本發(fā)明涉及一種唑菌胺酯新晶型及其制備方法。

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背景技術(shù)：
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唑菌胺酯有無定型和結(jié)晶型，結(jié)晶型唑菌胺酯為白色或淺米色無味結(jié)晶體，易溶于丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、環(huán)己酮、乙腈，可溶于甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正辛醇等有機(jī)溶劑，微溶于正庚烷，不溶于水(1.9mg/L，20℃)。

中國專利公開號CN101203136B公開了唑菌胺酯的四種晶型(晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)，晶型Ⅳ是其中最穩(wěn)定的固態(tài)形式。晶型Ⅰ由熔融后的唑菌胺酯緩慢冷卻后制備，熔點范圍是55-56度。晶型Ⅱ熔點范圍是57-58度。晶型Ⅲ熔點范圍是59-60度。晶型Ⅳ熔點范圍是62-72度，尤其是65-67度。

本發(fā)明的研究目的是從唑菌胺酯晶型研究入手，通過晶型篩選技術(shù)、晶型生物活性評價技術(shù)，在相同有效物質(zhì)不同晶型狀態(tài)層面上尋找、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)唑菌胺酯的優(yōu)勢晶型物質(zhì)狀態(tài)，為從唑菌胺酯晶型物質(zhì)基礎(chǔ)上申請國家或國際的知識產(chǎn)權(quán)發(fā)明專利保護(hù)提供科學(xué)數(shù)據(jù)。

本發(fā)明成功制備了一種新的唑菌胺酯晶型,其在高濕度下的吸濕性明顯低于已知唑菌胺酯晶型，可提高唑菌胺酯穩(wěn)定性。

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技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的是制備得到一種新的唑菌胺酯晶型，其在高濕度下的吸濕性明顯低于已知唑菌胺酯晶型，可提高唑菌胺酯穩(wěn)定性。

本發(fā)明的唑菌胺酯晶型物質(zhì)，具有如下特征：

1、粉末X射線衍射

儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶：Cu-Kα輻射

波長：

X-射線光管電壓：45kV

X-射線光管電管流：40mA

步長：0.01313°

掃描速度：0.041683°/s

掃描范圍：5°-40°

結(jié)果表明：在8.4116°、8.9640°、9.4669°、11.8177°、11.9942°、12.8544°、14.5789°、14.7938°、15.4163°、15.4940°、15.7852°、16.2994°、16.8570°、17.8786°、18.8565°、19.1538°、20.4913°、21.6443°、22.0675°、22.8191°、23.7159°、24.1817°、25.1631°、25.6891°、26.2381°、26.9101°、27.6011°、28.3907°、29.3377°、30.2081°、30.7281°、31.4032°、33.7657°、35.8967°、36.8632°、37.4886°、38.7344°處有特征峰。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：25℃-160℃

升溫速度：10℃/min

結(jié)果表明：唑菌胺酯新晶型的熔融起始溫度(onset temperature)在57.96℃。

3、熱重分析法(TGA)

儀器：TGA Q500熱重分析儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-400℃

升溫速度：10℃/min

結(jié)果表明：唑菌胺酯新晶型在30-110℃范圍內(nèi)失重0.23％。

本發(fā)明的另一目的是提供一種制備唑菌胺酯新晶型的方法。

將不同于本發(fā)明唑菌胺酯新晶型的其他唑菌胺酯晶型(中國專利公開號CN101203136B公開的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)在常溫固體狀態(tài)下溶于有機(jī)溶劑中；

在-80℃-0℃(優(yōu)選為-80℃--24℃)下結(jié)晶，結(jié)晶時間為8-36小時；

過濾得到固體，在室溫下干燥，即得唑菌胺酯新晶型。

所述有機(jī)溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、環(huán)己酮中的一種或兩種以上的混合溶劑；優(yōu)選為二氯甲烷、環(huán)己酮。

本發(fā)明中公開的唑菌胺酯新晶型與已有專利報道的唑菌胺酯晶型的粉末X射線衍射、DSC均不同，因此所述固體形態(tài)是一種完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的唑菌胺酯的晶型形態(tài)。同時該新晶型在高濕度下的吸濕性明顯低于已知唑菌胺酯晶型，可提高唑菌胺酯穩(wěn)定性。

