本發(fā)明涉及一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法。

背景技術(shù)：

氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板對ADP和腎上腺素導(dǎo)致聚集的敏感性，并可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。它還可延長血小板壽期。該品具有酯的性質(zhì)，在堿性條件下與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鉀，再次酸化后，加三氯化鐵水溶液，生成異羥肟酸鐵，呈紫色.具有降血脂作用，用于高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥及混合型高血脂癥等。對氯苯酚作為氯貝丁酯藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法,包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％—70％的氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol,低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至8--12℃，滴加亞硫酸氫鉀1.5—2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為15--20℃，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點生成重氮鹽(3)；

(ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化鉀溶液中，升溫至120--130℃，回流反應(yīng)30—40min,降低溶液溫度至30--35℃，分出油層，水層以溶劑提取，合并油層與溶劑層，減壓蒸餾回收溶劑，收集110--125℃的餾分，得對氯苯酚。

步驟(i)所述的緩慢加入對氨基苯酚的加入速度為0.5—0.8mol每小時，步驟(i)所述的低速攪拌的攪拌速度為300—500rpm，步驟(ii)所述的水層以溶劑提取，所用的溶劑為乙醇、甲醚、二氯甲烷中的任意一種；步驟(ii)所述的減壓蒸餾回收溶劑，所處壓力為：1.2—1.3kPa。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

實例1：

i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol,低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至8℃，滴加亞硫酸氫鉀1.5mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為15℃，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點生成重氮鹽(3)；

(ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化鉀溶液中，升溫至120℃，回流反應(yīng)30min,降低溶液溫度至30℃，分出油層，水層以乙醇溶劑提取，合并油層與溶劑層，1.2kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110--125℃的餾分，得對氯苯酚190.92g,收率74％。

實例2：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為650％的氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol,低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至10℃，滴加亞硫酸氫鉀1.8mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為18℃，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點生成重氮鹽(3)；

(ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化鉀溶液中，升溫至125℃，回流反應(yīng)35min,降低溶液溫度至33℃，分出油層，水層以甲醚溶劑提取，合并油層與溶劑層，1.3kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110--125℃的餾分，得對氯苯酚201.24g,收率78％。

實例3：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％的氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol,低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至12℃，滴加亞硫酸氫鉀2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為20℃，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點生成重氮鹽(3)；

(ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化鉀溶液中，升溫至130℃，回流反應(yīng)40min,降低溶液溫度至35℃，分出油層，水層以二氯甲烷溶劑提取，合并油層與溶劑層，1.2kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110--125℃的餾分，得對氯苯酚214.14g,收率83％。