本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：左旋奧拉西坦化學(xué)名稱為：S-(-)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點(diǎn)135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00inwater)，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶解性明顯優(yōu)于消旋體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號(hào)為CN103735545A專利中提到(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對(duì)酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對(duì)外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號(hào)為CN103599101A的專利中披露(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對(duì)液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗(yàn)結(jié)果表明，在同等劑量水平下，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺與奧拉西坦對(duì)受試動(dòng)物或細(xì)胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)?，F(xiàn)有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒主要存在儲(chǔ)存過程穩(wěn)定性較差，顆粒吸濕性強(qiáng)，易粘連結(jié)塊，貨架期短，顆粒溶散速度慢等技術(shù)問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種溶散速度快、穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、包衣材料制得；其中所述填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。發(fā)明人合理的處方配比，配合特定制備方法，可使得上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒不易吸濕，不易粘連結(jié)塊、產(chǎn)品穩(wěn)定性好，貨架期長，顆粒溶散速度快；上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料按以下步驟制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、甘露醇0.8～1.2份、微晶纖維素0.6～1.2份、羧甲基纖維素鈉0.9～1.3份、乳糖1.0～1.5份、硬脂酸鎂0.05～0.09份、聚乙二醇40000.6～1.1份、羥丙甲纖維素0.6～1.0份、低取代羥丙基纖維素0.3～0.8份、聚山梨酯800.06～0.1份、體積分?jǐn)?shù)為50％～70％的乙醇溶液6～10份；取(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80置于萬能粉碎機(jī)中，粉碎過100目篩后置于濕法制粒機(jī)中，加入粘合劑，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；將濕顆粒投入鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)置溫度50℃～60℃干燥時(shí)間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質(zhì)量百分含量)；取處方量的包衣材料，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。進(jìn)一步的，為了進(jìn)一步加快(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的溶散速度，提高顆粒穩(wěn)定性，延長貨架期；上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、甘露醇0.9～1.1份、微晶纖維素0.8～1.0份、羧甲基纖維素鈉1.0～1.2份、乳糖1.0～1.3份、硬脂酸鎂0.06～0.08份、聚乙二醇40000.7～1.0份、羥丙甲纖維素0.7～0.9份、低取代羥丙基纖維素0.5～0.8份、聚山梨酯800.07～0.09份、體積分?jǐn)?shù)為50％～70％的乙醇溶液8～10份；取(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80置于萬能粉碎機(jī)中，粉碎過100目篩后置于濕法制粒機(jī)中，加入粘合劑，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；將濕顆粒投入鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)置溫度50℃～60℃干燥時(shí)間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質(zhì)量百分含量)；取處方量的包衣材料，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.原輔料前處理：取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、填充劑、矯味劑、崩解劑置于萬能粉碎機(jī)中，粉碎過100目篩，備用；2.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機(jī)中，加入粘合劑，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；3.干燥：將濕顆粒投入鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)置溫度50℃～60℃干燥時(shí)間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質(zhì)量百分含量)；4.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的包衣材料，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6％～9％的包衣液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機(jī)中，用24目尼龍篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下；6.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；7.內(nèi)包：用顆粒包裝機(jī)進(jìn)行包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為1g/袋，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒具有溶散速度快，顆粒全部溶散時(shí)間不會(huì)超過30秒，儲(chǔ)存過程穩(wěn)定性好，產(chǎn)品不易吸潮結(jié)塊，產(chǎn)品貨架期長達(dá)36個(gè)月，制備工藝簡單可行，值得市場(chǎng)推廣。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份甘露醇0.9份微晶纖維素0.8份羧甲基纖維素鈉1.0份乳糖1.0份硬脂酸鎂0.06份聚乙二醇40000.7份羥丙甲纖維素0.7份低取代羥丙基纖維素0.5份聚山梨酯800.07份體積分?jǐn)?shù)50％的乙醇溶液8份制成1000袋制劑工藝：1.