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吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物的制作方法

文檔序號:3540092閱讀:745來源:國知局
專利名稱:吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物的制作方法
專利說明吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物 本發(fā)明涉及新的吡啶,喹啉和嘧啶衍生物,它們的制備,含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應用。本發(fā)明的活性化合物可用于預防和/或治療糖尿病和其它疾病。
特別是,本發(fā)明涉及通式I化合物,
其中 A是-O-或-NH-; R1 選自氫,C1-7-烷氧基和鹵素; R2 選自C2-7-烷基,C2-7-鏈烯基,C3-7-炔基, C3-7-環(huán)烷基,鹵代-C1-7-烷基,C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和芐基; R3 選自氫,C1-7-烷基, 羥基,C1-7-烷氧基,C2-7-鏈烯基氧基, 羥基-C1-7-烷氧基,C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基, -O-芐基,-O-C3-7-環(huán)烷基, 未取代的苯基或被1至3個基團取代的苯基,所述的基團獨立地選自 C1-7-烷基,鹵素和C1-7-烷氧基, 鹵素,鹵代-C1-7-烷基,鹵代-C1-7-烷氧基, 氨基,吡咯基,和 -C(O)OR6,其中R6是C1-7-烷基; R4 選自氫,羥基,C1-7-烷氧基,氨基,硝基,羥基-C1-7-烷氧基,C1-7- 烷氧基-C1-7-烷氧基和-O-芐基;或R3和R4相互結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán),并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH=CH-; R5 選自氫,鹵素和C1-7-烷氧基; G  選自下列基團
其中 R7,R9和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基; R8 選自氫,氨基, 雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基, 和 -NH-C(O)-R15,其中R15是C1-7-烷基; R11 選自氫,C1-7-烷基, 苯基,和雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和 嗎啉基; R12,R13,R14和R15相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷 基; R16 是氫或鹵素; 及其藥用鹽。
式I化合物具有藥物活性,具體而言,它們是促生長素抑制素受體活性的調節(jié)劑。更具體地,這些化合物是促生長素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
糖尿病是全身性疾病,其特征在于包括胰島素、碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝紊亂,以及血管結構和功能的紊亂。急性糖尿病的主要癥狀是高血糖,經(jīng)常伴隨有糖尿,尿中存在大量葡萄糖,和多尿,大量尿的分泌。另外的癥狀源自慢性糖尿病,包括血管壁的退化。盡管許多不同的人體器官受到這些血管變化的影響,但是眼睛和腎看來似乎是最敏感的。如此,長期經(jīng)受糖尿病,甚至在用胰島素治療時,也是失明的主導起因。
公認有三種糖尿病類型。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)是典型的青少年發(fā)病類型;癥狀嚴重許多的酮病發(fā)生于生命的早期,并且具有幾乎確定的后期脈管受累的前景。I型糖尿病的控制是困難的,并且需要外源性的胰島素給藥。II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的,通常發(fā)生于生命的后一階段,是溫和的并且具有更加逐漸的發(fā)病。妊娠性糖尿病與II型糖尿病有關,并且與該疾病的后期發(fā)展的風險增加有關。III型糖尿病是與營養(yǎng)不良有關的糖尿病。
NIDDM是對西方世界公民的健康造成主要威脅的病癥。全世界的NIDDM占糖尿病發(fā)病率的85%以上,約1億6千萬人遭受NIDDM的痛苦。預期其發(fā)病率在下一個十年中將顯著增加,特別是在發(fā)展中國家。NIDDM與由嚴重并發(fā)癥例如心血管疾病所導致的患病率和提前死亡有關(G.C.Weir和J.L. Leahy,Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetes mellitus,in Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯),13th Edition,1994,Lea & Febiger,Malvem,PA,240-264頁)。NIDDM的特征在于由胰島素分泌和胰島素作用異常導致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等,見上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通??梢酝ㄟ^飲食治療,但是最終大多數(shù)NIDDM患者不得不口服抗糖尿病藥和/或注射胰島素以使他們的血糖水平正常??诜行У慕笛撬幍囊胧峭ㄟ^降低血糖水平治療高血糖的一個重要的發(fā)展。目前,最廣泛使用的口服抗糖尿病藥是通過提高胰腺的胰島素分泌而發(fā)揮作用的磺酰脲類(H.E.Lebovitz,Oral antidiabeticagents,Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯),13th Edition,1994,Lea & Febiger,Malvem,PA,508-529頁)、通過未知的機理作用于肝和外周的雙胍類(例如,二甲雙胍)(C.J.Bailey,M.R.C.Path和R.C.TurnerN.Engl.J. Med.1996,334,574-579)以及加強胰島素在外圍靶位點的作用的噻唑烷二酮類(例如羅西格列酮/

)(G.L.Plosker和D.FauldsDrugs 1999,57,409-438)。這些包括廣泛的雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有療法已經(jīng)在臨床上用作降血糖藥。然而,所有這三類化合物都有副作用。雙胍類,例如二甲雙胍,是非特異性的,并且在某些情況下與乳酸酸中毒有關,而且需要長期給藥,即,它們不適合急性給藥(C.J.Bailey等,見上)?;酋k孱?,盡管具有良好的降血糖活性,但是在使用過程中卻要求非常小心,因為它們經(jīng)常造成嚴重的低血糖并且在約10年內是最有效的。噻唑烷二酮類在長期給藥后可能造成體重增加(G.L.Plosker和D.Faulds,見上),并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲格列酮與嚴重肝功能紊亂的發(fā)生有關。
因此,對于具有新的作用機理,從而避免由已知療法產(chǎn)生的副作用的抗糖尿病藥有著顯著的和不斷增長的需求。激素促生長素抑制素(SST)主要產(chǎn)生于腸道和胰腺中。另外,其起到神經(jīng)遞質作用。該激素通過其受體參與數(shù)種其它激素的調節(jié)和免疫調節(jié)。特別是SST抑制胰β細胞的胰島素分泌和L細胞的胰高血糖素-樣肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效刺激物之一,并且是β細胞的營養(yǎng)因子。β和L細胞表達SST受體亞型5(SSTR5),并且拮抗(agonizing)該受體在人和動物模型中抑制了胰島素和GLP-1分泌(例如,Y.Zambre,Z.Ling,M.-C.Chen,X.Hou,C.-W. Woon,M.Culler,J.E.Taylor,D.H.Coy,C.van Schravendijk,F(xiàn).Schuit,D.G. Pipeleers和D.L. EizirikBiochem.Pharmacol.1999,57,1159-1164;S.P. Fagan,A.Azizzadeh,S.Moldovan,M.K.Ray,T.E.Adrian,X.Ding,D.H.Coy和F.C.BrunicardiSurgery 1998,124,254-258;M.Norman,S.Moldovan,V. Seghers,X.-P.Wang,F(xiàn).J.DeMayo和F.C.BrunicardiAnn.Surg.2002,235,767-774;T.A.Tirone,M.A.Norman,S.Moldovan,F(xiàn).J.DeMayo,X.-P.Wang和F.C.BrunicardiPancreas 2003,26,e67-73;M.Z.Strowski,M.

,H.Y. Chen,M.E.Trumbauer,Z.Li,D.Szalkowski,S.Gopal-Truter,J.K.Fisher,J.M.Schaeffer,A.D.Blake,B.B.Zhang和H.A.WilkinsonMol.Endocrinol.2003,17,93-106)。
因此,拮抗SST的作用將導致更高的血漿胰島素濃度。在遭受糖耐量減低和NIDDM痛苦的患者中,更高的血漿胰島素濃度將緩和危險的高血糖,因此降低組織損傷的風險。如果這樣的SSTR5拮抗劑對其它四種SST受體具有足夠的選擇性,則預期對其它激素的分泌幾乎沒有影響。特別是,對SST受體亞型2的選擇性避免了對胰高血糖素分泌的影響(K.Cejvan,D.H.Coy和S.EfendicDiabetes 2003,52,1176-1181;M.Z.Strowski,R.M.Parmar,A.D.Blake和J.M.SchaefferEndocrinology 2000,141,111-117)。相對于已有療法的優(yōu)勢在于其增加胰島素分泌的雙重作用機理直接作用于胰腺的β細胞和通過由L細胞釋放GLP-1的間接作用。另外,SSTR5敲除小鼠顯示了比同窩出生仔畜更高的胰島素靈敏性((M.Z.Strowski,M.

等,見上)。因此,SSTR5拮抗劑可能具有有益影響NIDDM患者的胰島素抗性的潛力??傊?,預期SSTR5拮抗劑有益地影響NIDDM,潛在的空腹血糖受損(impaired fasting glucose)和糖耐量減低,以及長期存在的并發(fā)癥,未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是胃腸蠕動和攝食減少食欲的內源性調節(jié)劑,這點如實驗室動物試驗、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.

,B.Barkeling,N.King,M.Gutniak,J.E.Blundell,J.J.Holst,S.

,P.M.

Int.J.Obes.1999,23,304-311;J.-P.Gutzwiller,B.

J.Drewe,P. Hildebrand,S.Ketterer,D.Handschin,R.Winterhalder,D.Conen,C.Beglinger Gut 1999,44,81-88;J.-P.Gutzwiller,J.Drewe,B.

,H.Schmidt,B.Rohrer,J.Lareida,C.Beglinger Am.J.Physiol.1999,276,R1541-1544;M.D.Turton,D.O′Shea,I.Gunn,S.A.Beak,C.M.Edwards,K.Meeran,S.J.Choi,G.M.Taylor,M.M.Heath,P.D.Lambert,J.P.Wilding,D.M.Smith,M.A.Ghatei,J.Herbert,S.R.Bloom Nature 1996,379,69-72;A.Flint,A.Raben,A.Astrup,J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998,101,515-520;M.B.Toft-Nielsen,S.Madsbad,J.J.HolstDiabetes Care1999,22,1137-1143;P.K.Cheikani,A.C.Haver和R.D.ReidelbergerAm.J. Physiol.2005,288,R1695-R1706;T. Miki,K.Minami,H.Shinozaki,K.Matsumura,A.Saraya,H.Ikeda,Y. Yamada,J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005,54,1056-1063);因此,升高的GLP-1也將對抗肥胖這種與NIDDM有關并且導致NIDDM的典型病癥。
GLP-1是與GLP-2共分泌的,因此也通過SSTR5被SST調節(jié)(L.Hansen,B.Hartmann,T.Bisgaard,H.Mineo,P.N.

和J.J.Holst Am.J.Phys.2000,278,E1010-1018)。GLP-2是向腸的并且有益于患有某些起源(如短腸綜合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin,B.Stoll和X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003,24,103-122;K.V.Haderslev,P.B.Jeppesen,B.Hartmann,J.Thulesen,H.A.Sorensen,J.Graff,B.S.Hansen,F(xiàn).Tofteng,S.S.Poulsen,J.L.Madsen,J.J.Holst,M.Staun和P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002,37,392-398;P.B.JeppesenJ.Nutr.2003,133,3721-3724)。
而且,有正在增加的證據(jù)顯示SST對免疫細胞和SSTR5在激活的T淋巴細胞上的表達的作用(T.Talme,J.Ivanoff,M.

