專利名稱：六氫茚并吡啶和八氫苯并喹啉的芳基-和雜芳基羰基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及六氫茚并吡啶類和八氫苯并喹啉類及其作為11 β -羥基類固醇脫氫酶1(HSD I)抑制劑的用途，涉及包含所述化合物的藥物組合物及其用于治療代謝疾病如代謝綜合征、糖尿病、肥胖和血脂異常的用途。此外，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明的藥物組合物以及化合物的方法。
背景技術(shù)：
在文獻(xiàn)中，對(duì)酶11 β -羥基類固醇脫氫酶(HSD) I具有抑制作用的化合物被建議用于治療代謝綜合征，特別是2型糖尿病、肥胖和血脂異常。在Bulletinof the Chemical Society of Japan 1959, 32, p. 1005-7和 Journalof Organic Chemistry 1964,29, p. 1419-24中，已公開(kāi)具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其混合物以及其鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，具有式I.a
3.權(quán)利要求I或2化合物，具有式I.
4.如權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中m是O。
5.如權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 R1選自由以下基團(tuán)所組成的組Rlb 苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噴哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基，異喹啉基， 其中在吡咯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基中，任選地I個(gè)CH基團(tuán)可被N替代，以及在吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基以及異喹啉基中，任選地I或2個(gè)CH基團(tuán)可被N替代， 卻滿基、2, 3_ _■氧-口引噪基、2-氧代-2,3- _■氧-口引噪基、2, 3_ _■氧-苯并咲喃基、2-氧代_2，3-二氫-苯并咪唑基、2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、1，2，3，4_四氫萘基、1，2，3，4_四氫喹啉基、1，2，3，4_四氫異喹啉基、2-氧代-1，2-二氫-喹喔啉基、3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉基、苯并二氫吡喃基以及咪唑并[l，2-a]吡啶基， 其中組Rlb的成員通過(guò)芳香碳原子與式I中的羰基連接，以及 其中組Rlb的成員可任選被一個(gè)R5、一個(gè)R6和/或一個(gè)R7取代，前提是如果R1是苯基，取代基R5、R6和/或R7不與式I中連接至羰基的碳原子相鄰的碳原子連接。
6.如權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 R1選自由以下基團(tuán)所組成的組Rlf:苯并咪唑-5-基、6-甲基-苯并咪唑-5-基和7-甲基-苯并咪唑-5-基。
7.如權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 R2選自由以下基團(tuán)所組成的組R2b:氫、鹵素、(雜)芳基、氰基、硝基、氨基、羥基、C2_6炔基、C1^燒基以及C3_6環(huán)燒基， 其中在Cu烷基和C3_6環(huán)烷基中，一個(gè)CH2基團(tuán)可任選被CO或SO2替代，一個(gè)CH2基團(tuán)任選被0或NRn替代，以及一個(gè)CH基團(tuán)任選被N替代，以及其中這些基團(tuán)都可任選被單氟化或多氟化以及可任選被以下基團(tuán)單取代或彼此獨(dú)立地二取代 氯、Cm烷基、氰基、(雜)芳基、氨基、烷基氨基、二-((V3烷基)-氨基、羥基、CV3燒氧基、(雜)芳氧基、Cu燒基硫燒基、CV3燒基亞橫酸基和/或C3_6環(huán)燒基，其中在C3_6環(huán)烷基中，一或兩個(gè)CH2基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被羰基、0或NRn替代，以及一個(gè)CH基團(tuán)可任選地被N替代，以及其可任選被氟或Cu烷基單取代或獨(dú)立地二取代。
