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一種奧拉西坦的合成方法與流程

文檔序號:11104642閱讀:557來源:國知局

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種奧拉西坦的合成方法,尤其涉及一種(S)-奧拉西坦的合成方法。



背景技術(shù):

奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥,是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。(S)-奧拉西坦是奧拉西坦的一個單一對映體,化學(xué)名為:(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。益智藥奧拉西坦是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物,它是一種能促進學(xué)習(xí),增強記憶力,保護受損神經(jīng)細胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。

目前,文獻報道的合成(S)-奧拉西坦的方法有四種:

美國專利US4173569述及了一種(S)-奧拉西坦的合成方法:(S)-4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料,經(jīng)甲硅烷基化試劑保護羥基,環(huán)合后的產(chǎn)物與鹵代乙酸乙酯反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護基,氨解,最后得到目標(biāo)化合物。此種制備方法不適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn),因為它有很多缺點,如使用保護基對羥基進行保護會增加反應(yīng)步驟,浪費原料,耗時較長,增加成本,使總收率降低。另外,在此反應(yīng)過程中,需要對中間體進行柱層析純化,才能進行下一步的反應(yīng)。這些缺點對于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)來說都是很不利的。

文獻:Tetrahedron:Asymmetry 1992,3(11)報道了一種合成該化合物的方法;以蘋果酸及甘氨酸甲酯為起始原料,乙酰氯保護羥基,經(jīng)選擇性還原,去羥基,脫保護基,氨解,得到目標(biāo)化合物。在這個方法中,需要進行一次選擇性還原致使產(chǎn)生多種副產(chǎn)物,并且每一個中間體都需要柱層析純化,才能進行下一步反應(yīng)。這樣的工藝同樣不能滿足工業(yè)化規(guī)模的要求。

專利W02005/115978公開的技術(shù),其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨酰胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物,或者與甘氨酸乙酯反應(yīng),再經(jīng)氨解得到目標(biāo)化合物。其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘胺酰胺在堿性條件下反應(yīng)得到最終產(chǎn)品奧拉西坦是通過一次性加堿來控制反應(yīng)液的堿性,但由于奧拉西坦在強堿溶液中容易被破壞,這樣直接影響了奧拉西坦的純度和收率;另外在純化最終產(chǎn)品奧拉西坦中采用硅膠柱層析方法,使用的洗脫液為有機混合溶劑,溶劑量大,不易回收,成本高,且硅膠柱層析方法也不適宜工業(yè)化放大生產(chǎn)。

中國專利CN10575309A報道了一種以甘氨酸和S-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料進行縮合,再進行酯化氨解的合成路線,但是該方法同樣采用高溫條件下滴加強堿的方式進行縮合,在縮合的同時會伴有S-4-鹵-3-羥基丁酸酯水解等多種副反應(yīng),導(dǎo)致縮合收率較低,副產(chǎn)物較多,得到終產(chǎn)物S-奧拉西坦在該純度下無法直接結(jié)晶析出,需要離子交換樹脂的層析除雜,成本高,純度低,難以工業(yè)化。



技術(shù)實現(xiàn)要素:

本發(fā)明的目的在于提供一種奧拉西坦的合成方法,本發(fā)明方法操作簡單、純度高、收率高。

本發(fā)明目的通過如下技術(shù)方案實現(xiàn):

一種(S)-奧拉西坦的合成方法,包括如下步驟:

(1)以S-4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料,與醇進行酯化反應(yīng),得到中間體I;

(2)將中間體I與鹵代乙酸酯進行縮合反應(yīng),獲得中間體II;

(3)將中間體II進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體Ⅲ;

(4)將中間體Ⅲ進行氨解反應(yīng),得到目標(biāo)產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。

反應(yīng)通式如下:

發(fā)明人經(jīng)過長期實驗研究,嘗試了很多新合成路線均難以得到(S)-奧拉西坦,最終按以上合成路線,通過以上各反應(yīng)類型及先后順序的配合從而獲得20%以上較理想收率的(S)-奧拉西坦產(chǎn)物,開辟了一條新的奧拉西坦合成路線。