,R.J.J.vanNeerven,A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001,125,71-79;D.Ferone,P.M.van Hagen,C.Semino,V.A.Dalm,A.Barreca,A.Colao,S.W.J.Lamberts,F(xiàn).Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004,36,S68-77,C.E.Ghamrawy,C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999,20,305-311)。因此,SSTR5拮抗劑可能還對表征為紊亂的免疫系統(tǒng)的疾病如炎性腸病的治療有價值。
因此,本發(fā)明的一個目的是提供選擇性的、直接作用的SSTR5拮抗劑。這樣的拮抗劑可用作治療活性物質,特別是用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病。
在本說明書中,單獨或和其它基團組合的術語“烷基”是指1到20個碳原子、優(yōu)選1到16個碳原子、更優(yōu)選1到10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
單獨或組合的術語“低級烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7個碳原子的直鏈或支鏈烷基,優(yōu)選1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C7烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構的戊基、異構的己基和異構的庚基,優(yōu)選甲基,乙基和異丙基,并且最優(yōu)選本文具體示例的基團。
單獨或組合的術語“低級鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”是指包含烯鍵和至多7個、優(yōu)選至多6個、特別優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實例為乙烯基,1-丙烯基,2-丙烯基,異丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選實例為2-丙烯基(烯丙基)。
術語“低級炔基”或“C2-7-炔基”是指包含三鍵和至多7個、優(yōu)選至多6個、特別優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。炔基的實例為2-丙炔基,2-丁炔基和3-丁炔基。優(yōu)選實例為是2-丙炔基。
術語“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”表示3到7個,優(yōu)選3至5個碳原子的一價碳環(huán)基。該術語進一步由諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的基團示例,其中特別優(yōu)選環(huán)丁基。
術語“烷氧基”是指基團R’-O-,其中R’是烷基。術語“低級烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團R’-O-,其中R’是低級烷基,并且術語″低級烷基″具有如上給出的含義。低級烷氧基的實例為,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基,優(yōu)選甲氧基和乙氧基,并且最優(yōu)選本文具體示例的基團。
術語“低級烷氧烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基,其中低級烷基的至少一個氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中優(yōu)選的低級烷氧烷基是甲氧甲基、甲氧乙基和乙氧甲基。
術語“低級烷氧烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基,其中低級烷氧基的至少一個氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中優(yōu)選的低級烷氧烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘,優(yōu)選氟、氯和溴。
術語“低級鹵代烷基”或“鹵代-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基,其中低級烷基的至少一個氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基和氯甲基,特別優(yōu)選三氟甲基和二氟乙基。
術語“低級鹵代烷氧基”或“鹵代-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基,其中低級烷氧基的至少一個氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基,特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術語“低級羥基烷基”或“羥基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基,其中低級烷基的至少一個氫原子被羥基取代。低級羥基烷基的實例是羥基甲基或羥基乙基,但也有具有兩個羥基的基團,如2-羥基-1-羥基甲基-乙基。
術語“低級羥基烷氧基”或“羥基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基,其中低級烷氧基的至少一個氫原子被羥基取代。低級羥基烷氧基的實例是羥基甲氧基或羥基乙氧基。
術語“雜環(huán)基”通常是指可以包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫中的原子的飽和或部分未飽和的環(huán)。雜環(huán)的實例包括吖丙啶基,氮雜環(huán)丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,四氫吡啶基,氮雜

基,哌嗪基,吡唑烷基,咪唑啉基,咪唑烷基,噁唑烷基,異噁唑烷基,嗎啉基,噻唑烷基,異噻唑烷基,噻二唑烷基,二氫呋喃基,四氫呋喃基,環(huán)氧乙烷基,氧雜環(huán)丁烷基,二氫吡喃基,四氫吡喃基和硫代嗎啉基。優(yōu)選的雜環(huán)基是吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基。
術語″藥用鹽″是指保持了游離堿或游離酸的生物效力和性質并且不是生物學上或其它方面不適宜的鹽。這些鹽是與無機酸或有機酸形成的,無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,優(yōu)選鹽酸,有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外,這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入到游離酸中來制備。衍生自無機堿的鹽包括,但不限于,鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機堿的鹽包括,但不限于,伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽,如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等的鹽。式I化合物還可以以兩性離子形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
還可以將式I化合物溶劑化,例如水合。溶劑化可以在制造過程中實現(xiàn),或者可以作為例如初始的無水式I化合物吸濕性的結果而發(fā)生(水合)。術語“藥用鹽”也包括生理上可接受的溶劑化物。
“異構體”是具有相同分子式但是特性或它們的原子結合順序或它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子空間排列不同的異構體稱作“立體異構體”。彼此不是鏡像的立體異構體稱作“非對映異構體”,而鏡像不重疊的立體異構體稱作“對映異構體”,或者有時稱作旋光異構體。結合四個不全同取代基的碳原子稱作“手性中心”。
具體而言,本發(fā)明涉及通式I化合物,
其中 A是-O-或-NH-; R1 選自氫,C1-7-烷氧基和鹵素; R2 選自C2-7-烷基,C2-7-鏈烯基,C3-7-炔基,   C3-7-環(huán)烷基,鹵代-C1-7-烷基,C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和芐基; R3 選自氫,C1-7-烷基, 羥基,C1-7-烷氧基,C2-7-鏈烯基氧基, 羥基-C1-7-烷氧基,C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基, -O-芐基,-O-C3-7-環(huán)烷基, 未取代的苯基或被1至3個基團取代的苯基,所述的基團獨立地選自 C1-7-烷基,鹵素和C1-7-烷氧基, 鹵素,鹵代-C1-7-烷基,鹵代-C1-7-烷氧基, 氨基,吡咯基,和 -C(O)OR6,其中R6是C1-7-烷基; R4 選自氫,羥基,C1-7-烷氧基,氨基,硝基,羥基-C1-7-烷氧基,C1-7- 烷氧基-C1-7-烷氧基和-O-芐基; 或R3和R4相互結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán),并且R3和 R4一起是-O-C(CH3)2-CH=CH-; R5 選自氫,鹵素和C1-7-烷氧基; G 選自下列基團
其中 R7,R9和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基; R8 選自氫,氨基, 雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基, 和 -NH-C(O)-R15,其中R15是C1-7-烷基; R11 選自氫,C1-7-烷基, 苯基,和雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和 嗎啉基; R12,R13,R14和R15相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷 基; R16 是氫或鹵素; 及其藥用鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物是其中A是O的那些化合物。
再一組式I化合物是其中A是NH的那些化合物。
此外,優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物,其中R1是氫。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物,其中R2選自C2-7-烷基,C2-7-鏈烯基,C3-7-炔基,C3-7-環(huán)烷基和鹵代-C1-7-烷基。特別優(yōu)選的是那些式I化合物,其中R2選自乙基,丙基,異丙基,烯丙基,2-氟乙基,丁基,異丁基,環(huán)戊基和2-丙炔基,最優(yōu)選其中R2是乙基或異丙基的那些化合物。
根據(jù)本發(fā)明進一步優(yōu)選的式I化合物是那些化合物,其中R3選自氫,C1-7-烷基,羥基,C1-7-烷氧基,C2-7-鏈烯基氧基, 羥基-C1-7-烷氧基,-O-芐基,-O-C3-7-環(huán)烷基, 被鹵素取代的苯基, 鹵素,鹵代-C1-7-烷氧基, 氨基,吡咯基,和 -C(O)OR6,其中R6是C1-7-烷基。
更優(yōu)選的是那些式I化合物,其中R3選自氫,C1-7-烷氧基,鹵素,鹵代-C1-7-烷氧基和吡咯基,特別優(yōu)選其中R3是鹵素的那些化合物。最優(yōu)選R3是氯。
此外,優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物,其中R4選自氫,羥基和C1-7-烷氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物,其中R3和R4相互結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán),并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH=CH-。這些是式Ix的化合物
此外,優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物,其中R5是氫。
特別優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物,其中G是


并且其中 R7,R9和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基;并且 R8 選自氫,氨基, 雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基, 和 -NH-C(O)-R15,其中R15是C1-7-烷基。
在此組內,優(yōu)選那些化合物,其中G是
并且其中 R7,R9和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基;并且 R8 選自氫,氨基,雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基,和-NH-C(O)-R15,其中R15是C1-7-烷基。特別優(yōu)選的是,其中R7,R8,R9和R10是氫的那些式I化合物。根據(jù)本發(fā)明另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物,其中G是
并且其中R7和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基,其中更優(yōu)選其中R7和R10是氫的那些化合物。
再一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物,其中G是
并且其中R11選自氫,C1-7-烷基,苯基,和雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基。在此組內,特別優(yōu)選其中R11是苯基的那些化合物。
還優(yōu)選的是本發(fā)明的式I化合物,其中G是


