專利名稱：制備手性胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備手性胺的方法，更優(yōu)選地說，涉及一種使用易于控制的原料經簡便的工藝制備手性胺的方法。
背景技術：
制備手性胺的方法分為兩類使用金屬催化劑的化學法和使用酶催化劑的生化法。化學法和生化法具有互補的優(yōu)缺點。因此曾有嘗試結合兩種催化劑制備手性胺。直到現在，只有德國工作者報到的一種方法使用酶-金屬組合來制備手性胺(Reetz，M.T.；Schimossek，K.Chimia，1996，50，668)。
在這種方法中，手性胺是以光學純酰胺從作為基質的外消旋1-苯乙基胺的混合物進行動態(tài)動力學拆分來制備，鈀作為外消旋化催化劑、脂肪酶作為選擇性的?；呋瘎Ｔ谥久复嬖谙?，用?；瘎︻A定的對映體進行選擇性?；玫焦鈱W純的酰胺；同時其它對映體在鈀催化劑作用下原位進行外消旋化。反應在50-55℃下進行9天，轉化率為75-77％。
然而，該方法的不足是其僅適用于基體上，并且要求很長的反應時間卻得到中等的產率。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種使用金屬催化劑和生物催化劑組合由酮肟制備手性胺的方法，其具有高產率、優(yōu)異的光學純度、反應時間較短；而酮肟可方便地由酮合成得到。
本發(fā)明的這些或其它目的可以通過以下制備手性胺的方法實現，該方法包括將式I表示的酮肟、鈀、脂肪酶、酰基供體和叔胺在有機溶劑中反應制備式IV的酰胺，然后將酰胺水解
其中R1為氫、烷基、烷氧基、苯基或烷基取代的苯基；R2和R3個各自獨立地為氫或烷基，或者R2和R3結合一起形成環(huán)，其中烷基為被氫、氧、氮、硫或鹵素取代的C1-3烷基，環(huán)以下式表示-(CH2)n-X-，n為1-3的整數；X為亞甲基、氧、硫或氮；Y為-CH＝CH-、-CH＝N-、硫或氧；和R4為被氧或鹵素取代的C1-5烷基。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及一種從酮肟制備手性胺的方法，手性胺在藥物制造中是有用的中間體。而酮肟易于制造和處理。
在本發(fā)明中，將式I表示的酮肟、作為還原和外消旋化的催化劑的鈀、作為立體選擇性酰化催化劑的脂肪酶、?；w和叔胺在有機溶劑中反應制備式IV的手性酰胺
其中R1、R2、R3、Y和R4如上定義。
在詳細的工藝中，鈀催化劑在氫氣存在下于40-100℃活化30分鐘至1小時。將經活化的催化劑冷卻至室溫。加入作為基體的式I表示的酮肟、作為?；呋瘎┑闹久?、?；w、叔胺和有機溶劑。反應浴(reaction bath)中充有1大氣壓的氫氣。反應混合物優(yōu)選在40-70℃下進行。
鈀催化劑可為鈀粉、鈀黑、或鈀(0價)，其載于炭、硫酸鋇、碳酸鋇或碳酸鈣上。優(yōu)選為載于炭、硫酸鋇、碳酸鋇或碳酸鈣上的鈀。
商購得到的載體上的鈀包括5-10％的鈀。當載體上的鈀含量為5％時，鈀催化劑的量為酮肟重量的40-70％。
式IIR和IIS表示反應生成的外消旋胺對映體。

其中R1、R2和R3如上所定義。
在酰基供體存在下，脂肪酶對式IIR表示的對映體的選擇性酰化反應進行催化得到式IV表示的光學純酰胺。
式IIS表示的其它對映體經叔胺和鈀原位進行外消旋化得到式IIR的化合物。式IIR的化合物經酶酰化反應連續(xù)地轉化成式IV的酰胺。
脂肪酶的實例為洋蔥伯克霍爾德氏菌脂肪酶(如固定在陶瓷上的脂肪酶PS-C，或固定在硅藻土上的脂肪酶PS-D)(Japan，Amno-Enzymes Inc.)，南極念珠菌脂肪酶(如固定在丙烯酸樹脂上，Novozym 435，Nordisk Korea)是優(yōu)選的。
固定化的脂肪酶的量優(yōu)選為酮肟重量的1-3倍。
?；w由式III表示，其實例有乙酸乙酯、乙酸2，2，2-三氟乙酯、乙酸2，2，2-三氯乙酯、乙酸對氯苯酯。基于1當量的酮肟，酰基供體的量為1.5-2當量。
R4CO2R5(III)其中R4如上定義；R5為氫，被鹵素、氧、氮或硫取代的C1-3烷基，C1-3鏈烯基、苯基或鹵素取代的苯基。
叔胺由式V表示。其實例有三乙胺和二異丙基乙基胺。基于1當量的酮肟，叔胺的量為1-5當量。
R63N (V)其中R6為C1-3烷基。