為了使得雜質(zhì)更易分離、操作步驟簡單,從而獲得高純度產(chǎn)物、促進藥品生產(chǎn)的工業(yè)化,同時還保證反應(yīng)收率,上述步驟(2)中的鹵代乙酸酯優(yōu)選采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸芐酯。

為了進一步提高反應(yīng)活性、從而進一步提高反應(yīng)收率,上述(1)步驟優(yōu)選為:

將S-4-氨基-3-羥基丁酸加入醇中,還在滴入?;瘎┗虼呋瘎┑臈l件下,進行酯化反應(yīng)得到中間體I;所述醇可選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇或環(huán)戊醇,優(yōu)選采用甲醇,乙醇、正丙醇或環(huán)戊醇;所述?;瘎闈恹}酸、濃硫酸、氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯;所述催化劑為濃硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸。

中間體I通式如下:

R1為甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,叔丁基,異丁基,環(huán)戊基或環(huán)己基等等。

為了更進一步提高反應(yīng)活性、提高反應(yīng)收率,上述?;瘎┗虼呋瘎┡cS-4-氨基-3-羥基丁酸的摩爾比為:S-4-氨基-3-羥基丁酸:?;瘎┗虼呋瘎?:1~2.5。

更具體地說,上述(1)步驟為:

先將S-4-氨基-3-羥基丁酸與5~20倍重量的上述醇混合,然后加入上述?;瘎┗虼呋瘎┰?~60℃下反應(yīng)1~5小時,S-4-氨基-3-羥基丁酸與?;瘎┗虼呋瘎┠柋葹?:1.5~1.65;獲得含有中間體I的醇溶液,然后從含有中間體I的醇溶液中收集中間體I。

上述S-4-氨基-3-羥基丁酸、醇及?;噭┚鶠槭惺郛a(chǎn)品。

上述(2)步驟,具體地說,是將從步驟(1)獲得的中間體I,在溶劑中與鹵代乙酸酯在堿催化劑存在下反應(yīng)5~10小時,反應(yīng)溫度為0~60℃,然后收集獲得中間體II;所述溶劑無特殊要求,優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合;所說的堿催化劑優(yōu)選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉。

為了更進一步提高反應(yīng)純度與收率,中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為:1:1~3,中間體I與所述堿催化劑的摩爾比為:1:2~3。

最具體地說,上述(2)步驟,是將從步驟(1)獲得的中間體I,在S-4-氨基-3-羥基丁酸的10-15重量倍的溶劑中與鹵代乙酸酯在堿催化劑存在下反應(yīng)5~10小時,反應(yīng)溫度為0~60℃,然后收集獲得中間體II;所述溶劑無特殊要求,優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合;所說的堿催化劑優(yōu)選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉;中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為:1:1~3,中間體I與所述堿催化劑的摩爾比為:1:2~3。

中間體II通式如下:

R1為甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,叔丁基,異丁基,環(huán)戊基或環(huán)己基等等;R2為乙基,正丙基,異丙基,正丁基,叔丁基,異丁基,芐基或環(huán)戊基等等。

上述步驟(3),具體地說,將步驟(2)得到的中間體II,在溶劑中50~130℃條件下進行關(guān)環(huán)反應(yīng),時間為3~8小時,獲得含有中間體Ⅲ的溶液,然后從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ;所述的溶劑可選擇:乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯,優(yōu)選采用乙醇、甲苯或二甲苯。

中間體Ⅲ通式如下:

R2為乙基,正丙基,異丙基,正丁基,叔丁基,異丁基,芐基或甲氧芐基等等。

為了更進一步提高反應(yīng)純度與收率,中間體II與溶劑的摩爾比為1:10~30。

上述步驟(4),具體地說,將步驟(3)得到的中間體Ⅲ,在20~30℃下與濃氨水反應(yīng)4~16小時,然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。

為了進一步提高反應(yīng)活性從而提高反應(yīng)總收率,上述中間體Ⅲ:氨的摩爾比為中間體Ⅲ:氨=1:12~15,以氨氣甲醇溶液中的氨計;所述的濃氨水為本領(lǐng)域公知的,其溶液的重量比濃度為25~28%左右。

