基，p-甲苯基，和吡啶-3-基。
26.如權(quán)利要求1～23或25中任一項所述的化合物或鹽，其中Y選自-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-，和-C(S)-N(R8)-。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物或鹽，其中R8是H或CH3。
28.一種藥物組合物，包括治療有效量的如權(quán)利要求1～27中任一項所述的化合物或鹽和藥物可接受的載體。
29.一種誘導(dǎo)動物細(xì)胞因子生物合成的方法，包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求1～27中任一項所述的化合物或鹽。
30.一種治療需要治療的動物病毒性疾病的方法，包括給予所述動物治療有效量的如權(quán)利要求1～27中任一項所述的化合物或鹽。
31.一種治療需要治療的動物腫瘤性疾病的方法，包括給予所述動物治療有效量的如權(quán)利要求1～27中任一項所述的化合物或鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開在1－位取代的咪唑并喹啉、－吡啶和－萘啶環(huán)系，含有該化合物的藥物組合物，中間體，使用這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑來誘導(dǎo)動物中細(xì)胞因子生物合成及治療疾病(包括病毒性和腫瘤性疾病)的方法。
文檔編號C07D471/06GK1905874SQ200480040953
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月25日
發(fā)明者拉里·R·克萊普斯基, 小約瑟夫·F·德拉里亞, 丹尼爾·E·達(dá)菲, 戴維·T·阿莫斯, 伯恩哈德·M·齊默爾曼, 戴維·J·斯夸爾, 格雷格里·J·馬爾沙韋克, 菲利普·D·黑普納, 圖沙爾·A·克希爾薩格爾 申請人:3M創(chuàng)新有限公司