8.如權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 R3、R4彼此獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組R3/4b :氫、氟、氯、CV3烷基、三氟甲基、氰基、輕基和Cu燒氧基，或 R374b代表R3和R4，其與相鄰碳原子連接且結(jié)合形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，或者，與其所連接的碳原子一起形成咪唑并環(huán)、噁唑并環(huán)或噻唑并環(huán)，其各個(gè)可任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自甲基、二甲氨基、羥基和甲氧基的取代基所取代。
9.如權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 R5選自由以下基團(tuán)所組成的組R5b 氟、氯、溴、Ch烷基、C3_6環(huán)烷基-C^烷基、C3_6環(huán)烷基、(雜)芳基-CV3烷基、(雜)芳基、氰基-(V3烷基、氨基羰基-Cu烷基、CV3烷基-氨基羰基-Cu烷基、二- (Cu烷基)-氨基羰基-Cp3焼基、批略焼-I-基_擬基-Cu焼基、脈P定-I-基_擬基-Cu焼基、脈曝-I-基-擬基-Cp3焼基、4- (C^3焼基)-哌嗪-I-基_擬基-CV3焼基、嗎啉-4-基-擬基-Cu焼基、羧基-Cp3烷基、Cp3烷氧基-羰基-Cp3烷基、氨基-Cp3烷基、Cp3烷基氨基-Cp3烷基、二- (Cp3烷基)-氨基-Cp3烷基、吡咯烷-I-基-C^3烷基、哌啶-I-基-C^3烷基、哌嗪-I-基-Cp3烷基、4- (C^3烷基)-哌嗪-I-基-Cp3烷基、嗎啉-4-基-Cp3烷基、Cp3-烷基羰基氨基-Cp3烷基、(雜)芳基羰基氨基-Cp3烷基、2-氧代-吡咯烷-I-基-Cm烷基、2-氧代-哌P定-I-基_(^_3焼基、2_氧代_脈曝_1_基-Cu焼基、3_氧代_脈曝-I-基-Cp3焼基、2_氧代_4_((^_3焼基)-脈曝-I-基_(^_3焼基、3_氧代-4-(Cu焼基)-脈曝-I-基_(^_3焼基、3-氧代_嗎啉_4_基-Cp3-焼基、輕基-Cp3焼基、Cp3焼氧基-Cp3-焼基、(雜)芳氧基-CV3焼基、二氣甲基、二氣甲基、2，2，2- 二氣_1-輕基乙基、2，2，2- 二氣_1-輕基_1_甲基乙基、2，2，2- 二氟-I-輕基-1-( 二氟甲基)乙基、氰基、氨基擬基、Cu焼基-氨基擬基、二 -(CV3烷基)-氨基羰基、(雜)芳基-Cp3烷基氨基羰基、N- (C^3烷基)-(雜)芳基-Cp3烷基氨基羰基、(雜)芳基氨基羰基、3烷基)-(雜)芳基氨基羰基、吡咯烷-I-基-羰基、哌P定_1_基_擬基、哌嗪_1_基_擬基、4- (C^3焼基)-哌嗪-I-基_擬基、嗎啉_4_基-擬基、羧基、CV3烷氧基-羰基、硝基、氨基、Cu烷基氨基、二 -(Cp3烷基)氨基、吡咯烷-I-基、哌P定-I-基、脈曝-I-基、4_ (C^3焼基)-脈曝_1_基、4_ (C^3焼基擬基)-脈曝_1_基、4_ (C^3焼氧基擬基)-哌嗪_1_基、4- (C^3焼基橫酸基)-哌嗪-I-基、嗎啉-4-基、Cu焼基-擬基氨基、N- (Cp3烷基)-Cp3烷基-羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、N- (Cp3烷基)-(雜)芳基羰基氨基、(雜)芳基-Cp3烷基-羰基氨基、烷基)-(雜)芳基-Cm烷基-羰基氨基、2-氧代-吡咯烷-I-基、2-氧代-哌啶-I-基、2-氧代-哌嗪-I-基、2-氧代烷基)_哌嗪-I-基、3-氧代-哌嗪-I-基、3-氧代-4-((^烷基)-哌嗪-I-基、3-氧代-嗎啉-4-基、氨基羰基氨基、N-(氨基羰基)-Cm烷基氨基、Cp3烷基-氨基羰基氨基、N-(Cp3烷基-氨基羰基)-Cm烷基氨基、N-[ 二 -(C^3烷基)氨基羰基]-C^3烷基氨基、二 -(Cp3焼基)-氨基羰基_氨基、批咯焼-I-基_羰基氨基、哌唳_i-基_羰基氨基、哌嗪_1_基_擬基氨基、4- (C^3-焼基)_哌嗪_1-基_擬基氨基、嗎啉_4_基-擬基氨基、Cp3烷氧基-羰基氨基、N- (C^3烷基)-Cm烷氧基-羰基氨基、Cp3烷基-磺?；被?、N- (Cp3烷基)-C^3烷基-磺?；被?雜)芳基磺?；被?、N- (C^3烷基)-(雜)芳基磺?；被?、氧代-咪唑烷-I-基、羥基、Ch烷氧基、C3_6環(huán)烷基-Cu烷氧基、(雜)芳基-C^3烷氧基、C3—6環(huán)烷氧基、(雜)芳氧基、氰基-Cp3烷氧基、氨基羰基-Cp3烷氧基、Cp3烷基-氨基羰基-Cp3焼氧基、二 _ (Cp3焼基)-氨基擬基-Cu焼氧基、批咯焼-I-基-擬基-Cu焼氧基、哌P定_1_基_擬基-Cp3焼氧基、哌嗪-I-基-擬基-Cu焼氧基、4- (C^3焼基)-哌嗪-I-基-擬基-Cu焼氧基、嗎啉-4-基-擬基-Cu焼氧基、羧基-Cp3焼氧基、C^3焼氧基_擬基-Cp3烷氧基、氨基-Cm烷氧基、C^3烷基氨基-Cp3烷氧基、二 -(C^3烷基)_氨基-Cp3烷氧基、批略焼_1_基-Cu焼氧基、脈P定_1-基_(^_3焼氧基、脈曝_1-基-Cp3焼氧基、4_ (C^3焼基)-脈曝-I-基-Cu焼氧基、嗎琳_4_基_(^_3焼氧基、2_氧代_批略焼-1-基_(^_3焼氧基、2-氧代_哌唳_1_基HV3焼氧基、2-氧代_哌嗪_1-基-Cu焼氧基、3-氧代_哌 嗪_1_基-Cp3焼氧基、2-氧代-4-(Cu焼基)-哌嗪-I-基-Cu焼氧基、3-氧代-4-((^_3 焼基)_哌嗪_1_基-Cp3焼氧基、3-氧代_嗎啉-4_基-Cu焼氧基、輕基-C1--焼氧基、Cp3焼氧基-Cp3焼氧基、四氫呋喃_3_基-氧基、四氫批喃_3_基-氧基、四氫批喃_4_基-氧基、四氫!