從上述步驟(4)的反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物(S)-奧拉西坦的方法,優(yōu)選按如下步驟:將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于水中,加熱溶解,活性炭脫色,過濾除去活性炭,減壓濃縮除水,當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2~3倍時停止?jié)饪s,0~5℃低溫冷卻結(jié)晶,獲得得產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。

一種混旋體奧拉西坦的合成方法,其特征在于,包括如下步驟:

(1)以4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料,與醇進行酯化反應(yīng),得到中間體I;

(2)將中間體I與鹵代乙酸酯進行縮合反應(yīng),獲得中間體II;

(3)將中間體II進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體Ⅲ;

(4)將中間體Ⅲ進行氨解反應(yīng),得到目標(biāo)產(chǎn)物奧拉西坦。

發(fā)明人嘗試了很多新合成路線均難以得到奧拉西坦,最終按以上合成路線,通過以上各反應(yīng)類型及先后順序的配合從而獲得20%以上較理想收率的奧拉西坦產(chǎn)物,開辟了一條新的奧拉西坦合成路線。

優(yōu)選地,上述步驟(2)中的鹵代乙酸酯優(yōu)選采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸芐酯。

進一步優(yōu)選地說,上述(1)步驟為:先將4-氨基-3-羥基丁酸與5~20倍重量的醇混合,然后加入?;瘎┗虼呋瘎┰?~60℃下反應(yīng)1~5小時,4-氨基-3-羥基丁酸與酰化劑或催化劑摩爾比為1:1.5~1.65;獲得含有中間體I的醇溶液,然后從含有中間體I的醇溶液中收集中間體I;所述醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇或環(huán)戊醇;所述?;瘎闈恹}酸、濃硫酸、氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯;所述催化劑為濃硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸。

具體地說,上述(2)步驟:是將從步驟(1)獲得的中間體I,在4-氨基-3-羥基丁酸的10-15重量倍的溶劑中與鹵代乙酸酯在堿催化劑存在下反應(yīng)5~10小時,反應(yīng)溫度為0~60℃,然后收集獲得中間體II;所述溶劑選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合;所說的堿催化劑優(yōu)選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉;中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為:1:1~3,中間體I與所述堿催化劑的摩爾比為:1:2~3。

本發(fā)明具有如下有益效果:

本發(fā)明奧拉西坦合成路線是一條適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線、非常利于產(chǎn)物的分離純化,本發(fā)明合成路線至少可獲得20%以上較理想收率的(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦產(chǎn)物,開辟了一條新的奧拉西坦合成路線。同時,本發(fā)明合成路線通過進一步優(yōu)化控制條件獲得的最終(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦產(chǎn)品的純度及光學(xué)純度均可達99.9%以上,總收率達到48.2%。同時,采用本發(fā)明(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦的合成方法與現(xiàn)有的技術(shù)相比,原料價廉易得,純化無需柱層析、成本低、操作簡便、質(zhì)量更好。本發(fā)明開辟了一條新的奧拉西坦合成路線。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明進行具體描述,有必要在此指出的是,以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步的說明,不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制,該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整。

實施例1

一種(S)-奧拉西坦的合成方法,它按如下步驟進行,

(l)中間體I的制備:

取原料S-4-氨基-3-羥基丁酸50g,加入一單頸瓶中,加入甲醇50ml,攪拌,冰水浴冷卻,緩慢滴入濃鹽酸150ml,保持溫度不超過40℃,固體先有一個溶解過程,然后又析出,滴加快完成時固體又溶解,最后形成一個淡黃色澄清液體。繼續(xù)攪拌3小時,點板見原料基本反應(yīng)完全,停止反應(yīng),直接濃縮除去溶劑得淡黃色油狀物,低溫下固化得到中間體I。經(jīng)核磁檢測,中間體I為:1H-NMR(300MHz,D2O):δ2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),3.75(s,3H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).13C-NMR(50MHz,D2O):δ43.7(C-2),48.4(C-4),57.0(OCH,),68.9(C-3),177.5(C-I).中間體I為:R1為甲基。

