2，4-二羥基查爾酮類(lèi)衍生物抗Noonan綜合征的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是涉及一類(lèi)2,4-二羥基查爾酮衍生物在制 備抗Noonan綜合征藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] Noonan綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，新生兒中發(fā)病率達(dá) 1/2500-1/1000,男女均可發(fā)病，多為散發(fā)病例，且?guī)缀醭释耆怙@率。其主要臨床表現(xiàn)為特 殊面容，骨骼畸形，身材矮小，生殖器發(fā)育不良，出血傾向，智力低下，大多數(shù)常合并心血管 畸形，其中以肺動(dòng)脈狹窄和房間隔缺損最為常見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，約有50%的的Noonan綜合征 患者為PTPN11基因發(fā)生錯(cuò)義突變所致。PTPN11基因位于染色體12q24. 1，其編碼的蛋白酪 氨酸磷酸酶SHP-2含有兩個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域，分別N-SH2和C-SH2,以及一個(gè)磷酸酶結(jié)構(gòu)域PTP。 目前，在Noonan綜合征患者中發(fā)現(xiàn)的突變點(diǎn)主要發(fā)生在編碼N-SH2以及PTP區(qū)域的外顯子 3和8上。SHP-2的激活和抑制在N-SH2和PTP的交互作用區(qū)轉(zhuǎn)換，PTPN11基因突變很可 能引起集中在交互作用部分的功能蛋白增加，使SHP-2自體磷酸化而獲得自身功能，導(dǎo)致 Ras/Raf/Erk等信號(hào)通路保持持續(xù)激活狀態(tài)。這些信號(hào)通路與一系列生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，在細(xì)胞分化、增殖和轉(zhuǎn)移等階段以及心臟半月瓣形成中發(fā)揮重要作用。鑒 于Noonan綜合征患者的上述臨床特點(diǎn)，目前臨床上仍缺乏有效的治療手段?；颊咭坏┐_診 后需要進(jìn)行智力、視力、聽(tīng)力、生長(zhǎng)發(fā)育及心臟等多系統(tǒng)的評(píng)估，并相應(yīng)予以智力訓(xùn)練，生長(zhǎng) 激素治療及先天性心臟病的外科治療等對(duì)癥處理。因此，以蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2為靶 點(diǎn)，尋找有效的治療Noonan綜合征的藥物，一直以來(lái)是罕見(jiàn)病藥物研發(fā)工作者孜孜以求的 目標(biāo)，同時(shí)也是世界醫(yī)學(xué)界重要的研究課題之一。
[0003] 中國(guó)專(zhuān)利（CN101591230A)所述的2,4_二羥基查爾酮類(lèi)衍生物，公開(kāi)了通式（I) 結(jié)構(gòu)的化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備抗腫瘤藥物的用途，該申請(qǐng)的 說(shuō)明書(shū)中未涉及這些物質(zhì)在制備抗Noonan綜合征藥物的用途。通過(guò)藥物篩選，我們發(fā)現(xiàn)了 其中一些化合物具有較好的體外抗蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2的活性，有望進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成為 治療罕見(jiàn)病Noonan綜合征的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供了具有通式（I)結(jié)構(gòu)的2,4-二羥基查爾酮類(lèi)衍生物及 其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗Noonan綜合征藥物方面的新用途。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有通式（I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 作為有效成分，與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物在在制 備抗Noonan綜合征藥物方面的應(yīng)用。
[0006] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0007] 本發(fā)明的通式（I)化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0008]
[0009]其中，
[0010] Ri為：氧原子，Q6烷基氧基；
[0011] R2為：氫原子，Q6烷基，C3 6不飽和烷基，C0R' ；其中，R'為：Q6烷基，C3 6不飽和 烷基；
[0012]R3為：氫原子，Q6烷基，C3 6不飽和烷基；
[0013] 此外R2,私可以是閉合的環(huán)，該閉合環(huán)的取代基團(tuán)可以是由氨基、羥基、羧基等基 團(tuán)取代的C4 7飽和或不飽和的氮雜環(huán)烷基；
[0014]心為：苯基、芳香雜環(huán)以及被C16烷基、鹵素取代的C16烷基、C16烷氧基、CN、0H、 F、Cl、Br、I、CF3、N(R"）2、NHCOR"、C00R"等基團(tuán)單取代至三取代的苯基、芳香雜環(huán)。其中， R"為：H、Q6烷基、鹵素取代的Q6烷基。
[0015] 更優(yōu)選以下通式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
[0016]Ri為：甲基，乙基、異丙基；
[0017] 為：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己燒 基；丙烯基、2-丁烯基、異丁烯基、異戊烯基；乙?；?、丙?；⒍□；?、丙烯酰基、異丁烯酰 基、異戊烯?；?br>[0018]R3為：氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己燒 基；丙烯基、2 - 丁烯基、異丁烯基、異戊烯基；
[0019] 當(dāng)私，私是閉合的環(huán)，所述閉合環(huán)的取代基的結(jié)構(gòu)為哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、4-哌啶酮環(huán)、 四氫吡咯環(huán)、3-羥基-2-羧基四氫吡咯環(huán)；
[0020] R4為：苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧苯基、2,4-二氯苯鄰甲氧基苯基、3,4-二甲氧 基 -6_硝基苯基、鄰氟苯基、鄰氯苯基、對(duì)氨基苯基、3,4, 5-三甲氧基苯間羥基苯基、批陡 基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基。