[附圖說明]

圖1是本發(fā)明唑菌胺酯新晶型的XRPD衍射圖譜；

圖2是本發(fā)明唑菌胺酯新晶型的DSC圖；

圖3是本發(fā)明唑菌胺酯新晶型的TGA圖。

[具體實施方式]

檢測方法

1、粉末X射線衍射

儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶：Cu-Kα輻射

波長：

X-射線光管電壓：45kV

X-射線光管電管流：40mA

步長：0.01313°

掃描速度：0.041683°/s

掃描范圍：5°-40°

結(jié)果表明：在8.4116°、8.9640°、9.4669°、11.8177°、11.9942°、12.8544°、14.5789°、14.7938°、15.4163°、15.4940°、15.7852°、16.2994°、16.8570°、17.8786°、18.8565°、19.1538°、20.4913°、21.6443°、22.0675°、22.8191°、23.7159°、24.1817°、25.1631°、25.6891°、26.2381°、26.9101°、27.6011°、28.3907°、29.3377°、30.2081°、30.7281°、31.4032°、33.7657°、35.8967°、36.8632°、37.4886°、38.7344°處有特征峰；如圖1所示。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：25℃-160℃

升溫速度：10℃/min

結(jié)果表明：唑菌胺酯新晶型的熔融起始溫度(onset temperature)在57.96℃，如圖2所示。

3、熱重分析法(TGA)

儀器：TGA Q500熱重分析儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-400℃

升溫速度：10℃/min

結(jié)果表明：唑菌胺酯新晶型在30-110℃范圍內(nèi)失重0.23％，如圖3所示。

本發(fā)明的另一目的是提供一種制備唑菌胺酯新晶型的方法。

將不同于本發(fā)明唑菌胺酯新晶型的其他唑菌胺酯晶型(比如中國專利公開號CN101203136B記載的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)在常溫固體狀態(tài)下溶于有機(jī)溶劑中；

在-80℃-0℃(優(yōu)選為-80℃--24℃)下結(jié)晶，結(jié)晶時間為8-36小時；

過濾得到固體，在室溫下干燥，即得唑菌胺酯新晶型。

所述有機(jī)溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、環(huán)己酮中的一種或兩種以上的混合溶劑；優(yōu)選為二氯甲烷、環(huán)己酮。

實施例1：唑菌胺酯晶型制備方法

將300mg唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入0.5ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，置于-80℃下結(jié)晶12小時，過濾分離，固體置于通風(fēng)的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例2：唑菌胺酯晶型制備方法

將300mg唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入0.5ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，置于-24℃下結(jié)晶36小時，過濾分離，固體置于通風(fēng)的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例3：唑菌胺酯晶型制備方法

將200mg唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入0.4ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，置于0℃下結(jié)晶36小時，過濾分離，固體置于通風(fēng)的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例4：唑菌胺酯晶型制備方法

稱取1.5g唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入1ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，置于-24℃下結(jié)晶8小時，過濾分離，固體置于通風(fēng)的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例5：唑菌胺酯晶型制備方法

稱取1.5g唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入2ml環(huán)己酮，攪拌至完全溶解，置于-40℃下結(jié)晶36小時，過濾分離，固體置于通風(fēng)的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

實施例6：唑菌胺酯晶型制備方法

稱取1.5g唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入1ml環(huán)己酮，攪拌至完全溶解，置于-24℃下結(jié)晶24小時，過濾分離，固體置于通風(fēng)的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。

吸濕性測定：

儀器：TGA Q5000 SA動態(tài)水分吸附分析儀(美國，TA儀器)

溫度：30℃

濕度范圍：50％RH-94％RH

升濕速率：0.5％RH/min

測試數(shù)據(jù)如下表1所示：

表1樣品的吸濕性測試數(shù)據(jù)

唑菌胺酯新晶型對濕度的穩(wěn)定性有明顯提高，表1可見，在高濕度如50-94％RH范圍內(nèi)唑菌胺酯新晶型的吸濕性明顯低于已知唑菌胺酯晶型。