(2)中間體II的制備

將步驟(1)獲得的中間體I溶解于500ml的甲醇中,冷卻至外溫0℃,加入碳酸鉀173g(3eq),有大量固體生成,攪拌五分鐘,開始滴加溴乙酸乙酯90ml(2eq),滴加過程有放熱現(xiàn)象,滴加完畢后繼續(xù)攪拌2小時,點板見原料反應(yīng)完全,停止反應(yīng),加入EA(乙酸乙酯)500ml,水300ml,固體完全溶解,將水層用氯化鈉固體飽和,分出有機層,水層用EA200ml萃取兩次,合并有機層,有機層用2M的鹽酸200ml洗三次,合并鹽酸水相,有機相棄去,水相繼續(xù)用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至8,固體氯化鈉飽和,EA 300ml萃取三次,合并有機相,無水硫酸鎂干燥,濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物,低溫下固化得到中間體II。經(jīng)核磁檢測,中間體II:1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.3(t,3H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),3.67(s,3H),4.09-4.12(m,3H).中間體II為:

R1為甲基,R2為乙基。

(3)中間體Ⅲ的制備

將步驟(2)獲得的中間體II用500ml乙醇溶解,升溫至75℃,回流8小時,得到一紅褐色溶液,點板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng),濃縮除去乙醇,加入EA(乙酸乙酯)溶解,過濾除去鹽,活性炭脫色,濃縮除去得黃色油狀物得到中間體Ⅲ。經(jīng)核磁檢測,中間體Ⅲ為:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.280(t,3H),2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).中間體Ⅲ:R2為乙基。

(4)(S)-奧拉西坦的制備

將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水200ml,室溫攪拌18小時,點板見原料反應(yīng)完全,停止反應(yīng),濃縮去除水和氨氣,得到黃色油狀物,加入丙酮溶解油狀物,加入少量晶種攪拌,析出固體,少量丙酮沖洗瓶壁,-10℃結(jié)晶5小時,過濾得到類白色粗品36g。純度99.3%,異構(gòu)體比例0.2%。將該粗品溶解于100ml的水中,加熱使其溶解,活性炭脫色半小時,過濾除去活性炭,冷卻結(jié)晶,5℃放置過夜,次日過濾得白色固體32g,純度99.9%,異構(gòu)體比例0.1%,收率為48.2%,經(jīng)核磁檢測,左旋奧拉西坦:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H).旋光值:-37.3。

(S)-奧拉西坦為結(jié)構(gòu)式如下:

實施例2

1、一種(S)-奧拉西坦的合成方法,按如下步驟:

(1)將S-4-氨基-3-羥基丁酸與占其18倍重量的乙醇,攪拌,在60℃反應(yīng)酯化反應(yīng)5小時左右,原料基本反應(yīng)完全,停止反應(yīng),直接濃縮除去溶劑,低溫下固化得到中間體I;同時以上溶劑還采用了甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇或環(huán)戊醇等來制備中間體I,最后經(jīng)核磁檢測,所制得的中間體I為:1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.30(m,3H),2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),4.12(m,2H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).。

(2)將從步驟(1)獲得的中間體I,在S-4-氨基-3-羥基丁酸的15重量倍的乙醇中,攪拌冷卻,滴加溴乙酸正丁酯60℃縮合反應(yīng)10小時,所述中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為1:1.5,然后收集獲得中間體II,同時以上溶劑還采用了甲醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF或DMSO等來制備中間體II,最后經(jīng)核磁檢測,所制得的中間體II為:1H-NMR(300MHz,D2O):δ0.96(t,3H),1.30-1.33(m,5H),1.57(m,2H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),4.08-4.12(m,5H).。

(3)將步驟(2)得到的中間體II,溶解于乙酸乙酯中,所述中間體II與乙酸乙酯的摩爾比為1:12,升溫至85℃下進行關(guān)環(huán)反應(yīng)6.5小時,獲得含有中間體Ⅲ的溶液,然后從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ,所述的溶劑還采用了為乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯,最后經(jīng)核磁檢測,所制得的中間體Ⅲ為:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,3H)1.33(m,2H),1.57(m,2H)2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).。