[0021] 再優(yōu)選的本發(fā)明通式I化合物如下：
[0022] 1-1 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-4-氯-查爾酮；
[0023] 1-2 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-4-對(duì)甲氧-查爾酮；
[0024] 1-3 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-2, 4-二氯-查爾酮；
[0025] 1-4 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-2, 4-二甲氧基-查爾酮；
[0026] 1-5 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-2-甲氧基-查爾酮；
[0027] 1-6 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-3-甲氧基-查爾酮；
[0028] 1-7 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-2-氟-查爾酮；
[0029] 1-8 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-3-羥基-查爾酮；
[0030] 1-9 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-2-溴-4, 5-二甲氧基-查爾酮；
[0031] 1-10 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-2, 4, 5-三甲氧基-查爾酮；
[0032] 1-11 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-查爾酮；
[0033] 1-12 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-3, 4, 5-三甲氧基-查爾酮；
[0034] 1-13 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羥基-2-吡啶查爾酮；
[0035] 1-14 :5'-(4-哌啶酮）甲基-4' -乙氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮；
[0036] 1-15 :5' -吡咯基甲基-4' -乙氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮；
[0037] 1-16 :5' -二乙胺基甲基-4' -乙氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮；
[0038] 1-17 :5' -甲基乙基胺基甲基-4' -乙氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮；
[0039] 1-18 :5' -(N-甲基哌嗪）甲基-4' -乙氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮；
[0040] 1-19 :5' -甲基乙基胺基甲基-4' -甲氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮；
[0041] 1-20 :5' -二乙胺基甲基-4' -甲氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮；
[0042] 1-21 :5' -二乙胺基甲基-4' -異丙氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮；
[0043] 1-22 :5' -哌啶基甲基-4' -甲氧基-2-羥基-2,4-二氯-查爾酮。
[0044]本發(fā)明所述具有通式（I)結(jié)構(gòu)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽系指：本發(fā)明化合物與 無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽，特別優(yōu)選的鹽是：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷 酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀 酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}等等。此外，本發(fā)明所述的鹽，還可以是化合 物與氫氧化鉀、氫氧化鈉形成的鹽。
[0045]本發(fā)明所述化合物的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化 合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助 劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。口服制劑包括：片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、泡騰片、 口崩片、膠囊、顆粒劑、緩釋片、緩釋微丸、滴丸、口服溶液等。載體可以使一種物質(zhì)或多種物 質(zhì)的組合，其可以充當(dāng)稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑、矯味劑、甜味劑、增溶劑、混 懸劑、防腐劑以及抑菌劑等。稀釋劑包括磷酸氫鈣、乳糖、淀粉、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、糊精 硫酸鈣一種或幾種組合物；粘合劑包括甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、聚維 酮、聚乙二醇（400-6000)、明膠、果膠、乙基纖維素等一種或幾種組合物；崩解劑包括交聯(lián) 聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、低取代甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素等一 種或幾種組合物；潤(rùn)滑劑或助流劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅、聚 乙二醇、氫化植物油、聚氧乙烯單硬脂酸酯的一種或幾種組合物；包衣劑包括羥丙甲基纖維 素、聚維酮、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)胃溶及腸溶、緩釋材料；矯味劑和甜味劑包括阿司巴甜、甜菊糖、 蛋白糖、香精、蔗糖、山梨醇一種或幾種組合物；增溶劑包括陰離子或陽(yáng)離子表面活性劑、檸 ?冡酸