并且其中 R12,R13,R14和R15相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷基;并且 R16 是氫或鹵素。在此組內,優(yōu)選那些式I化合物,其中G是
并且其中R12,R13,R14和R15相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷基。更優(yōu)選地,R12,R13,R14和R15中的三個是氫,并且R12,R13,R14和R15中的一個選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷基。
此外,優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物,其中G是
并且其中R12和R13相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷基,和R16是氫或鹵素。更優(yōu)選R12和R13是氫。
優(yōu)選的式I化合物的實例是下列化合物 [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-吡啶-3-基-胺, [1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, 2,6-二乙氧基-4-[4-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, [1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺, N-{5-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, {5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N5-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, 4-[4-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2,6-二乙氧基-苯甲酸乙酯, N5-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N5-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺, N-{5-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺, [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, 2-乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚, [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3,4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺, [1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺, [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, 2-{2-乙氧基-5-氟-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇, [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, 2,6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, 2,6-二乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺, [1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺, [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, 2-乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚, [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3,4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺, [1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺, [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, 2,6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺, 4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, [1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺, [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, 2-{4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-苯氧基}-乙醇, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, 4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2,6-二乙氧基-苯甲酸乙酯, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺, (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, 3-異丙氧基-5-[4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚, [1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, 2,6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-嗎啉-4-基-密啶-5-基)-胺, [1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺, 及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是本發(fā)明的下列式I化合物 [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺, N-{5-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺, N5-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺, [1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, 2,6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺, [1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺, [1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺, [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, 2,6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯, [1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, [1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺, 及其藥用鹽。
此外,式I化合物的藥用鹽也各自構成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
式I化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子,并且其存在形式可以是旋光純對映異構體、例如外消旋體的對映異構體混合物、旋光純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體的外消旋體或非對映異構體的外消旋體的混合物??梢酝ㄟ^例如外消旋體的拆分,通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法),獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應當理解,可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團處衍生,得到能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。能夠在體內產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明的再一方面是用于制備如上定義的式I化合物的方法,該方法包括 a)將通式II的化合物 G-X   II 其中G如上所定義并且X是離去基團, 與式III化合物反應
其中A和R1至R5如上所定義, 得到式I化合物,
并且,如果需要,將式I化合物轉化成藥用鹽;或者,備選地, b)通過采用還原劑,使通式IV化合物
其中G如上所定義, 與式V的醛反應,
其中A和R1至R5如上所定義, 得到式I化合物,
并且,如果需要,將式I化合物轉化成藥用鹽;或備選地, c)在堿性條件下,將通式IV的化合物,
其中G如上定義, 用式VI化合物烷基化,
其中A和R1至R5如上所定義,并且X是離去基團, 得到式I化合物,
并且,如果需要,將式I化合物轉化成藥用鹽;或備選地, d)在三烷基膦和重氮化合物存在下,將通式IV的化合物,
其中G如上定義, 與式VII化合物反應,
其中A和R1至R5如上定義,得到式I化合物,
并且,如果需要,將式I化合物轉化成藥用鹽。
本發(fā)明進一步涉及根據(jù)如上定義的方法制造的如上定義的式I化合物。
合適的還原劑優(yōu)選選自吡啶-BH3配合物,NaBH(OAc)3和NaCNBH3??梢匀缦逻M行反應在環(huán)境溫度或者使用常規(guī)的加熱或通過微波輻照加熱在升高的溫度下,在合適的溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或乙醇(或它們的混合物)中,通過使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4,ZnCl2)在酸性條件下,或者在堿性條件下(無添加劑)。
適宜的離去基團X是鹵化物,甲磺酸酯或甲苯磺酸酯,或含有另一種離去基團的醇。優(yōu)選的離去基團選自碘化物、溴化物、甲磺酸酯和氯化物。
如上所述,本發(fā)明的式I化合物可用作用于治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病的藥物。
“與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病”是如糖尿病那樣的疾病,特別是II型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大脈管糖尿病并發(fā)癥、I型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結腸炎、吸收不良、自體免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬等皮膚病、以及免疫缺陷。微脈管糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病,而大脈管糖尿病有關的并發(fā)癥導致心肌梗死、中風和截肢的風險增加。
優(yōu)選用作藥物的用途,所述藥物用于治療和/或預防糖尿病,特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外,本發(fā)明涉及用作治療活性物質,特別是用作用于治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病的治療活性物質的如上定義的化合物。
在另一實施方案中,本發(fā)明涉及一種治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病的方法,該方法包括向人或動物施用式I化合物。最優(yōu)選用于治療和/或預防糖尿病,特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低的方法。
本發(fā)明進一步涉及如上定義的化合物用于治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病的用途。
另外,本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途,所述藥物用于治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病。這樣的疾病的優(yōu)選實例是糖尿病,特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
可以用下面給出的方法、實施例中給出的方法或者類似方法,制備式I化合物。各個反應步驟的合適的反應條件是標準反應并且是本領域技術人員已知的。原料或者是可商購的,或者是可以通過下面所給方法的類似方法、文中或實施例中所引參考文獻中所述的方法,或者通過本領域已知的方法制備的。
通式I的化合物的合成描述于方案1至6中。
可以根據(jù)方案1完成通式I化合物的合成。
方案1
目標結構I可以通過使用通式1a的3-鹵代吡啶,3-鹵代-喹啉或5-鹵代-嘧啶或通式1b的4-鹵代-吡啶與4-氨基-哌啶2的Pd(0)-催化的[胺化反應(例如,Buchwald-Hartwig偶合;參見(a)J.P.Wolfe,S.Wagaw和S.L.Buchwald J.Am.Chem.Soc.1996,118,7215-7216;(b)J.P.Wolfe和S.L.Buchwald Tetrahedron Lett.1997,38,6359-6362;(c)J.P.Wolfe,S.Wagaw,J.-F.Marcoux和S.L. BuchwaldAcc.Chem.Res.1998,31,805-818;(d)B.H.Yang和S.L.Buchwald J.Organomet.Chem.1999,576,125-146;(e)J.F.Hartwig Angew.Chem.Iht.Ed.1998,37,2046-2067)來合成。由此,在惰性氣氛如氬或氮下,在鈀催化劑如三(二-亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)或乙酸鈀(II)(Pd(COOCH3)2),膦配體如三苯膦,rac-2,2’-雙(二苯基-膦基)-1,1’-聯(lián)二萘(rac-BINAP),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(phosphane)(X-Phos)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)-二茂鐵基]乙基二叔丁基膦(Josiphos;參見Q.Shen,S.Shekhar,J.P.Stambuli和J.F.HartwigAngew.Chem.Iht.Ed.2005,44,1371-1375)和堿如Cs2CO3或叔丁醇鉀存在下,在溶劑如甲苯,乙醇或水或它們的混合物中,鹵素取代的雜環(huán)1與伯胺2反應,其中X是合適的離去基團,如氯、溴、碘、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯(方案1,步驟a)。所述C-N生成反應可以在室溫或高溫進行,由此加熱可以常規(guī)地或由微波輻照實現(xiàn)(還參見,Palladium(0)Complexes inOrganic Chemistry,Organometallics in Synthesis(Ed.M.Schlosser),第4章,第2版,2002,JohnWiley & Sons,Ltd,Chichester,UK)。在化合物3中的烷氧羰基保護基團可以通過如下方法除去使用例如48%溴化氫水溶液或37%鹽酸水溶液作為試劑,優(yōu)選在高溫,以除去氨基甲酸乙酯;或使用三氟乙酸或鹽酸,在溶劑如二氯甲烷,二噁烷或THF中,優(yōu)選在室溫,以除去叔丁氧羰基(BOC)-保護基團(參見,Protective Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,1999,Wiley-Interscience),得到式4的4-氨基哌啶(方案1,步驟b)。哌啶4與醛5在下列條件下還原性N-烷基化在還原劑如吡啶-BH3配合物,NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下,在酸性條件(例如,乙酸,甲酸)下,通過使用路易斯酸(例如,Ti(iPrO)4,ZnCl2),或在緩沖條件下,例如,在乙酸和叔胺如N-乙基-二異丙胺或三乙胺存在下,在適宜的溶劑如二氯甲烷(DCM),二氯乙烷,乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中,在環(huán)境溫度或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫,提供目標結構I(方案1,步驟c)。在偶合步驟中,式4的哌啶可以由此作為鹽如鹽酸鹽或氫溴酸鹽或作為相應的游離胺使用。
方案2
式I的目標化合物還可以通過如下方法制備在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺,二氯甲烷,二氯乙烷或丙酮中,在環(huán)境溫度或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫,在加入適宜的叔胺堿(例如,三乙胺,N-乙基二異丙胺)或有機堿(例如,Cs2CO3,K2CO3;方案2,步驟a)的情況下,用通用結構6的適宜鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或含有任何其它適宜的離去基團的醇直接烷基化哌啶4;或類似的烷基化反應。備選地,式I的目標結構可以由Mitsunobu反應(D.L. Hughes,The Mitsunobu Reaction,OrganicReactions,Volume 42,1992,John Wiley & Sons,New York;第335-656頁)通過下面的方法得到在通常用于這種轉變的溶劑如四氫呋喃(THF),甲苯,二氯甲烷等中,采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P),三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如二乙基-偶氮二羧酸酯(DEAD),二異丙基-偶氮羧酸酯(DIAD)或二叔丁基-偶氮二羧酸酯等的混合物活化的醇7(方案2,步驟b)。對所采用的溶劑的性質沒有特別限制,條件是它對反應或參加反應的試劑沒有不利的影響,并且它可以溶解試劑至少到一定程度。反應可以在范圍為從環(huán)境溫度至所采用的溶劑的回流溫度的寬溫度范圍內進行。
方案3
通式I的目標結構可以通過在下面的條件下用式9的適宜保護的哌啶酮還原性N-烷基化苯胺8(對于保護基團,參見,Protective Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,1999,Wiley-Interscience)在還原劑如吡啶-BH3配合物,NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下,在酸性條件(例如,乙酸,甲酸)下,通過使用路易斯酸(例如,Ti(iPrO)4,ZnCl2),或在緩沖條件下,例如,在乙酸和叔胺如N-乙基二異丙胺或三乙胺存在下,在適宜的溶劑如二氯甲烷,二氯乙烷,乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中,在環(huán)境溫度或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫,提供通式3的哌啶(方案3,步驟a)。在化合物3中的烷氧羰基保護基團可以通過如下方法除去使用例如48%溴化氫水溶液或37%鹽酸水溶液作為試劑,優(yōu)選在高溫,以除去氨基甲酸乙酯;或使用三氟乙酸或鹽酸,在溶劑如二氯甲烷,二噁烷或THF中,優(yōu)選在室溫,以除去叔丁氧羰基(BOC)-保護基團(參見,Protective Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,1999,Wiley-Interscience),得到式4的苯基-哌啶-4-基-胺(方案3,步驟b)。然后,用醛5還原性N-烷基化哌啶4提供到目標結構I的途徑(方案3,步驟c)。
方案4
式I的目標結構還可以采用顛倒的反應次序實現(xiàn),即,通過在下面的條件下將式10的適宜保護的哌啶(對于保護基團,參見Protective GroupsinOrganic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,1999,Wiley-Interscience)與醛5首先還原性偶合在還原劑如吡啶-BH3配合物,NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下,在酸性條件(例如,乙酸,甲酸)下,通過使用路易斯酸(例如,Ti(iPrO)4,ZnCl2),或在緩沖條件下,例如,在乙酸和叔胺如N-乙基二異丙胺或三乙胺存在下,在適宜的溶劑如二氯甲烷(DCM),二氯乙烷,乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中,在環(huán)境溫度或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫,提供通式1l的哌啶(方案4,步驟a)。然后除去哌啶11的保護基團,得到仲胺12(方案4,步驟b),所述的仲胺12與雜芳基化合物l進行Pd(0)-催化胺化反應,得到目標結構I(方案4,步驟c)。與變化點是芐基部分的方案1中列出的策略相反,此合成路線是特別感興趣,原因在于雜芳基部分的快速和平行變化。式12的4-氨基-哌啶可以由此作為鹽如鹽酸鹽或氫溴酸鹽或作為相應的游離胺使用。
方案5
備選地,式I的目標結構可以采用方案5中列出的反應次序實現(xiàn)。適宜酮保護的哌啶(對于保護基團,參見,Protective Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,1999,Wiley-Interscience)如1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(13)與醛5的還原性偶合提供哌啶14(方案5,步驟a),隨后將所述的哌啶14脫保護為酮15(方案5,步驟b)。在縮醛的情況下,此脫保護步驟優(yōu)先在酸催化(例如,鹽酸)下,在溶劑如水中,在高溫下進行。最后,在還原性反應條件下,用苯胺8將芐基-哌啶酮15進行N-烷基化,提供目標結構I(方案5,步驟c)。與變化點是芐基部分的方案3中列出的策略相反并且類似于方案4,此合成路線是特別感興趣的,原因在于雜芳基部分的變化以快速和平行的方式進行。
原料雜芳基化合物1(例如,4-(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉,4-溴-喹啉或5-溴-嘧啶)和苯胺8(例如,3-氨基-吡啶,N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺或喹啉-3-基胺)是已知化合物,并且是可商購的,或可以通過使用本領域中通常已知的常規(guī)反應程序制備。有過多的本領域中已知的參考文獻教導可用于制備上述雜環(huán)體系的方法。讀者可參考(a)A.R.Katritzky,Handbook ofHeterocyclic Chemistry,1985,Pergamon Press Ltd,Oxford,United Kingdom和其中引用的參考文獻,(b)T.Eicher和S.Hauptmann(translated by H.Suschitzky和J.Suschitzky),The Chem istry of Heterocycles,1995,GeorgThieme Verlag,Stuttgart,Deutschland和其中引用的參考文獻,和(c)H.Krauch和W. Kunz,Reaktionen der organischen Chemie,6.,neubearbeiteteAuflage,1997,Hüthig GmbH,Heidelberg,Deutschland和其中引用的參考文獻。
醛中間體的合成 必不可少的醛伙伴是可商購的,或可以通過用烷基鹵化物,甲磺酸烷基酯,甲苯磺酸烷基酯或含有任何其它適宜離去基團的醇在下面的條件下烷基化而衍生在極性溶劑如DMF(M,N-二甲基甲酰胺)或丙酮和適宜的堿(例如,Cs2CO3,K2CO3)中,在室溫或高溫,通過與三苯膦和氮雜二羧酸二乙酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反應,或通過式16的酚式羧酸酯或酸的類似烷基化(方案6,步驟a)。在溶劑如THF(四氫呋喃)中,由適宜的還原劑(例如,氫化二異丁基鋁,在低溫,用LiAlH4,在高溫或環(huán)境溫度)還原式17的酯提供式18的相應芐基醇(方案6,步驟b)。然后,可以將這些氧化為式19的醛,優(yōu)選用活化的MnO2作為氧化劑,在二氯甲烷中進行氧化(方案6,步驟c)。
備選地,側鏈的引入可以通過直接烷基化式20的酚式苯甲醛(對于不對稱化合物是連續(xù)的)實現(xiàn),直接提供所需要的式19化合物(方案6,步驟d)。
對于合成式22的芐基醛進一步沿用已久的路線在于由適宜的還原劑如氫化二異丁基鋁在下面的條件下還原式21的相應苯甲腈,在低溫,在非質子極性溶劑中(例如,THF;方案6,步驟e)。
式II的醛的另外的合成描述于實施例中。
方案6
如上所述,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物具有藥物活性,特別是,它們是促生長素抑制素受體活性的調節(jié)劑。更具體而言,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是促生長素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
進行如下測試是為了確定式I化合物的活性。
由Euroscreen獲得穩(wěn)定轉染了編碼人亞型5促生長素抑制素受體的質粒的CHO細胞株(GenBank保藏登記號D16827)。培養(yǎng)細胞并且用于結合和功能試驗。
通過在蛋白酶抑制劑的存在下超聲處理,隨后分級離心,制備這些細胞的膜。膜制劑中的蛋白濃度是使用商業(yè)試劑盒(BCA試劑盒,Pierce,USA)測定的。將膜在-80℃儲存直至使用。在解凍后,將膜稀釋在試驗緩沖液(pH7.4的50mM Tris-HCl,5mM MgCl2和0.20%BSA)中,并且進行杜恩斯勻漿。
為了進行結合研究,將0.1mL膜懸浮液,對應于約6 x 10-15mol受體,與0.05nM125I-標記的示蹤劑(11-Tyr促生長素抑制素-14,Perkin-Elmer)和不同濃度的測試化合物在室溫溫育1h,或者為了測定非特異性結合,與0.001mM非標記的促生長素抑制素-14溫育1h。通過GF/B玻璃纖維過濾器過濾并且用冰-冷卻的洗滌緩沖液(pH7.4的50mM Tris-HCl)洗滌停止溫育。結合放射性是在施用閃爍液(Microscint 40)后測量的,并且用每分鐘的分解(dpm)表示。
在預先飽和實驗中測定受體濃度,其中將固定的任意量的膜與濃度范圍的放射標記的示蹤劑溫育。這可以估計特異性結合位點的總量/蛋白質的量(即,Bmax),其典型地在1和5 pmol/mg之間。
導致放射標記的示蹤劑的結合的最大抑制的一半所需的測試化合物的濃度(IC50)是由濃度-dpm曲線圖估計的。結合親合力(Ki)是通過對單個結合位點使用Cheng-Prussoff等式由IC50計算的。
為了進行功能實驗,將50’000個細胞溫育在補充有1mM IBMX和0.1%BSA的Krebs Ringer Hepes緩沖液中(115mM NaCl,4.7mM KCl,2.56mM CaCl2,1.2mM KH2PO4,1.2mM MgSO4,20mM NaHCO3和16mMHEPES,調節(jié)到pH7.4),然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同時,施加不同濃度的測試化合物。然后將細胞在37℃和5%CO2下溫育20分鐘。然后,溶解細胞,并且根據(jù)制造商使用基于熒光的商業(yè)試劑盒(HitHunter cAMP,DiscoverX)測量cAMP濃度。
導致半最大效果的測試化合物的濃度(即,EC50)以及與0.15nM促生長素抑制素-14相比的效力是由濃度-熒光(任意單位)曲線圖測定的。為了測定潛在的拮抗性,0.15nM促生長素抑制素-14與測試化合物一起施加,并且由濃度-熒光曲線圖推導出促生長素抑制素-14的作用的半最大逆轉的測試化合物的濃度(即,IC50)。
本發(fā)明化合物對于人亞型5促生長素抑制素受體在放射性配體代替測試中表現(xiàn)出的Ki值為0.1nM到10μM,優(yōu)選Ki值為0.1nM到500nM,更優(yōu)選0.1 nM到100 nM。下表顯示了選出的本發(fā)明化合物的測量值。
可以將式I化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物,例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥,例如經(jīng)口給藥,其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑;直腸給藥,如以栓劑形式;腸胃外給藥,如以注射液或輸液形式;或者局部給藥,如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的,將所述的式I化合物和它們的藥用鹽和酯和合適的、非毒性的、惰性的、治療學上相容的固體或液體載體材料以及如果需要,與普通的藥物輔劑一起制成蓋倫氏給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料,而且有有機載體材料。因此,可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為,例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是,根據(jù)活性成分的性質,在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為,例如水、多元醇、蔗糖,轉化糖等。注射液的合適載體材料為,例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為,例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式,式I化合物的劑量可以在寬的限度內變化,當然,在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者,可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg,特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量,將日劑量分成幾個劑量單位給藥是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I化合物。
下面參考如下說明性的實施例進一步解釋本發(fā)明。但是,這些實施例不意在以任何方式限制其范圍。
實施例 縮略語 Ar=氬氣,DMF=N,N-二甲基甲酰胺,DMSO=二甲亞砜,EI=電子碰撞(電離),ESI=電噴霧電離,HPLC=高效液相色譜,Hyflo Super