咲喃基_Ci_3燒氧基、四氧卩比喃基_Ci_3燒氧基、_■氣甲氧基、二氣甲氧基、Cu燒基硫烷基-Cu烷氧基、CV3烷基亞磺酰基-Cu烷氧基、CV3烷基磺?；?CV3烷氧基、C1^3烷基磺?；?雜)芳基磺?；被酋；V3烷基-氨基磺?；⒍?- ((V3烷基)-氨基磺?；?、吡咯烷-I-基-磺?；?、哌啶-I-基-磺?；徇?4-基-磺?；?、哌嗪-I-基-磺酰基以及4- (C1^3烷基)-哌嗪-I-基-磺酰基， 其中上述術(shù)語(yǔ)(雜)芳基如上文或下文中所定義。
10.如權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 R6、R7彼此獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組R6/7b:氟、氯、溴、CV3烷基、C2_3炔基、三氟甲基、輕基、Cu燒氧基以及氛基，和/或 R677b代表R6和R7，它們與相鄰碳原子連接并連接形成亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、亞乙基_■氧基或C3_5燒基。
11.如權(quán)利要求I至10任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 Rltl彼此獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)所組成的組Rltlb:氟、氯、溴、Cu烷基、苯基、二氟甲基、二氣甲基、氰1基、氣基擬基、C^3燒基氣基擬基、~■ -(Cu燒基)-氣基擬基、竣基、C^4燒氧基羰基、硝基、氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羥基、(V3烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫烷基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；桶被酋；?。
12.如權(quán)利要求I至11任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 Rn彼此獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的組RNb:氣、C^6燒基、C3_6環(huán)燒基、C3_6稀基、苯基、Cj-4燒基擬基、苯基擬基、C^3燒基氣基擬基、苯基氣基擬基、Cj_4燒氧基擬基、Cj_4燒基橫酸基和苯基磺?；? 其中Ch6烷基可以任選被氟單取代或多取代以及可任選被苯基、氰基、氨基羰基、Ci_3烷基氨基羰基、二 - ((V3烷基)氨基羰基、羧基、q_4烷氧基羰基、CV4烷基羰基氨基、羥基或CV4燒氧基單取代。
13.如權(quán)利要求I至12任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中 R8彼此獨(dú)立地選自由氫和甲基組成的組R8b。
14.如權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其作為藥物。
15.藥物組合物，其含有至少一種如權(quán)利要求I至13—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體。
16.如權(quán)利要求I至13—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于治療或預(yù)防可受酶IlP-羥基類固醇脫氫酶(HSD)I的抑制影響的疾病或病癥，例如代謝疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及由式I定義的化合物其中變量R1、R2、R3、R4和m如權(quán)利要求1所定義，其具有有用的藥理活性。具體地，所述化合物是11β-羥基類固醇脫氫酶(HSD)1的抑制劑，因此適用于治療或預(yù)防可受該酶的抑制影響的疾病，例如代謝疾病，尤其是2型糖尿病、肥胖和血脂異常。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102666491SQ201080050242
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者F·希默爾斯巴赫, H·納爾, M·埃克哈特, S·彼得斯, 莊凌航 申請(qǐng)人:生命醫(yī)藥公司, 貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司