有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷或叔丁基甲基醚?；谒玫耐康臐舛龋袡C溶劑的量優(yōu)選控制在0.025-0.25M。
反應完成后，過濾掉鈀催化劑和脂肪酶，經柱色譜分離光學純酰胺。
酰胺水解得到光學純的胺，可用作中間體。水解反應在現有技術中是已知的，在此不作過多的描述。
根據本發(fā)明制備手性胺的方法見流程1流程1
下面參照實施例對本發(fā)明進行進一步的解釋，但這些實施例并不是用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例1將載于活性炭上的鈀(鈀含量5％，34mg)在氫氣存在下于40℃活化30分鐘。氬氣氣氛下，向加有載于活性炭上的活性鈀(鈀含量5％，34mg)的反應器中加入苯乙酮羥肟(50mg，0.37mmol)、100mg novozym 435(NoveNordisk Korea)和3.6ml二甲苯。
在所得的混合物中，加入乙酸乙酯(72.3μl，0.74mmol)和二異丙基乙基胺(193μl，1.11mmol)，并于真空進行脫氧。反應器充入1大氣壓的氫氣，于60℃攪拌5天。
反應完成后，過濾反應混合物，經柱色譜得到(R)-N-乙?；?1-苯基乙基胺。分離的產品溶于1.2N HCl溶液中，回流9小時，冷卻，中和得到所希望的胺。
手性胺衍生物的最終化學結構由1H NMR和13C-NMR確定。用手性高效液相色譜(裝有Whelk-O1或Chiraldex OD-H柱)測定的光學純度為95％ee，產率為80％。
實施例2-8按實施例1相同的工藝步驟制備光學純胺，不同的是采用表1所示的肟代替苯乙酮羥肟。
實施例1-8的手性胺的產率和光學純度見表1。
表1 表1清楚地表明采用鈀催化劑和脂肪酶組合從酮肟制備得到了高光學純(94-99％ee)和高產率(70-89％)的光學純胺。鈀催化劑催化酮肟的還原反應和所得到的胺的外消旋化反應，而脂肪酶對映選擇性地催化胺的?；＿@些結果表明本發(fā)明提供了一種有效地制備手性胺的方法。
本發(fā)明的方法采用鈀催化劑和脂肪酶組合從非手性的酮肟制備得到了酰胺形式的胺，這種方法的優(yōu)點是采用易于得到的酮肟作基質、產率高、具有優(yōu)異的對映體純度。
由于本發(fā)明的方法適于制備各種胺，因此它為傳統化學或生化方法提供了一種替代方案。本發(fā)明得到的手性胺可作為手性的結構單元用于合成醫(yī)藥或精細化學品。
權利要求
1.一種制備手性胺的方法，包括將式I表示的酮肟、鈀催化劑、脂肪酶、酰基供體和叔胺在有機溶劑中反應制備式IV的酰胺，和將酰胺水解 其中R1為氫、烷基、烷氧基、苯基或烷基取代的苯基；R2和R3為相同或獨立地為氫或烷基，或者R2和R3結合一起形成環(huán)，其中烷基為被氫、氧、氮、硫或鹵素取代的C1-3烷基，環(huán)以下式表示-(CH2)n-X-，n為1-3的整數；X為亞甲基、氧、硫或氮；Y為-CH＝CH-、-CH＝N-、硫或氧；和R4為被氧或鹵素取代的C1-5烷基。
2.權利要求1的方法，其中鈀催化劑選自鈀粉、鈀黑、鈀，其載于炭、硫酸鋇、碳酸鋇或碳酸鈣上。
3.權利要求1的方法，其中鈀催化劑的量為酮肟重量的40-70％。
4.權利要求1的方法，其中脂肪酶為固定化的洋蔥伯克霍爾德氏菌脂肪酶或固定化的南極念珠菌脂肪酶。
5.權利要求1的方法，其中脂肪酶的量為酮肟重量的1-3倍。
6.權利要求1的方法，其中?；w由式III表示R4CO2R5(III)其中R4為被鹵素或氧取代的C1-5烷基；R5為被氫、氧、氮、硫或鹵素取代的C1-3烷基或C1-3鏈烯基、苯基或鹵素取代的苯基。
7.權利要求1的方法，其中基于1當量的酮肟，?；w的量為1.5-2當量。
8.權利要求1的方法，其中叔胺由式V表示R63N(V)其中R6為C1-3烷基。
9.權利要求1的方法，其中基于1當量的酮肟，叔胺的量為1-3當量。
10.權利要求1的方法，其中反應在40-70℃下進行。
11.權利要求1的方法，其中基于酮肟的濃度，有機溶劑的量控制在0.025-0.25M。
全文摘要
公開一種制備手性胺的方法。該方法包括將酮肟、鈀、脂肪酶、供?；衔锖褪灏贩磻苽漉０?，然后將酰胺水解。
文檔編號C07D333/36GK1633427SQ02804203
公開日2005年6月29日 申請日期2002年12月6日 優(yōu)先權日2001年12月6日
發(fā)明者金萬柱, 安須, 崔允卿, 金美瀞 申請人:Posco公司, 學校法人浦項工科大學校