專利名稱：一種羅氟司特原料及中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種羅氟司特原料及中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
羅氟司特(Roflumilast，中文化學(xué)名N- (3，5_ 二氯吡啶_4_基)_3_環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺)是苯甲酰胺類第二代磷酸二酯酶IV抑制劑，用于治療氣管支氣管哮喘，慢性阻塞肺炎。與其他第二代磷酸二酯酶IV抑制劑相比，羅氟司特具有修復(fù)已受損的呼吸道組織、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。羅氟司特能特異地作用于參與平滑肌收縮的某種酶，從而阻斷促炎癥反應(yīng)信號傳遞，具有抗炎活性，在氣喘和慢阻肺的臨床治療上獲得了較好的療效。平滑肌收縮是支氣管痙攣的特征之一，支氣管痙攣時(shí)，氣道突然狹窄，從而引起呼吸困難和呼吸系統(tǒng)疾病，羅氟司特能明顯地延緩了呼吸系統(tǒng)癥狀的惡化，同時(shí)極大地提高患者的生活質(zhì)量。目前，常見的羅氟司特制備方法路線如下
該制備方法中，第一步反應(yīng)中使用了二氟一氯甲烷，該產(chǎn)品為氣體，反應(yīng)需要使用高壓設(shè)備，在生產(chǎn)中不易存放及使用。同時(shí)該氣體極易破壞臭氧層，導(dǎo)致溫室效應(yīng)；第二步反應(yīng)中使用了氨基硫酸及冰醋酸，反應(yīng)后處理復(fù)雜而且產(chǎn)物純度不高，需要用乙腈和石油醚精制，導(dǎo)致收率很低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。第三步反應(yīng)中使用了氫化鈉做堿性催化劑，氫化鈉遇水易燃易爆，需要嚴(yán)格的無水操作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種羅氟司特原料及中間體的制備方法。該制備方法構(gòu)思巧妙、流程簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高，不產(chǎn)生有害氣體。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是 一種羅氟司特原料及中間體的制備方法，包括以下步驟
權(quán)利要求
1.一種羅氟司特原料及中間體的制備方法，其特征在于包括又下步驟
2.如權(quán)利要求1所述的一種羅氟司特原料及中間體的制備方法，其特征在于所述步驟C中，將羅氟司特粗品溶解在溶媒中，經(jīng)冷卻析晶，抽濾，淋洗，減壓干燥，得到精制羅氟司特。
3.如權(quán)利要求2所述的一種羅氟司特原料及中間體的制備方法，其特征在于所述溶媒選自丙酮、水、醇或乙酸乙酯中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1所述的一種羅氟司特原料及中間體的制備方法，其特征在于所述步驟A中，溶劑選自丙酮、醇、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的一種羅氟司特原料及中間體的制備方法，其特征在于所述步驟A中，催化劑為碘化鉀或碘化鈉。
6.如權(quán)利要求1所述的一種羅氟司特原料及中間體的制備方法，其特征在于所述步驟B中，溶劑選自丙酮、水或乙醇中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述的一種羅氟司特原料及中間體的制備方法，其特征在于所述步驟C中，溶劑選自乙酸乙酯或N，N- 二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種羅氟司特原料及中間體的制備方法4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛和溴甲基環(huán)丙烷在溶劑和催化劑的條件下反應(yīng)，萃取回收得到4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲醛；4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲醛和高錳酸鉀在溶劑環(huán)境中反應(yīng)，經(jīng)后處理得到4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酸；4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶在溶劑和氯化亞砜的條件下反應(yīng)，經(jīng)后處理得到羅氟司特粗品。本發(fā)明構(gòu)思巧妙、流程簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高，不產(chǎn)生有害氣體。
文檔編號C07D213/75GK102532011SQ20121000130
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者劉威加, 戚太林, 王一茜 申請人:四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司