一種含蔗糖的羅氟司特片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含蔗糖的羅氟司特的片劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（ChronicObstructivePulmonaryDisease，以下簡稱C0PD) 是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病。其氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā) 展，與肺臟對吸入煙草煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。coro主要累及肺臟， 但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應(yīng)。肺功能檢查對明確是否存在氣流受限有重要 意義。在吸入支氣管舒張劑后，如果一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEVi/ FVC% )〈70%，則表明存在不完全可逆的氣流受限。根據(jù)FEV/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值和臨床表 現(xiàn)，coro的嚴(yán)重程度分為輕度、中度、重度和極重度四個(gè)分級。coro病程分期包括穩(wěn)定期和 急性加重期，急性加重期時(shí)，在疾病過程中，病情出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變 coro的日?；A(chǔ)用藥。
[0003] 哮喘是一種常見病、多發(fā)病。目前，全球哮喘患者約3億人，中國哮喘患者約3000 萬。哮喘是影響人們身心健康的重要疾病。哮喘患者的常見癥狀是發(fā)作性的喘息、氣急、胸 悶或咳嗽等癥狀為主要表現(xiàn)，這些癥狀經(jīng)常在患者接觸煙霧、香水、油漆、灰塵、花粉等刺激 性氣體或變應(yīng)原之后發(fā)作，夜間和（或）清晨癥狀也容易發(fā)生或加劇。癥狀通常是發(fā)作性 的，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。哮喘患者若出現(xiàn)嚴(yán)重急性發(fā)作，救治不及時(shí)可能致 命?？刂撇患训南颊邔θ粘９ぷ骷叭粘Ｉ疃紩?huì)發(fā)生影響，導(dǎo)致活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)受限，使生 命質(zhì)量下降。哮喘反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰 竭等并發(fā)癥。
[0004] 羅氟司特和其活性代謝物（羅氟司特N-氧化物）是選擇性磷酸二酯酶4 (PDE4) 抑制劑。羅氟司特和羅氟司特N-氧化物抑制TOE4 (在肺組織中一種主要的環(huán)-3'，5' -磷 酸腺苷（環(huán)AMP)-代謝酶）活性導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)AMP的蓄積，通過這種特殊機(jī)制羅氟司特在 哮喘和coro患者中發(fā)揮其治療作用。
[0005] 羅氟司特在水和含水系統(tǒng)中的溶解度較低，在水中的溶解度僅為0. 52-0. 56mg/L。 羅氟司特在正辛醇和PH7. 4磷酸鹽緩沖液中的分配系數(shù)為logP= 3. 99,為低溶解度高滲 透性藥物。羅氟司特的生物利用度基本上取決于藥物從固體制劑中的溶出，溶出快，吸收就 快。
[0006] 對物料進(jìn)行微粉化處理，是改善水難溶性藥物最常用的處理方法，申請?zhí)柗謩e為 201210261940. 7、201210070877. 9、201210593342.X的專利申請，公開了羅氟司特不同的微 粉化處理方法，粒徑應(yīng)優(yōu)選小于20μm。在一定程度上改善藥物的溶解度和溶出度。但羅氟 司特自身或羅氟司特與乳糖一起進(jìn)行氣流粉碎時(shí)產(chǎn)生的靜電作用使羅氟司特極易堵塞進(jìn) 料口和出料口，且粘附粉碎機(jī)器壁，需要及時(shí)清理進(jìn)料口和出料口，比較耗時(shí)而且造成物料 的浪費(fèi)。
[0007] 申請?zhí)枮?3804230. 4的專利申請，公開了以聚乙烯吡咯烷酮（PVP)為賦形劑 的羅氟司特口服劑型，采用PVP為粘合劑或者采用PVP與其他粘合劑一起作為混合粘合 劑，制備羅氟司特-PVP固溶體，噴霧干燥制粒，以提高羅氟司特的溶出和吸收。申請?zhí)枮?201110238135. 8的專利申請，在處方中加入了倍他環(huán)糊精，增加羅氟司特的溶解度和溶出 度。申請?zhí)枮?01210492939. 5的專利申請中將活性成分羅氟司特與丙酮、乙醇、純化水、聚 維酮K30制成羅氟司特溶液，并將該溶液噴霧至乳糖、預(yù)膠化淀粉上進(jìn)行制粒，增加羅氟司 特的溶解度和溶出度。申請?zhí)枮?01210374945. 0的專利申請中，將活性成分羅氟司特與羥 丙基甲基纖維素分別溶解或懸浮于乙醇與水的混合溶液中，以此溶液作為粘合劑，再與其 它藥物賦形劑進(jìn)行制粒和壓片。這些制備工藝雖然可以提高羅氟司特的快速溶出，但工藝 可控性差，重現(xiàn)性不好。