原輔料前處理：取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羧甲基纖維素、聚山梨酯80置于萬能粉碎機(jī)中，粉碎過100目篩，備用；2.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機(jī)中，加入處方量的體積分?jǐn)?shù)50％的乙醇溶液，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；3.干燥：將濕顆粒投入鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)置溫度50℃～60℃干燥時(shí)間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質(zhì)量百分含量)；4.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6％～9％的包衣液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機(jī)中，用24目尼龍篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下；6.總混：將硬脂酸鎂粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；7.內(nèi)包：用顆粒包裝機(jī)進(jìn)行包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為1g/袋，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下，即得。試驗(yàn)一：溶散時(shí)間測(cè)定1.試驗(yàn)材料：實(shí)施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒；2.試驗(yàn)方法：取實(shí)施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒10袋，置于100ml燒杯中，加入50ml溫度為25℃的純化水，靜止，觀察全部溶散所需要的時(shí)間；3.試驗(yàn)結(jié)果見下表：試驗(yàn)編號(hào)1#2#3#4#5#溶散時(shí)間(min)23秒25秒22秒26秒22秒試驗(yàn)編號(hào)6#7#8#9#10#溶散時(shí)間(min)23秒25秒22秒26秒25秒4.試驗(yàn)結(jié)論：由上表試驗(yàn)結(jié)果可看出，多次測(cè)量顆粒溶散時(shí)間均少于30秒，證明按本發(fā)明制得的顆粒溶散速度快。試驗(yàn)二：本發(fā)明一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒：為實(shí)施例1制得。加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃加速實(shí)驗(yàn)濕度：RH75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。長期實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃長期實(shí)驗(yàn)濕度：RH60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18、24、36月考察指標(biāo)：性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度長期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長期試驗(yàn)表明：本品長期試驗(yàn)36個(gè)月性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗(yàn)36個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少36個(gè)月，長期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。實(shí)施例2一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份甘露醇1.1份微晶纖維素1.0份羧甲基纖維素鈉1.2份乳糖1.3份硬脂酸鎂0.08份聚乙二醇40001.0份羥丙甲纖維素0.9份低取代羥丙基纖維素0.8份聚山梨酯800.09份體積分?jǐn)?shù)70％的乙醇溶液10份制成1000袋制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行溶散時(shí)間測(cè)定以及樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，溶散時(shí)間測(cè)定表明本品溶散速度快，多個(gè)樣品溶散時(shí)間均小于30秒，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期36個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少36個(gè)月。實(shí)施例3一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份甘露醇1.0份微晶纖維素0.9份羧甲基纖維素鈉1.1份乳糖1.2份硬脂酸鎂0.07份聚乙二醇40000.8份羥丙甲纖維素0.8份低取代羥丙基纖維素0.7份聚山梨酯800.08份體積分?jǐn)?shù)60％的乙醇溶液9份制成1000袋制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行溶散時(shí)間測(cè)定以及樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，溶散時(shí)間測(cè)定表明本品溶散速度快，多個(gè)樣品溶散時(shí)間均小于30秒，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期36個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少36個(gè)月。實(shí)施例4-6：一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：實(shí)施例456(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份1份1份甘露醇1.0份1.1份0.9份微晶纖維素1.0份0.9份0.8份羧甲基纖維素鈉1.0份1.1份1.2份乳糖1.3份1.2份1.1份硬脂酸鎂0.08份0.08份0.08份聚乙二醇40000.8份0.9份0.9份羥丙甲纖維素0.7份0.8份0.9份低取代羥丙基纖維素0.8份0.7份0.8份聚山梨酯800.08份0.09份0.07份體積分?jǐn)?shù)60％乙醇9份8份8份制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。將實(shí)施例4、5、6按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行溶散時(shí)間測(cè)定和樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，實(shí)施例4、5、6所制得的樣品溶散時(shí)間測(cè)定表明本品溶散速度快，多個(gè)樣品溶散時(shí)間均小于30秒，實(shí)施例4、5、6所制得的樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期36個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故實(shí)施例4、5、6所制得的樣品有效期至少36個(gè)月。當(dāng)前第1頁1 2 3