=助濾劑(Fluka),ISN=離子噴霧負(模式),ISP=離子噴霧正(模式),NMR=核磁共振,MPLC=中壓液相色譜,MS=質譜,P=保護基,R=任意基團,rt=室溫,THF=四氫呋喃,X=鹵素,X-Phos配體=二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(phosphane);Y=包括雜原子和鹵化物的任意基團。
實施例1 [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺 步驟14-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將3-氨基吡啶(2.60g,27.60mmol,1.0equiv;可商購)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.50g,27.60mmol,1.0equiv;可商購)在濃乙酸(1.57mL,1.66g,27.60mmol,1.0equiv)和二氯乙烷(50mL)中的混合物于rt攪拌4h。將三乙酰氧基硼氫化鈉(7.02g,33.12mmol,1.2equiv)以一份加入,并且將反應混合物攪拌另外16h的時間。向反應混合物中,加入NaCl飽和溶液(2 x 50mL),并且將粗制物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合并的有機相用Na2CO3飽和溶液(50mL)洗滌,用MgSO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且將粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(10:0→4:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,得到3.60g(47%)的標題化合物,根據(jù)1HNMR的純度為90%。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 1.28-1.41(m,2H),1.47(s,9H),2.04(dd,J=12.8Hz,J=2.6Hz,2H),2.93(t,J=12.3Hz,2H),3.44(br s,1H),3.58(br s,1H),4.07(d,J=10.7Hz,2H),6.83-6.91(m,1H),7.08(dd,J=8.2Hz,J=4.5Hz,1H),7.96(d,J=3.6Hz,1H),8.02(d,J=2.5Hz,1H)。MS(ESI)278.5[M+H]+。
步驟2哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二鹽酸鹽(中間體A1)
將4-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.37g,5.00mmol)在二噁烷(20mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)178.3[M+H]+。
步驟3[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺 向哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二鹽酸鹽(37.5mg,0.15mmol,1.0equiv;中間體A1)在乙醇(1mL),乙酸(72.1mg,1.2mmol,8.0equiv)和N-乙基二異丙胺(77.6mg,0.6mmol,4.0equiv)中的溶液中,加入3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(29.6mg,0.18mmol,1.2equiv;中間體B21,見下),并且將混合物于55℃攪拌。1h后,加入溶解于乙醇(0.5mL)中的氰基硼氫化鈉(47.1mg,0.75mmol,5.0equiv),并且將混合物于55℃過夜。在減壓下除去溶劑并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化,提供11.3mg(23%)的標題化合物。MS(ISP)326.3[M+H]+。
吡啶,喹啉和嘧啶中間體A2至A13如下所述制備。
將在表1中使用的吡啶,喹啉和嘧啶中間體A2和A13的合成 中間體A2 (6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉(4.47g,18.39mmol,1.0equiv;可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.42g,22.07mmol,1.2equiv;可商購)在甲苯(40mL)中的脫氣溶液中,加入叔丁醇鉀(5.16g,46.00mmol,2.5equiv),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(0.18g,0.37mmol,0.02equiv;X-Phos配體[CAS RN 564483-18-7];可商購自StremChemicals,USA)和三(亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.52g,1.47mmol,0.08equiv)。將反應混合物在氮氣下,于100℃攪拌16h,冷卻至rt,過濾并且濾液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(20:1+0.5%三乙胺)洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供1.60g(24%)的標題化合物,根據(jù)1HNMR的純度為90%。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ 1.20-1.37(m,2H),1.46(s,9H),1.95(dd,J=13.0Hz,J=2.7Hz,2H),2.94(br s,2H),3.21-3.28(m,4H),3.32-3.41(m,1H),3.73-3.84(m,4H),4.01(d,J=13.4Hz,2H),6.74(d,J=9.0Hz,1H),7.12(dd,J=9.0Hz,J=2.9Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H)。MS(ISP)363.3[M+H]+。
步驟2(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.31g,3.61mmol)在二噁烷(20mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)263.4[M+H]+。
中間體A3 N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二鹽酸鹽
步驟14-(6-乙?;被?吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(2.05g,13.55mmol,1.0equiv;可商購)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.70g,13.55mmol,1.0equiv;可商購)在濃乙酸(0.78mL,0.81g,13.55mmol,1.0equiv)和二氯乙烷(50mL)中的混合物于rt攪拌4h。將三乙酰氧基硼氫化鈉(3.45g,16.26mmol,1.2equiv)以一份加入,并且將反應混合物攪拌另外16h的時間。向反應混合物中,加入NaCl飽和溶液(2 x 50mL),并且將粗制物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的有機相用Na2CO3飽和溶液(50mL)洗滌,用MgSO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(50:1→12:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化。從二乙醚中重結晶,提供0.91g(20%)的標題化合物,根據(jù)1H NMR的純度為90%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.12-1.28(m,2H),1.40(s,9H),1.86(d,J=12.3Hz,2H),2.00(s,3H),2.90(br s,2H),3.39(d,J=9.1Hz,1H),3.86(d,J=12.8Hz,2H),5.48(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.9Hz,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),10.01(s,1H)。MS(ESI)335.3[M+H]+。
步驟2N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二鹽酸鹽 將4-(6-乙?;被?吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g,3.59mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)235.3[M+H]+。
中間體A4 3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2,5-二胺二鹽酸鹽
步驟14-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(4.92g,21.48mmol,1.0equiv;可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.16g,25.77mmol,1.2equiv;可商購)在甲苯(40mL)中的脫氣溶液中,加入叔丁醇鉀(6.03g,53.69mmol,2.5equiv),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(0.21g,0.43mmol,0.02equiv;X-Phos配體[CAS RN 564483-18-7];可商購自StremChemicals,USA)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.78g,1.72mmol,0.08equiv)。反應混合物在氮氣下,于100℃攪拌16h,冷卻至rt,過濾并且濾液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用乙酸乙酯/三乙胺(10:0→4:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,然后從乙酸乙酯/庚烷中重結晶,提供2.96g(45%)的標題化合物,根據(jù)1H NMR的純度為70%。1H NMR(250MHz,DMSO)δ 1.03-1.28(m,2H),1.39(s,9H),1.82(dd,J=12.3Hz,J=3.9Hz,2H),1.98(s,3H),2.72-2.98(m,2H),3.11-3.29(m,1H),3.84(d,J=13.4Hz,2H),4.52(d,J=8.7Hz,1H),5.60(br s,2H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H)。MS(ESI)307.2[M+H]+。
步驟23-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2,5-二胺二鹽酸鹽 將4-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.84g,9.27mmol)在二噁烷(30mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)207.1[M+H]+。
中間體A5 N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二鹽酸鹽
步驟14-(6-乙?;被?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將N-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(4.16g,18.18mmol,1.0equiv;可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.37g,21.81mmol,1.2equiv;可商購)在甲苯(40mL)中的脫氣溶液中,加入叔丁醇鉀(5.10g,45.44mmol,2.5equiv),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(0.17g,0.36mmol,0.02equiv;X-Phos配體[CAS RN 564483-18-7];可商購自StremChemicals,USA)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.51g,1.45mmol,0.08equiv)。反應混合物在氮氣下,于100℃攪拌16h,冷卻至rt,過濾并且濾液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(10:0→9:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,然后從二乙醚中重結晶,提供0.38g(6%)的標題化合物,根據(jù)1H NMR的純度為90%。1H NMR(250MHz,DMSO)δ1.31(d,J=9.2Hz,2H),1.40(s,9H),1.86(d,J=11.4Hz,2H),1.99(s,3H),2.24(s,3H),2.86(br s,2H),3.41(br s,1H),3.92(d,J=14.0Hz,2H),4.51(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),9.98(s,1H)。MS(ESI)349.3[M+H]+。
步驟2N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二鹽酸鹽 將4-(6-乙?;被?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g,1.09mmol)在二噁烷(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)249.3[M+H]+。
中間體A6 哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將喹啉-3-基胺(3.62g,25.09mmol,1.0equiv;可商購)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00g,25.09mmol,1.0equiv;可商購)在濃乙酸(1.44mL,1.51g,25.09mmol,1.0equiv)和二氯乙烷(50mL)中的混合物于rt攪拌4h。將三乙酰氧基硼氫化鈉(6.38g,30.11mmol,1.2equiv)以一份加入,并且將反應混合物攪拌另外16h的時間。向反應混合物中,加入NaCl飽和溶液(2 x 50mL),并且將粗制物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合并的有機相用Na2CO3飽和溶液(50mL)洗滌,用MgSO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(10:1→9:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化。從庚烷/乙酸乙酯中研磨提供4.60g(56%)的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.36-1.46(m,2H),1.49(s,9H),2.12(d,J=10.5Hz,2H),3.00(t,J=11.9Hz,2H),3.47-3.64(m,1H),3.89(d,J=7.7Hz,1H),4.10(br s,2H),7.03(d,J=2.7Hz,1H),7.37-7.47(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.89-7.98(m,1H),8.42(d,J=2.7Hz,1H)。
步驟2哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二鹽酸鹽 將4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.77g,5.41mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)228.6[M+H]+。
中間體A7 (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-溴-2-甲基-吡啶(1.99g,11.55mmol,1.0equiv;可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.78g,13.86mmol,1.2equiv;可商購)在甲苯(40mL)中的脫氣溶液中,加入叔丁醇鉀(3.24g,28.87mmol,2.5equiv),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(0.11g,0.23mmol,0.02equiv;X-Phos配體[CAS RN 564483-18-7];可商購自Strem Chemicals,USA)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.96g,0.92mmol,0.08equiv)。將反應混合物在氮氣下,于100℃攪拌16h,冷卻至rt,過濾并且濾液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用乙酸乙酯/三乙胺(10:0→9:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供1.75g(52%)的標題化合物,根據(jù)1H NMR的純度為90%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.14-1.29(m,2H),1.40(s,9H),1.84(d,J=12.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.90(br s,2H),3.40-3.53(m,1H),3.86(d,J=13.0Hz,2H),6.23-6.33(m,2H),6.35(s,1H),7.87(d,J=5.8Hz,1H)。MS(ESI)292.2[M+H]+。
步驟2(2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.31g,4.50mmol)在二噁烷(20mL)和4MHCI的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)192.1[M+H]+。
中間體A8 (3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(3-氟-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-溴-3-氟-吡啶(2.98g,16.93mmol,1.0equiv;可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.07g,20.31mmol,1.2equiv;可商購)在甲苯(40mL)中的脫氣溶液中,加入叔丁醇鉀(4.75g,42.32mmol,2.5equiv),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(0.16g,0.34mmol,0.02equiv;X-Phos配體[CAS RN 564483-18-7];可商購自Strem Chemicals,USA)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.40g,1.35mmol,0.08equiv)。將反應混合物在氮氣下,于100℃攪拌16h,冷卻至rt,過濾并且濾液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(10:0→9:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,然后從二乙醚中重結晶,提供0.20g(4%)的標題化合物,根據(jù)1H NMR的純度為90%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.27-1.38(m,2H),1.40(s,9H),1.82(d,J=10.9Hz,2H),2.84(br s,2H),3.51-3.53(m,1H),3.96-3.98(m,2H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),6.79(dd,J=7.9Hz,J=5.6Hz,1H),7.95(d,J=5.5Hz,1H),8.08(d,J=4.0Hz,1H)。MS(ESI)296.2[M+H]+。
步驟2(3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(3-氟-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.16g,0.54mmol)在二噁烷(10mL)和4MHCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)196.3[M+H]+。
中間體A9 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-溴-喹啉(4.00g,19.23mmol,1.0equiv;可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.62g,23.08mmol,1.2equiv;可商購)在甲苯(40mL)中的脫氣溶液中,加入叔丁醇鉀(5.40g,48.07mmol,2.5equiv),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(0.18g,0.39mmol,0.02equiv;X-Phos配體[CAS RN 564483-18-7];可商購自Strem Chemicals,USA)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.59g,1.54mmol,0.08equiv)。將反應混合物在氮氣下,于100℃攪拌16h,冷卻至rt,過濾并且濾液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用乙酸乙酯/三乙胺(100→201)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供3.40g(54%)的標題化合物,根據(jù)1H NMR的純度為90%。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 1.39(s,9H),1.55-1.70(m,2H),1.93(d,J=10.4Hz,2H),2.93(br s,2H),3.96-4.06(m,2H),4.06-4.15(m,1H),7.00(d,J=7.0Hz,1H),7.62-7.71(m,1H),7.86-7.95(m,2H),8.54(d,J=6.9Hz,2H),8.60(d,J=8.6Hz,1H)。
步驟2哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.77g,5.41mmol)在二噁烷(20mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)228.6[M+H]+。