(4)將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水中,室溫攪拌進行氨解反應(yīng)15小時,所述中間體Ⅲ:氨的摩爾比為中間體Ⅲ:氨=1:13,以氨氣甲醇溶液中的氨計;反應(yīng)完全濃縮去除水和氨,采用丙酮純化,結(jié)晶得到產(chǎn)物(S)-奧拉西坦粗品。將粗品溶解于水中,加熱溶解,活性炭脫色,過濾除去活性炭,減壓濃縮除水,當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2~3倍時停止?jié)饪s,0~5℃低溫冷卻結(jié)晶,獲得產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。HPLC測定其純度為80.4%,算得收率為20%,經(jīng)核磁檢測,所得左旋奧拉西坦為:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H).旋光值:-37.2。

實施例3-12:相對于實施例2為本發(fā)明進一步優(yōu)化的實施例,按以下表1的步驟及參數(shù)進行,其他的與實施例1相同。

表1

經(jīng)核磁檢測,實施例3-12制備的中間體與左旋奧拉西坦如表2所示:

按以上實施例3-12制得的左旋奧拉西坦經(jīng)HPLC測定其純度在99.5-99.9%,算得收率在35-45%。

實施例13

1、一種混旋體奧拉西坦的合成方法,按如下步驟:

(1)將4-氨基-3-羥基丁酸與占其18倍重量的乙醇,攪拌,在60℃反應(yīng)酯化反應(yīng)5小時左右,原料基本反應(yīng)完全,停止反應(yīng),直接濃縮除去溶劑,低溫下固化得到中間體I;同時以上溶劑還采用了甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇或環(huán)戊醇等來制備中間體I,最后經(jīng)核磁檢測,所制得的中間體I為:1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.28(m,3H),2.75-2.66(AB system,m,2H,),3.30-3.22(AB system,m,2H),4.09(m,2H),4.39(m,1H),4.72(bs,3H).。

(2)將從步驟(1)獲得的中間體I,在4-氨基-3-羥基丁酸的15重量倍的乙醇中,攪拌冷卻,滴加溴乙酸正丁酯60℃縮合反應(yīng)10小時,所述中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為1:1.5,然后收集獲得中間體II,同時以上溶劑還采用了甲醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF或DMSO等來制備中間體II,最后經(jīng)核磁檢測,所制得的中間體II為:1H-NMR(300MHz,D2O):δ0.95(t,3H),1.31-1.34(m,5H),1.55(m,2H),2.29-2.54(m,2H),2.56-2.81(m,2H)3.50(s,2H),4.05-4.10(m,5H).。

(3)將步驟(2)得到的中間體II,溶解于乙酸乙酯中,所述中間體II與乙酸乙酯的摩爾比為1:12,升溫至85℃下進行關(guān)環(huán)反應(yīng)6.5小時,獲得含有中間體Ⅲ的溶液,然后從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ,所述的溶劑還采用了為乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯,最后經(jīng)核磁檢測,所制得的中間體Ⅲ為:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,3H)1.32(m,2H),1.55(m,2H)2.37(dd,1H),2.68(dd,1H),3.33(dd,1H),3.77(dd,lH),3.92(d,lH),4.16(d,1H),4.18(q,2H),4.31(bs,1H),4.50(m,1H).。

(4)將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水中,室溫攪拌進行氨解反應(yīng)15小時,所述中間體Ⅲ:氨的摩爾比為中間體Ⅲ:氨=1:13,以氨氣甲醇溶液中的氨計;反應(yīng)完全濃縮去除水和氨,采用丙酮純化,結(jié)晶得到產(chǎn)物(S)-奧拉西坦粗品。將粗品溶解于水中,加熱溶解,活性炭脫色,過濾除去活性炭,減壓濃縮除水,當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2~3倍時停止?jié)饪s,0~5℃低溫冷卻結(jié)晶,獲得產(chǎn)物混旋體奧拉西坦。HPLC測定其純度為82.1%,算得收率為19.5%,經(jīng)核磁檢測,所得混旋體奧拉西坦為:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(d,1H),2.43(dd,1H),3.57(d,1H),3.78(d,1H),4.10(d,1H),4.35(m,1H),5.31(s,1H),7.23(s,1H),7.43(s,1H)。

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