專利名稱：一種非諾貝特納米混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非諾貝特納米混懸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
非諾貝特為第3代氯貝丁酯類降血脂藥，其主要作用機(jī)理是通過抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇在細(xì)胞內(nèi)合成，從而達(dá)到降血脂的目的。由于非諾貝特水中溶解度極低，口服生物利用度差，限制了其藥效的充分發(fā)揮。納米混懸劑是近年來新出現(xiàn)的針對(duì)難溶藥物的一種納米載藥系統(tǒng)，納米混懸劑通過減小藥物粒徑、增大其比表面積，來提高難溶藥物的溶解度和溶出速率，從而提高其口服生物利用度同時(shí)具有較好的抗腫瘤效果。非諾貝特在水中的溶解度非常小，口服生物利用度很低，限制了非諾貝特藥效的發(fā)揮。因此研究有效的劑型和技術(shù)提高非諾貝特的口服吸收是非常必要的。納米混懸劑是指藥物粒子以納米級(jí)粒徑分散在含有穩(wěn)定劑的水溶液中的劑型。并可通過噴霧干燥、冷凍干燥等后處理工藝進(jìn)行固化，根據(jù)不同給藥途徑進(jìn)一步制備成多種劑型，如片劑、丸劑、膠囊等。由于納米混懸劑中藥物處于固體狀態(tài)，可制成高劑量的難溶性藥物制劑，載藥量可高達(dá)300 mg/g。因此該劑型特別適合水中溶解度極低或在水和油中都不溶解的藥物。在納米混懸劑給藥系統(tǒng)中，由于藥物粒子的粒徑大大降低，因此粒子總表面積大大增加，從而能加快藥物溶出速率和增加溶解度，顯著提高藥物的生物利用度。目前已有多個(gè)納米混懸劑上市?，F(xiàn)在市場(chǎng)上的非諾貝特片劑采用研磨技術(shù)將非諾貝特原料粒徑減小到納米級(jí)別，制備成納米混懸劑，改善了非諾貝特的口服吸收，但是這種技術(shù)的成本非常高，而且會(huì)有研磨機(jī)的碎屑污染，限制了非諾貝特的推廣使用。因此研究新的非諾貝特納米混懸劑制備技術(shù)是非常迫切的
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種促進(jìn)非諾貝特口服吸收的組合物及其制備方法。針對(duì)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:
本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑，其特征在于:含有非諾貝特、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90，非諾貝特、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的質(zhì)量比為4 10:1 2:1 2 ;納米混懸劑中非諾貝特的濃度為0.1 0.5 mg/ml ο本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑中粒子的平均粒徑為100 500 nm。本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑的制備方法，其制備步驟如下:
將非諾貝特和共聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇，即得非諾貝特納米混懸劑。本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑可以通過冷凍干燥或噴霧干燥進(jìn)一步固化。本發(fā)明的有益效果主要是:
(O非諾貝特難溶于水，口服生物利用度很低，制成納米混懸劑后，非諾貝特體內(nèi)能夠迅速溶出和吸收，從而達(dá)到較高的生物利用度。(2)非諾貝特自身不穩(wěn)定，本發(fā)明的納米混懸劑制備方法條件溫和，簡(jiǎn)單可控，不需要使用高壓勻質(zhì)或研磨等方法，適宜于規(guī)模化生產(chǎn)，制備成本低。(3)本發(fā)明的納米混懸劑處方中，共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90都是納米混懸劑的穩(wěn)定劑，經(jīng)過大量的處方篩選，我們意外地發(fā)現(xiàn)，按本發(fā)明的配比，將非諾貝特和共聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇，即得非諾貝特納米混懸劑，其可以穩(wěn)定地存在48h以上，有利于進(jìn)一步加工。處方中若不含有聚維酮PVP K-90，無論如何調(diào)節(jié)非諾貝特和共聚維酮PVP S 630的比例，納米混懸劑都不能穩(wěn)定存在；處方中若無共聚維酮PVP S 630，無論如何調(diào)節(jié)非諾貝特和聚維酮PVP K-90的比例，納米混懸劑都不能穩(wěn)定存在；處方中的共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的加入順序也不能改變，否則無法形成穩(wěn)定的納米混懸劑；處方中的聚維酮PVP K-90，也不能用聚維酮PVP K-15、聚維酮PVP K-30、聚維酮PVP K-60等代替，代替后納米混懸劑都不能穩(wěn)定存在。因此本發(fā)明采用的成分、比例和添加順序，是本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)。


圖1:非諾貝特納米混懸劑的透射電鏡圖。
具體實(shí)施例方式下面實(shí)施例僅對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但應(yīng)注意本發(fā)明的保護(hù)范圍不應(yīng)受這些實(shí)例的任何限制。實(shí)施例1