中間體A10 (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向7-氯-4-碘-喹啉(5.33g,18.42mmol,1.0equiv;可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.43g,22.11mmol,1.2equiv;可商購)在甲苯(40mL)中的脫氣溶液中,加入叔丁醇鉀(5.17g,46.06mmol,2.5equiv),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(0.18g,0.37mmol,0.02equiv;X-Phos配體[CAS RN 564483-18-7];可商購自Strem Chemicals,USA)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.53g,1.47mmol,0.08equiv)。將反應混合物在氮氣下,于100℃攪拌16h,冷卻至rt,過濾并且濾液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(20:1+0.5%三乙胺)洗脫的二氧化硅柱色譜純化,然后從庚烷/乙酸乙酯中重結晶,提供2.20g(33%)的標題化合物,根據(jù)1H NMR的純度為80%。1H NMR(250MHz,DMSO)δ 1.42(s,9H),1.46-1.61(m,2H),1.94(d,J=10.3Hz,2H),2.75-3.03(m,2H),3.88(brs,1H),3.94-4.14(m,2H),6.75(d,J=6.1Hz,1H),7.56(d,J=6.9Hz,2H),7.82(s,1H),8.31-8.55(m,2H)。MS(ESI)362.2[M+H]+。
步驟2(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.09g,5.78mmol)在二噁烷(30mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)262.3[M+H]+。
中間體A11 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將5-溴-嘧啶(1.59g,10.00mmol,1.0equiv;可商購),4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g,10.00mmol,1.0equiv),rac-2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)二萘(0.25g,0.40mmol,0.04equiv),三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.21g,0.20mmol,0.02equiv)和叔丁醇鉀(1.35g,12.01mmol,1.2equiv)在甲苯(10 mL)中的混合物在Ar下,由微波輻照加熱至100℃,時間2h。將粗制反應混合物通過Hyflo Super Cel過濾,加入氯化鈉飽和溶液(100mL),并且將混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合并的有機相通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且剩余物由用庚烷(+1%三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脫的使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion,Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化,提供1.30g(47%)的標題化合物。MS(ISP)279.1[M+H]+。
步驟2哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二鹽酸鹽 將4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.30g,4.67mmol)在4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)179.1[M+H]+。
中間體A12 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟15-溴-2-苯基-嘧啶 向苯基硼酸(8.93g,73.22mmol,1.0equiv;可商購),5-溴-2-碘-嘧啶(20.86g,73.22mmol,1.0equiv;可商購)和四(三苯膦)鈀(0)(0.85g,0.73mmol,0.01equiv)在甲苯(180mL)中的脫氣溶液中,加入溶解于水(60mL)中的Na2CO3(15.52g,146.45mmol,2.0equiv),并且將反應混合物加熱至回流。在18h后,加入四(三苯膦)鈀(0)(0.42g,0.37mmol,0.005equiv),并且將反應混合物加熱另外24h的時間。在減壓下除去溶劑,并且將粗制反應產(chǎn)物用乙酸乙酯(3 x 150mL)從NaCl飽和溶液(200mL)中萃取出來。將合并的有機相用Na2SO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(9:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供8.60g(50%)的標題化合物。
步驟24-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將5-溴-2-苯基-嘧啶(3.50g,14.89mmol,1.0equiv),4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.48g,22.33mmol,1.5equiv),碘化亞銅(I)(0.28g,1.49mmol,0.1equiv),N,N-二乙基水楊酰胺(0.58g,2.98mmol,0.2equiv)和K3PO4(3.16g,14.89mmol,1.0equiv)在脫氣DMF(30mL)中的混合物在Ar下加熱至90℃,時間24h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制反應產(chǎn)物用乙酸乙酯(3 x 300mL)從水(300mL)和25%NH4OH(30mL)中萃取。將合并的有機相用Na2SO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供1.98g(38%)的標題化合物。MS(ESI)377.1[M+Na]+。
步驟3(2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g,2.40mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)255.6[M+H]+。
中間體A13 (2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-溴-嘧啶-2-基)-嗎啉(4.70g,19.26mmol,1.0equiv;可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.63g,23.11mmol,1.2equiv;可商購)在甲苯(40mL)中的脫氣溶液中,加入叔丁醇鉀(5.40g,48.15mmol,2.5equiv),二環(huán)己基-(2′,4′,6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-磷烷(0.18g,0.39mmol,0.02equiv;X-Phos配體[CAS RN 564483-18-7];可商購自StremChemicals,USA)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.60g,1.54mmol,0.08equiv)。將反應混合物在氮氣下,于100℃攪拌16h,冷卻至rt,過濾并且濾液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(3:2→2:3)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供0.14g(2%)的標題化合物,根據(jù)1HNMR的純度為90%。1H NMR(360MHz,DMSO)δ 1.11-1.25(m,2H),1.39(s,9H),1.84(d,J=14.1Hz,2H),2.88(br s,2H),3.30(br s,1H),3.46(t,J=5.0Hz,4H),3.64(t,J=4.1Hz,4H),3.84(d,J=12.7Hz,2H),5.03(d,J=8.6Hz,1H),7.96(s,2H)。MS(ESI)364.3[M+H]+。
步驟2(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g,0.33mmol)在二噁烷(10mL)和4 M HCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去溶劑,并且將粗制產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下用于后續(xù)步驟,認為進行了定量脫保護并且形成了二鹽酸鹽。MS(ISP)264.1[M+H]+。
按照文獻先例或類似于文獻先例或如下所述,制備醛中間體B1至B21。
將在表1中使用的醛中間體B1至B21的合成 中間體B1 3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
根據(jù)用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中間體B2,見下)的程序,由4-氟-3-羥基-苯甲酸開始,在由用己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脫的二氧化硅快速柱色譜純化后,以73%的總收率制備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 1.32(t,J=7.0Hz,3H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),7.34-7.41(m,1H),7.47-7.56(m,2H),9.87(s,1H)。MS(ISP)186.1[M+NH4]+。
中間體B2 4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
向4-氯-3-羥基-苯甲酸(3.0g,17.4mmol,1.0equiv)在DMF(15mL)中的溶液中,加入K2CO3(4.81g,34.8mmol,2.0equiv)和乙基碘(4.03mL,5.97g,38.2mmol,2.2equiv)。將反應混合物于rt攪拌6h,用水(20mL)稀釋,并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將有機相用Na2SO4干燥,并且濃縮,提供3.6g(91%)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后將粗制酯溶解于THF(20mL)中,并且在Ar下冷卻至-78℃。在15min的時間內慢慢地加入氫化二異丁基鋁的溶液(95mL,95.0mmol,6.0equiv;1.0M在THF中的溶液),在加入完成后移走冷卻浴,并且使反應物達到0℃。在攪拌1h后,將反應物冷卻至-78℃,并且通過小心地加入1MHCl溶液(10mL),將過量的氫化物猝滅。將混合物帶到rt,分離有機相,并且將水層用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。將合并的有機相用Na2SO4干燥,并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,提供2.94g(100%)的4-氯-3-乙氧基-芐醇。將粗制醇(2.94g,15.75mmol,1.0equiv)溶解于二氯甲烷(15mL)中,并且加入活性MnO2(5.48g,63.0mmol,4.0equiv)。將反應混合物攪拌16h,此時間之后,將反應物通過Hyflo Super Cel過濾,并且濃縮。將剩余物由用庚烷/乙酸乙酯(4:1)洗脫的二氧化硅快速柱色譜純化,得到1.51g(52%)的標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.51(t,J=7.1Hz,3H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),7.37-7.42(m,2H),7.55(d,J=9.0Hz,1H),9.94(s,1H)。
中間體B3 3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B21,見下),通過使用K2CO3作為堿,將3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛與-溴-戊烷在DMF中反應,制備標題化合物。MS(ISP)237.1[M+H]+。
中間體B4 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
類似于制備3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B21,見下),通過使用K2CO3作為堿,將異香蘭素與丙基碘在DMF中反應,制備標題化合物。
中間體B5 3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B21,見下),通過使用K2CO3作為堿,將3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與烯丙基溴在DMF中反應,制備標題化合物(還參見,A.W. White,R.Almassy,A.H.Calvert,N.J.Curtin,R.J.Griffin,Z.Hostomsky,K.Maegley,D.R.Newell,S.Srinivasan和B.T.GoldingJ.Med.Chem.2000,43,4084-4097)。
中間體B6 3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
類似于制備3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B2l,見下),通過使用K2CO3作為堿,將3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與4-溴-丁烷在DMF中反應,制備標題化合物。
中間體B7 3-異丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
如WO 04/000806 A1(Elbion AG)所述,通過異香蘭素與1-溴-2-甲基丙烷反應,制備標題化合物。
中間體B8 8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
根據(jù)WO 01/083476 A1(Hoffmann-La Roche AG),制備標題化合物。
中間體B9 3,5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
類似于制備3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體B21,見下),通過使用K2CO3作為堿,將3,5-二羥基苯甲醛與乙基碘在DMF中反應,制備標題化合物。
中間體B10 3,5-二異丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
向3,5-二羥基-苯甲醛(5.0g,36.20mmol,1.0equiv)在無水DMF(30mL)中的溶液中,加入K2CO3(15.0g,108.60mmol,3.0equiv)和2-溴-丙烷(13.36g,10.20mL,108.60mmol,3.0equiv),并且將混合物于100℃攪拌18h。通過過濾除去K2CO3,并且將有機相在減壓下濃縮。向剩余物中,加入NaCl飽和溶液(100mL),并且將溶液用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合并的有機相用MgSO4干燥,并且產(chǎn)物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion,Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化,提供6.64g(83%)的標題化合物和0.59g(9%)的3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛(中間體B20,見下)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.35(d,J=6.1Hz,12H),4.59(hept,J=6.1Hz,2H),6.66-6.68(m,1H),6.96-6.97(m,2H),9.88(s,1H)。MS(ISP)223.1[M+H]+。
中間體B11 2,6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3]
如在DE 243 59 34(Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標題化合物。
中間體B12 3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
步驟1叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷 于0℃,在Ar下,向(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g,96.4mmol,1.0equiv)在無水DMF(50mL)中的溶液中,加入咪唑(7.22g,106.1mmol,1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g,106.1mmol,1.1equiv)。在加入完成后,移走冷卻浴,并且將反應物于rt攪拌18h。將反應混合物傾倒在冰上,用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取,并且將合并的有機相用Na2CO3飽和溶液(2x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,得到褐色油,其通過高真空蒸餾(bp32-35℃,于0.1毫巴)而純化,得到23.0g(99%)的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.00(s,6H),0.84(s,9H),4.60(s,2H),6.89-6.94(m,2H),7.16-7.20(m,2H)。MS(EI)183.1[M-tert-Bu]+。
步驟25-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚 向叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷(5.00g,20.8mmol,1.0equiv)在無水THF(20mL)中的溶液中,于-78℃,在Ar下,在30min內加入sec-BuLi(17.6mL,22.8mmol,1.1equiv;1.3M在己烷中的溶液)。然后,在30min內,慢慢地加入硼酸三甲酯(2.37mL,2.20g,20.8mmol,1.0equiv)在無水THF(7.5mL)中的溶液,并且移走冷卻浴。慢慢地加入濃乙酸溶液(2.78mL,1.87g,31.2mmol,1.5equiv),接著加入35%過氧化氫水溶液(2.0mL,2.23g,22.9mmol,1.1equiv),并且將反應混合物于0℃保持30min。于rt攪拌另外4h后,將反應物用二乙醚(2 x 100mL)萃取,并且將合并的有機相用10%NaOH溶液(2 x 100mL)和NaCl飽和溶液(2 x100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供4.80g(90%)的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00(s,6H),0.84(s,9H),4.56(s,2H),4.97(br s,1H),6.68-6.72(m,1H),6.87-6.94(m,2H)。MS(EI)256.2[M]+。
步驟32-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-1-氟-苯 于0℃,在Ar下,向5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g,17.9mmol,1.0equiv)在無水DMF(20mL)中的溶液中,加入咪唑(1.34g,19.7mmol,1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g,19.7mmol,1.1equiv)。在加入完成后,移走冷卻浴,并且將反應物于rt攪拌18h。將反應混合物傾倒在冰上,用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取,并且將合并的有機相用Na2CO3(2 x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)飽和溶液洗滌。將有機相用Na2SO4干燥,并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,得到4.50g(68%)的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00(s,6H),0.10(s,6H),0.85(s,9H),0.92(s,9H),4.55(s,2H),6.71-6.74(m,1H),6.80-6.83(m,lH),6.87-6.92(m,1H)。MS(EI)370.2[M]+。
步驟43-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚 向2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g,63.9mmol,1.0equiv)在無水THF(130mL)中的溶液中,于-78℃,在Ar下,在30min內加入sec-BuLi溶液(54.5mL,71.6mmol,1.1equiv;1.3M在己烷中的溶液)。然后,在30min內慢慢地加入硼酸三甲酯(7.13mL,6.64g,63.9mmol,1.0equiv)在無水THF(30mL)中的溶液,并且移走冷卻浴。慢慢地加入濃乙酸溶液(5.49mL,5.76g,95.9mmol,1.5equiv),接著加入35%過氧化氫水溶液(6.2mL,6.83g,70.3mmol,1.1equiv),并且將反應混合物于0℃保持30min。于rt攪拌另外4h后,將反應物用二乙醚(2 x 100mL)萃取,并且將合并的有機相用10%NaOH溶液(2 x 100mL)和NaCl飽和溶液(2 x 100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供15.80g(64%)的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00(s,6H),0.10(s,6H),0.85(s,9H),0.91(s,9H),4.50(s,2H),4.93(brs,1H),6.37(d,J=5.6Hz,1H),6.47(d,J=5.6Hz,1H)。MS(EI)329.2[M-tert-Bu]+。
步驟5叔丁基-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷 向3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g,15.0mmol,1.0equiv)在DMF(60mL)中的溶液中,加入K2CO3(4.56g,33.0mmol,2.2equiv)和乙基溴(2.46mL,3.60g,33.0mmol,2.2equiv),并且將反應混合物在Ar下,于60℃攪拌5h。通過過濾除去K2CO3,將粗制反應混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,將剩余物用乙酸乙酯(3 x100mL)萃取,將合并的有機相用水(2 x 100ml)洗滌,并且用Na2SO4干燥。通過在減壓下蒸發(fā)除去溶劑,并且將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(99:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供3.10g(63%)的標題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 0.00(s,6H),0.85(s,9H),1.33(t,J=7.0Hz,6H),4.00(q,J=7.0Hz,4H),4.55(s,2H),6.47(d,J=6.8Hz,2H)。MS(ISP)329.3[M+H]+。