[0008] 申請?zhí)枮?00680014828. 6的專利申請中采用了將羅氟司特與玉米淀粉一起在行 星式磨粉機(jī)中生產(chǎn)研碎物的方式制備羅氟司特固體分散體。申請?zhí)枮?01210564324. 9的 專利申請中，采用研磨法制備羅氟司特固體分散體，并且還加入表面活性劑十二烷基硫酸 鈉作為穩(wěn)定劑。研磨法雖然操作簡單，但耗時(shí)較長，而且研磨終點(diǎn)無法直觀判斷，工藝可控 性差。
[0009] 米用普通粉碎方法對羅氣司特進(jìn)彳丁粉碎時(shí)，粒徑一般在70-100μm，在粉碎后能在 一定程度上加快羅氟司特的溶出，但還達(dá)不到快速及完全溶出的要求。對羅氟司特進(jìn)行氣 流粉碎，粒徑可以控制在30μm以下，能夠解決羅氟司特快速溶出的問題，但氣流粉碎產(chǎn)生 的靜電作用使羅氟司特極易堵塞進(jìn)料口和出料口，且粘附粉碎機(jī)器壁。
[0010] 固體藥物可以多種固態(tài)形式存在，包括多晶型、溶劑（水）化物、鹽、共結(jié)晶和非晶 態(tài)（無定型）等，非晶態(tài)和晶態(tài)間的溶解度差異顯著大于各晶型間溶解度差異，非晶態(tài)常作 為增加藥物溶解度的首選方法。藥物以非晶態(tài)形式存在，溶解度顯著高于經(jīng)微粉化處理的 藥物，且處方中無需加入增溶劑，安全性更好。
[0011] 離心紡絲即傳統(tǒng)的棉花糖的制備工藝，其原理是在高速離心的狀態(tài)下，將高溫熔 融后的藥物與蔗糖的混合液由約200μπι的出糖器網(wǎng)孔中甩出，藥物與蔗糖的混合液遇冷 瞬間凝固成絲。成絲后的蔗糖已不再呈晶體結(jié)構(gòu)，蔗糖分子的排列不再有規(guī)律，而變得雜亂 無章，也就是呈現(xiàn)無定型狀態(tài)。被無定型的蔗糖包裹的藥物其分子也無法像晶態(tài)那樣有序 排列，也呈現(xiàn)出無定型狀態(tài)，通過將藥物由晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型態(tài)，提高藥物的溶解度和溶出 度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明主要是解決水難溶性藥物羅氟司特的快速溶出問題。
[0013]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種以羅氟司特為活性成份的片劑。
[0014] 本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供這種片劑的制備方法。
[0015] 將羅氟司特與蔗糖粉按一定比例混合經(jīng)離心紡絲機(jī)（棉花糖機(jī)）進(jìn)行熔化離心紡 絲后，將羅氟司特-蔗糖絲與其他的輔料混合，再加入潤滑劑混勻后，壓制成片。得到的羅 氟司特片劑，在篩選的溶出介質(zhì)和溶出條件下，羅氟司特能夠快速并且完全溶出，且在干燥 環(huán)境中穩(wěn)定性較好。與未經(jīng)處理的羅氟司特相比，藥物的溶解度增加40-50倍。
[0016] 在本發(fā)明的固體制劑中，在每個(gè)劑量單位中含羅氟司特0. 5mg。
[0017] 在本發(fā)明的固體制劑中，除去蔗糖，還包括藥學(xué)上可接受的填充劑和潤滑劑，還可 能包括崩解劑。
[0018] 所述的填充劑為微晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖的兩種或幾種 的混合物，微晶纖維素的型號為PH102或PH112,乳糖和甘露醇均為直壓型。
[0019] 所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種，低取代羥丙基纖維 素的型號為LH21或LH11。
[0020] 所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、氣相二氧化硅中的一種或兩種的混合物。
[0021] 進(jìn)行離心紡絲時(shí)，羅氟司特與蔗糖的比例應(yīng)該在一定范圍內(nèi)。羅氟司特比例過高， 非晶態(tài)的蔗糖絲無法有效包裹羅氟司特，無法形成非晶態(tài)的羅氟司特，達(dá)不到預(yù)定的目標(biāo)； 羅氟司特的比例過低，則蔗糖用量較大，需要加入大量的其它輔料才能完成壓片工序，最終 制備的羅氟司特片重較大。羅氟司特與蔗糖的比例在1:40 - 1:6之間，能夠滿足要求，優(yōu) 選 1:20 - 1:7。
[0022] 本發(fā)明的羅氟司特片劑中，羅氟司特與其他成分的比例在1:110 - 1:550,優(yōu)選 1:120 - 1:300。
[0023] 本發(fā)明提供的羅氟司特的片劑按以下制備工藝制備：
[0024] (1)羅氟司特與蔗糖離心紡絲
[0025] 將羅氟司特過80目篩，將蔗糖粉碎并過80目篩。將過80目篩的羅氟司特與蔗糖 粉按照一定比例混合均勻，在5-12Γ干燥環(huán)境中將混合物加入到離心紡絲機(jī)（棉花糖機(jī)） 出糖器中，加熱溫度約為186°C，待粉末開始熔化時(shí)開啟離心裝置將羅氟司特與蔗糖的混合 液通過篩網(wǎng)甩出成絲并用玻璃棒收集，備用。
[0026] (2)羅氟司特-蔗糖絲與其它輔料混合
[0027] 在5-12Γ干燥環(huán)境中，將處方量的羅氟司特-蔗糖絲按照一定比例與預(yù)膠化淀 粉、玉米淀粉或微晶纖