將非諾貝特0.1 g和共 聚維酮PVP S 630 0.01 g溶于25 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.01 g PVP K-90的1000 mL水中，40°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，揮去乙醇，即得非諾貝特納米混懸齊U，非諾貝特的濃度為0.1 mg/ml。測(cè)定非諾貝特納米混懸劑的平均粒徑，結(jié)果為362 nm,混懸劑在48 h內(nèi)保持穩(wěn)定。實(shí)施例2
將非諾貝特0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.05 g溶于50 mL的95%乙醇中，緩緩加入溶有0.05 g PVP K-90的400 mL水中，40°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，揮去乙醇，即得非諾貝特納米混懸劑，非諾貝特的濃度為0.3 mg/ml。測(cè)定非諾貝特納米混懸劑的平均粒徑，結(jié)果為157 nm (非諾貝特納米混懸劑的透射電鏡圖見圖1)，混懸劑在48 h內(nèi)保持穩(wěn)定。實(shí)施例3
將非諾貝特0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.02 g溶于20 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.02 g PVP K-90的200 mL水中，40°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，揮去乙醇，即得非諾貝特納米混懸劑，非諾貝特的濃度為0.5 mg/ml。測(cè)定非諾貝特納米混懸劑的平均粒徑，結(jié)果為383 nm，混懸劑在48 h內(nèi)保持穩(wěn)定。實(shí)施例4
將非諾貝特0.1 g和共聚維酮PVP S 630 0.03g溶于20 mL的無水乙醇中，緩緩加入溶有0.05 g PVP K-90的200 mL水中，40°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，揮去乙醇，即得非諾貝特納米混懸劑，非諾貝特的濃度為0.5 mg/ml。測(cè)定非諾貝特納米混懸劑的平均粒徑，結(jié)果為239 nm，混懸劑在48 h內(nèi)保持穩(wěn)定。在上述制備的非諾貝特納米混懸劑中加入非諾貝特3倍量的乳糖，噴霧干燥，即得固化的非諾貝特納米混懸劑。取I g固化后的非諾貝特納米混懸劑溶于1000 mL水中，測(cè)定平均粒徑，結(jié)果為252 nm，混懸劑在48 h內(nèi)保持穩(wěn)定。在上述制備的非諾貝特納米混懸劑中加入非諾貝特3倍量的乳糖，冷凍干燥，即得固化的非諾貝特納米混懸劑。取I g固化后的非諾貝特納米混懸劑溶于1000 mL水中，測(cè)定平均粒徑，結(jié)果為271 nm，混懸劑在48 h內(nèi)保持穩(wěn)定。實(shí)施例5
非諾貝特納米混懸劑的口服生物利用度研究 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:雄性SD大鼠24只，體重200— 300 g。給藥方案:實(shí)驗(yàn)鼠被隨機(jī)分為3組，禁食12小時(shí)后，第1、2組分別灌胃給予非諾貝特微粉(平均粒徑7.8 μ m)和非諾貝特納米混懸劑(按實(shí)施例2制備)，給藥劑量分別相當(dāng)于非諾貝特2 mg/kg ;第3組靜脈給予非諾貝特0.2 mg/kg。樣品采集:于給藥后0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24 h由眼眶取血，處理，測(cè)
定非諾貝特含量。 結(jié)果:平均血藥濃度數(shù)據(jù)用3P97程序擬合，口服AUC數(shù)據(jù)與靜脈注射AUC數(shù)據(jù)相比，計(jì)算非諾貝特生物利用度，數(shù)據(jù)見表I。表I非諾貝特納米混懸劑口服給藥后的生物利用度
權(quán)利要求
1.一種非諾貝特納米混懸劑，其特征在于:含有非諾貝特、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90 ;非諾貝特、共聚維酮PVP S 630和聚維酮PVP K-90的質(zhì)量比為4 10:1 2:1 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種非諾貝特納米混懸劑，其特征在于所述的納米混懸劑中非諾貝特的濃度為0.1 0.5 mg/ml O
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非諾貝特納米混懸劑，其特征在于:所述的納米混懸劑中粒子的平均粒徑為100 500 nm。
4.一種制備權(quán)利要求1所述非諾貝特納米混懸劑的方法，其制備步驟如下: 將非諾貝特和共 聚維酮PVP S 630用乙醇溶解，緩緩加入聚維酮PVP K-90的水溶液中，揮去乙醇，即 得非諾貝特納米混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了非諾貝特納米混懸劑及其制備方法。由于非諾貝特幾乎不溶于水、口服生物利用度較低，限制了非諾貝特的推廣使用。本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑，其特征在于含有非諾貝特、共聚維酮PVPS630和聚維酮PVPK-90，非諾貝特、共聚維酮PVPS630和聚維酮PVPK-90的質(zhì)量比為4～10:1～2:1～2。本發(fā)明的納米混懸劑制備方法條件溫和，簡(jiǎn)單可控，非諾貝特達(dá)到了較高的口服生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/216GK103239401SQ201310208938
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月30日
發(fā)明者羅瑞雪, 張振海 申請(qǐng)人:蘇州普羅達(dá)生物科技有限公司