步驟6(3,5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇 向叔丁基-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷(1.20g,3.65mmol,1.0equiv)在甲醇(8mL)中的溶液中,加入Dowex50W-X8(0.33g,陽離子交換樹脂),并且將反應混合物在Ar下,于rt攪拌22h。通過過濾除去樹脂,并且將反應混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,得到標題化合物,為定量產(chǎn)量(0.78g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.34(t,J=7.0Hz,6H),1.57(t,J=5.4Hz,1H),4.01(q,J=7.0Hz,4H),4.51(d,J=5.4Hz,2H),6.51(d,J=6.8Hz,2H)。MS(EI)214.2[M]+。
步驟73,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛 向(3,5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g,10.7mmol,1.0equiv)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中,加入活性MnO2(2.89g,33.3mmol,3.1equiv)。將反應混合物于50℃攪拌21h,然后通過Hyflo Super Cel過濾,在減壓下蒸發(fā)溶劑后,提供1.90g(83%)的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(t,J=7.0Hz,6H),4.09(q,J=7.0Hz,4H),7.04(d,J=7.2Hz,2H),9.75(s,1H)。MS(EI)212.1[M]+。
中間體B13 4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛
步驟14-氯-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯
于0℃,向4-氨基-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g,20.13mmol,1.0equiv;如I.Kompis和A.Wick Helv. Chim.Acta 1977,60,3025-3034中所述制備)在水(40mL)和37%HCl(40mL)中的溶液中,加入亞硝酸鈉(1.67g,24.16mmol,1.2equiv)。10min后,加入氯化亞銅(I)(12.0g,120.81mmol,6.0equiv),將反應混合物于0℃攪拌另外5h,然后移走冰浴。在攪拌18h后,通過加入1M NaOH溶液,將粗制反應混合物調節(jié)至pH=8,并且將水層用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合并的有機相用MgSO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion,Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化,提供5.0g(91%)的標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.32(t,J=7.0Hz,4H),1.40(t,J=7.0Hz,6H),4.09(q,J=7.0Hz,4H),4.30(q,J=7.0Hz,2H),7.18(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.33,13.66,60.29,64.16,105.75,115.88,128.25,154.49,165.01.MS(ISP)273.3[M+H]+。
步驟2(4-氯-3,5-二乙氧基-苯基)-甲醇 向4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g,18.33mmol,1.0equiv)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中,在15min的時間內,在稍微冷卻至-30℃下,慢慢地加入氫化二異丁基鋁的溶液(55.0mL,55.00mmol,3.0equiv;1.0M在THF中的溶液)。30min后,通過小心地加入甲醇(10mL)和水(2mL),猝滅過量的氫化物。將混合物攪拌30min,加入1MHCl溶液,并且將水層用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合并的有機相用MgSO4干燥,并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,提供4.0g(95%)的標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45(t,J=7.0Hz,6H),1.93(br s,1H),4.09(q,J=7.0Hz,4H),4.62(s,2H),6.57(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.74,64.96,65.18,104.30,110.65,140.29,155.66.MS(ISP)231.4[M+H]+。
步驟34-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛 向(4-氯-3,5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g,17.34mmol,1.0equiv)在THF(40mL)中的溶液中,加入活性MnO2(15.08g,173.4mmol,10.0equiv),并且將反應混合物于rt攪拌18h。通過Hyflo Super Cel過濾并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion,IscoInc.)的二氧化硅柱色譜純化,提供3.7g(92%)的標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.50(t,J=7.0Hz,6H),4.19(q,J=7.0Hz,4H),7.07(s,2H),9.89(s,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.61,65.22,106.26,118.64,135.08,156.22,191.01.MS(EI)229.4[M]+。
中間體B14 4-溴-3,5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
由4-溴-3,5-二羥基-苯甲酸,如在S.P.Dudek,H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001,123,8033-8038中所述制備標題化合物。
中間體B15 3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
步驟13,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯 向4-氨基-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g,11.84mmol,1.0equiv;如在I.Kompis和A.WickHelv.Chim.Acta 1977,60,3025-3034中所述制備)在庚烷(10mL)和濃乙酸(0.2mL)中的溶液中,加入2,5-二甲氧基-四氫-呋喃(1.88g,14.21mmol,1.2equiv)。在加熱至回流5h后,裝上迪安-斯達克裝置,并且將反應混合物加熱另外5h的時間。將粗制反應混合物過濾并且于0℃從庚烷中結晶,提供2.94g(82%)的標題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO)δ 1.15(t,J=7.0Hz,6H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),3.98(q,J=7.0Hz,4H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),6.07-6.08(m,2H),6.73-6.74(m,2H),7.22(s,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO)δ 14.11,14.35,61.06,64.57,106.87,107.64,122.61,123.33,129.29,153.75,165.06.MS(ISP)303.4[M+H]+。
步驟23,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛 向3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g,4.98mmol,1.0equiv)在甲苯(5mL)中的溶液中,在15min的時間內,在稍微冷卻至20℃下,慢慢地加入氫化二異丁基鋁的溶液(8.9mL,12.45mmol,2.5equiv;20%在甲苯中的溶液)。1h后,通過小心地加入水(10mL)和28%NaOH溶液(2mL),猝滅過量的氫化物。將混合物攪拌30min,并且將有機相通過HyfloSuper Cel過濾。將水層用甲苯(2 x 50mL)萃取,將合并的有機相用NaCl飽和溶液(2 x 50mL)洗滌,并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,提供1.30g(100%)的(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。將粗制醇(1.30g,4.98mmol,1.0equiv)溶解于甲苯(20mL)中,并且加入活性MnO2(7.79g,89.5mmol,18.0equiv)。將反應混合物加熱至回流7h,此時間之后,將反應混合物通過Hyflo Super Cel過濾,并且濃縮,得到1.15g(89%收率)的標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 1.17(t,J=7.0Hz,6H),4.02(q,J=7.0 Hz,4H),6.08-6.09(m,2H),6.75-6.76(m,2H),7.25(s,2H),9.89(s,1H)。MS(ISP)260.1[M+H]+。
中間體B16 3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
向3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g,66.0mmol,1.0equiv;可商購)在無水DMF(40mL)中的溶液中,加入K2CO3(13.6g,99.0mmol,1.5equiv)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg,72.0mmol,1.1equiv),并且將混合物于rt攪拌48h。通過過濾除去K2CO3,并且將有機相在減壓下濃縮。向剩余物中,加入NaCl飽和溶液(100mL),并且將溶液用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合并的有機相用MgSO4干燥,并且產(chǎn)物從異丙醇/二乙醚的混合物中結晶,得到12.69g(97%)的標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 3.89(s,3H),4.24-4.27(m,1H),4.34-4.37(m,1H),4.67-4.70(m,1H),4.83-4.86(m,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=1.9Hz,1H),7.59(dd,J=8.4Hz,J=1.9Hz,1H),9.84(s,1H)。MS(ISP)198.6[M+H]+。
中間體B17 4-氨基-3,5-二乙氧基-苯甲醛
步驟1(4-氨基-3,5-二乙氧基-苯基)-甲醇 于0℃,在Ar下,向4-氨基-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g,11.05mmol,1.0 equiv;如I.Kompis,A.Wick Helv.Chim.Acta 1977,60,3025-3034中所述制備)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中,在15min的時間內,慢慢地加入氫化二異丁基鋁(27.6mL,27.64mmol,2.5equiv;1.0M在二氯甲烷中的溶液),并且在加入完成后,移走冷卻浴。在攪拌18h后,通過小心地加入酒石酸鉀鈉飽和溶液(10 mL),猝滅過量的氫化物。將固化混合物用二氯甲烷(5 x 200mL)和THF(2 x 150mL)萃取,合并的有機相用水(3x 100mL)洗滌,用MgSO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化,提供1.10g(47%)的標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.42(t,J=7.0Hz,3H),3.82(br s,2H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),4.54(s,2H),6.50(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 15.03,64.21,66.00,104.51,125.44,129.89,146.71.MS(ISP)211.9[M+H]+。
步驟24-氨基-3,5-二乙氧基-苯甲醛 向(4-氨基-3,5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g,3.74mmol,1.0equiv)在DMF(20mL)中的溶液,加入活性MnO2(1.63g,18.70mmol,5.0equiv)。將反應混合物于rt攪拌24h,通過Hyflo Super Cel過濾,將濾液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取,并且將合并的有機相用MgSO4干燥,提供0.69g(88%)的標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 1.46(t,J=7.0Hz,3H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),4.50(br s,2H),7.04(s,2H),9.70(s,1H)。MS(ISP)210.0[M+H]+。
中間體B18 2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-甲醛
在Ar下,將3,5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(14.05g,43.89mmol,1.0equiv;如WO 01/326 33 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制備;[CAS RN338454-05-0])溶解于甲苯(180mL)和水(20mL)中,并且相繼用4-氟苯基硼酸(12.28g,87.78mmol,2.0equiv),K3PO4(50.12g,236.12mmol,5.38equiv),三環(huán)己基膦(2.80g,9.66mmol,0.22equiv)和乙酸鈀(II)(1.08g,4.83mmol,0.11equiv)處理。在GC指示沒有原料碘化合物時,在小心地排除氧下,將反應混合物加熱至100℃,時間18h。將反應混合物傾倒在碎冰/NH4Cl上,用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取,并且將合并的有機相用NaCl飽和溶液(2 x 100mL)和水(2 x 100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥,通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮,并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9:1)混合物洗脫的二氧化硅柱色譜純化。從己烷/乙酸乙酯中重結晶提供10.44g(83%)的標題化合物,為白色晶體。MS(EI)288.2[M]+。
中間體B19 5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醛[CAS RN 376600-66-7]
根據(jù)WO 01/090 051(Hoffmann-La Roche AG)制備標題化合物。
中間體B20 3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛
作為在合成3,5-二異丙氧基-苯甲醛(中間體B10)中的副產(chǎn)物,分離出標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.34(d,J=6.1Hz,6H),4.58(hept,J=6.1Hz,1H),6.28(br s,1H),6.68-6.69(m,1H),6.95-6.98(m,2H),9.85(s,1H)。MS(ISN)179.1[M-H]-。
中間體B21 3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
類似于M.J.Ashton,D.C.Cook,G.Fenton,J.-A.Karlsson,M.N.Palfreyman,D.Raebum,A.J.Ratcliffe,J.E.Souness,S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med.Chem.1994,37,1696-1703中所述的方法,通過使用K2CO3作為堿,在DMF中,使商購的3-羥基-4-甲基-苯甲醛與乙基碘反應,制備標題化合物。
實施例2至237 根據(jù)用于合成實施例1/步驟3所述的程序,由如表1中所示的哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二鹽酸鹽(中間體A1),(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體A2),N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二鹽酸鹽(中間體A3),3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2,5-二胺二鹽酸鹽(中間體A4),N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二鹽酸鹽(中間體A5),哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二鹽酸鹽(中間體A6),(2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體A7),(3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體A8),哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體A9),(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體A10),哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二鹽酸鹽(中間體A11),(2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體A12)和(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體A13)和相應的醛中間體,合成出另外的吡啶、喹啉和嘧啶衍生物。結果編輯于表1中并且包括實施例2至實施例237。
表1 實施例A 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑 成分 每片 核 式I化合物 10.0mg 200.0mg 微晶纖維素23.5mg 43.5mg 含水乳糖 60.0mg 70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg 淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg4.5mg (核重)120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg 滑石 1.3mg2.6mg 氧化鐵(黃色) 0.8mg1.6mg 二氧化鈦 0.8mg1.6mg 篩分活性成分,與微晶纖維素混和,并且將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且壓制,分別獲得120mg或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實施例B 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊 成分                每膠囊 式I化合物              25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg 篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實施例C 注射液可以具有下列組成 式I化合物               3.0mg 明膠 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸鈉 獲得最終的pH7 注射液用水 加至1.0ml 實施例D 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊 膠囊內容物 式I化合物 5.0mg 黃蠟 8.0mg 氫化大豆油8.0mg 部分氫化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 膠囊內容物重量165.0mg 明膠膠囊 明膠 75.0mg 甘油85% 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物質) 二氧化鈦 0.4mg 氧化鐵黃 1.1mg 將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中,將混合物填充到適當尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用程序處理填充的軟明膠膠囊。
實施例E 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊 式I化合物 50.0mg 乳糖,細粉1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纖維素鈉14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸鎂 10.0mg 調味添加劑1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合,與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混合并裝入小藥囊。
權利要求
1.式I化合物
其中
A 是-O-或-NH-;
R1 選自氫,C1-7-烷氧基和鹵素;
R2 選自C2-7-烷基,C2-7-鏈烯基,C3-7-炔基,
C3-7-環(huán)烷基,鹵代-C1-7-烷基,C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和芐基;
R3 選自氫,C1-7-烷基,
羥基,C1-7-烷氧基,C2-7-鏈烯基氧基,
羥基-C1-7-烷氧基,C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基,
-O-芐基,-O-C3-7-環(huán)烷基,
未取代的苯基或被1至3個基團取代的苯基,所述的基團獨立地選自
C1-7-烷基,鹵素和C1-7-烷氧基,
鹵素,鹵代-C1-7-烷基,鹵代-C1-7-烷氧基,
氨基,吡咯基,和
-C(O)OR6,其中R6是C1-7-烷基;
R4 選自氫,羥基,C1-7-烷氧基,氨基,硝基,羥基-C1-7-烷氧基,C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基,和-O-芐基;
或R3和R4相互結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán),并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH=CH-;
R5 選自氫,鹵素和C1-7-烷氧基;
G選自下列基團

其中
R7,R9和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基;
R8 選自氫,氨基,
雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基,和
-NH-C(O)-R15,其中R15是C1-7-烷基;
R11 選自氫,C1-7-烷基,
苯基,和雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基;
R12,R13,R14和R15相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷基;
R16 是氫或鹵素;
及其藥用鹽。
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物,其中A是O。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2的式I化合物,其中R1是氫。
4.根據(jù)權利要求1至3中任何一項的式I化合物,其中R2選自C2-7-烷基,C2-7-鏈烯基,C3-7-炔基,C3-7-環(huán)烷基和鹵代-C1-7-烷基。
5.根據(jù)權利要求1至4中任何一項的式I化合物,其中R2選自乙基,丙基,異丙基,烯丙基,2-氟乙基,丁基,異丁基,環(huán)戊基和2-丙炔基。
6.根據(jù)權利要求1至5中任何一項的式I化合物,其中R3選自
氫,C1-7-烷基,羥基,C1-7-烷氧基,C2-7-鏈烯基氧基,
羥基-C1-7-烷氧基,-O-芐基,-O-C3-7-環(huán)烷基,
被鹵素取代的苯基,
鹵素,鹵代-C1-7-烷氧基,
氨基,吡咯基,和
-C(O)OR6,其中R6是C1-7-烷基。
7.根據(jù)權利要求1至6中任何一項的式I化合物,其中R3選自氫,C1-7-烷氧基,鹵素,鹵代-C1-7-烷氧基和吡咯基。
8.根據(jù)權利要求1至7中任何一項的式I化合物,其中R3是鹵素。
9.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物,其中R4選自氫,羥基和C1-7-烷氧基。
10.根據(jù)權利要求1至9中任何一項的式I化合物,其中R5是氫。
11.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物,其中G是

并且其中
R7,R9和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基;并且
R8 選自氫,氨基,
雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基,和
-NH-C(O)-R15,其中R15是C1-7-烷基。
12.根據(jù)權利要求1至11中任何一項的式I化合物,其中G是
并且其中
R7,R9和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基;并且
R8 選自氫,氨基,
雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基,和
-NH-C(O)-R15,其中R15是C1-7-烷基。
13.根據(jù)權利要求12的式I化合物,其中R7,R8,R9和R10是氫。
14.根據(jù)權利要求1至11中任何一項的式I化合物,其中G是
并且其中R7和R10相互獨立地是氫或C1-7-烷基。
15.根據(jù)權利要求14的式I化合物,其中R7和R10是氫。
16.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物,其中G是
并且其中R11選自氫,C1-7-烷基,苯基,和雜環(huán)基,所述的雜環(huán)基選自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和嗎啉基。
17.根據(jù)權利要求16的式I化合物,其中R11是苯基。
18.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物,其中G是

并且其中
R12,R13,R14和R15相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷基;并且
R16 是氫或鹵素。
19.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物,其中G是
并且其中R12,R13,R14和R15相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷基。
20.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物,其中G是
并且其中R12和R13相互獨立地選自氫,C1-7-烷基,鹵素和鹵代-C1-7-烷基,和R16是氫或鹵素。
21.根據(jù)權利要求1的式I化合物,其選自
[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
2,6-二乙氧基-4-[4-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-胺,
N-{5-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N5-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
4-[4-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2,6-二乙氧基-苯甲酸乙酯,
N5-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N5-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N-{5-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺,
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
2-乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚,
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3,4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺,
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
2-{2-乙氧基-5-氟-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇,
[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
2,6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
2,6-二乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺,
[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺,
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
2-乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚,
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3,4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺,
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
2,6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺,
4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺,
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
2-{4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-苯氧基}-乙醇,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2,6-二乙氧基-苯甲酸乙酯,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺,
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
3-異丙氧基-5-[4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚,
[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(8-乙氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
2,6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺,
及其藥用鹽。
22.根據(jù)權利要求1的式I化合物,其選自
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺,
N-{5-[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺,
N5-[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2,5-二胺,
[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
2,6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺,
[1-(4-環(huán)戊基氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺,
[1-(4-芐氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺,
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
2,6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯,
[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(4-溴-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
[1-(2,6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺,
及其藥用鹽。
23.一種用于制備根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物的方法,該方法包括
a)將通式II的化合物
G-X II
其中G如權利要求1中所定義并且X是離去基團,
與式III化合物反應
其中A和R1至R5如權利要求1中所定義,
得到式I化合物,
并且,如果需要,將式I化合物轉化成藥用鹽;或者,備選地,
b)通過采用還原劑,使通式IV化合物
其中G如權利要求1中所定義,
與式V的醛反應,
其中A和R1至R5如權利要求1中所定義,
得到式I化合物,
并且,如果需要,將式I化合物轉化成藥用鹽;或備選地,
c)在堿性條件下,將通式IV的化合物,
其中G如權利要求1中定義,
用式VI化合物烷基化,
其中A和R1至R5如權利要求1中所定義,并且X是離去基團,得到式I化合物,
并且,如果需要,將式I化合物轉化成藥用鹽;或備選地,
d)在三烷基膦和重氮化合物存在下,將通式IV的化合物,
其中G如權利要求1中定義,
與式VII化合物反應,
其中A和R1至R5如權利要求1中定義,得到式I化合物,
并且,如果需要,將式I化合物轉化成藥用鹽。
24.通過權利要求23的方法制備的根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物。
25.藥物組合物,其包含根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
26.根據(jù)權利要求25的藥物組合物,其用于治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病。
27.用作治療活性物質的根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物。
28.根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物,其用作治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病的治療活性物質。
29.一種治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病的方法,該方法包括對人或動物施用治療有效量的根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物。
30.根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物在制備藥物中的應用,所述藥物用于治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病。
31.根據(jù)權利要求30的應用,用于治療和/或預防糖尿病,特別是II型糖尿病,空腹血糖受損,糖耐量減低,微-和大脈管糖尿病并發(fā)癥,I型糖尿病患者移植后糖尿病,妊娠性糖尿病,肥胖,炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結腸炎,吸收不良,自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎,骨關節(jié)炎,牛皮癬和其它皮膚疾病,以及免疫缺陷。
32.根據(jù)權利要求30的應用,用于治療和/或預防糖尿病,特別是II型糖尿病,空腹血糖受損和糖耐量減低。
33.基本上如上所述的新化合物,工藝和方法以及這些化合物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽,其中A、R1至R5如說明書中所定義,并且G是如說明書中定義的吡啶、喹啉或嘧啶基團。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物,它們的制備方法以及它們用于治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病的用途。
文檔編號C07D401/12GK101511817SQ200780032905
公開日2009年8月19日 申請日期2007年9月3日 優(yōu)先權日2006年9月11日
發(fā)明者安德烈亞斯·D·克里斯特, 賴納·E·馬丁, 皮特·莫爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司
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