本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種4-甲基吡啶定位硝化為3-硝基-4-甲基吡啶的方法。
背景技術(shù)：
3-硝基-4-甲基吡啶后續(xù)通過(guò)常規(guī)方法即可得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關(guān)鍵醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的合成和研發(fā)中，具有很高的應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值。
目前，制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶方法有很多，Grozingert等在1993年報(bào)道了以氰乙酰胺和乙酰乙酸乙酯做為原料的合成方法，乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺在堿性條件下縮合得到2,6-二羥基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后用苯基磷酸二酰氯氯化得到2，6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，濃硫酸條件下水解得到2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺，再經(jīng)過(guò)霍夫曼消去反應(yīng)得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，氫氣還原得到3-氨基-4-甲基吡啶，最后氯化得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺為原料的兩種合成方法中的主要不足之處存在于氫氣還原脫氯和用氯氣選擇性氯化這兩步上，氫氣還原和氯氣氯化都需要添加特殊設(shè)備，另外由于氯氣有毒，還存在著泄露的危險(xiǎn)，苯基磷酸二酰氯的價(jià)格也比較昂貴，雖然后來(lái)Schneider等對(duì)此路線做了改進(jìn)，選擇性氯化時(shí)氯氣用鹽酸和雙氧水的混合物代替，并且總的收率也有了較大的提高，但是仍然存在著氫氣還原時(shí)所需的的高壓設(shè)備，苯基磷酸二酰氯價(jià)格昂貴等缺陷。
Grozinger等在1995年又報(bào)道了以2-氨基-4-甲基吡啶做為原料的合成方法，2-氨基-4-甲基吡啶先進(jìn)行重氮化反應(yīng)、然后水解得到2-羥基-4-甲基吡啶，然后經(jīng)濃硝酸硝化，三氯氧磷氯化，Pd/C催化下，氫氣還原得到3-氨基-4-甲基吡啶，最后在鹽酸和氯氣作用下生成2-氯-3-氨基4-甲基吡啶。
該合成方法具有產(chǎn)率高、原料價(jià)廉易得的優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也具有很多缺點(diǎn)，主要表現(xiàn)在第二步硝化時(shí)產(chǎn)物沒(méi)有選擇性，且硝化過(guò)程中產(chǎn)生大量的廢酸、廢水，對(duì)環(huán)境的危害較大，還有Pd/C催化下的氫氣還原是高壓反應(yīng)，需要的設(shè)備條件較高，綜合以上因素，該合成路線不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
專(zhuān)利201210415277.1公開(kāi)了一種制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新合成方法，以4-甲基吡啶為原料經(jīng)濃硝酸硝化、焦亞硫酸鈉使硝基遷移生成3-硝基-4-甲基吡啶后，再經(jīng)常規(guī)手段還原，雙氧水和濃鹽酸氯化制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，該工藝選用工業(yè)化產(chǎn)品4-甲基吡啶為原料，原料易得，價(jià)格適宜，適合工業(yè)化，但是硝化溶劑用到三氟乙酸酐，價(jià)格昂貴，不易得，水解后產(chǎn)生大量的三氟乙酸鈉，含鹽廢水量大，工業(yè)化成本較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種4-甲基吡啶定位硝化為3-硝基-4-甲基吡啶的方法，該方法采用4-甲基吡啶與五氧化二氮，通過(guò)低溫硝化，水解重排，萃取等一系列步驟得到3-硝基-4-甲基吡啶，純度高，達(dá)98.5％以上。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是這樣的，一種4-甲基吡啶定位硝化為3-硝基-4-甲基吡啶的方法，包括以下步驟：
a)二氧化氮流與臭氧流在混合器中反應(yīng)后，導(dǎo)入冷凝捕集器，經(jīng)冷凝捕集得五氧化二氮固體；
b)向所收集的五氧化二氮固體中加入液態(tài)二氧化硫，充分?jǐn)嚢枞芙猓渲频梦逖趸亩趸蛉芤海?/p>
c)配制4-甲基吡啶的二氧化硫溶液；
d)將步驟c)所得液，緩慢滴加到步驟b)所得的溶液中，全程保持溫度為-25℃～-50℃，保溫時(shí)間為5-30min；
e)將步驟d)所得液緩慢滴加到冰水中，充分水解后，調(diào)節(jié)pH值至8-10
f)用萃取劑萃取步驟e)中所得液，萃取相脫干溶劑，負(fù)壓蒸餾得最終產(chǎn)品。
具體的反應(yīng)機(jī)理如下：
所述的a)步驟中二氧化氮與臭氧的物質(zhì)量比為1～2：1，優(yōu)選為1.2～1.8：1。
所述的a)步驟中臭氧流中臭氧的濃度為5-15％(v/v)，優(yōu)選8-12％(v/v)。
所述的a)步驟中冷凝捕集溫度為-50～-20℃，優(yōu)選-40～-30℃。
所述的b)步驟中二氧化硫的用量為五氧化二氮質(zhì)量的3-8倍，優(yōu)選為4-6倍，配制溫度為-50～-20℃，優(yōu)選為-30～-25℃。
所述的c)步驟中二氧化硫用量是4-甲基吡啶質(zhì)量的1-5倍，優(yōu)選為2-4倍，配制溫度為-50～-20℃，優(yōu)選為-30～-20℃。
所述的d)步驟在無(wú)水條件下操作，五氧化二氮與4-甲基吡啶的物質(zhì)的量比在1.2-2:1，優(yōu)選為1.3-1.8:1，保持溫度為-50～-20℃，優(yōu)選為-40～-30℃，保溫時(shí)間為5-30min，優(yōu)選為10-15mn。
所述的e)步驟中冰水的用量是4-甲基吡啶質(zhì)量的3-10倍，優(yōu)選為4-6倍，冰水溫度為0～5℃。
所述的f)步驟中所用的萃取劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿或苯。
有益效果：本發(fā)明采用4-甲基吡啶與五氧化二氮，通過(guò)低溫硝化，提高了選擇性并降低了二氧化硫的揮發(fā)度，減少其損耗，再經(jīng)水解重排，萃取等一系列步驟得到3-硝基-4-甲基吡啶，純度高，達(dá)98.5％以上。
具體實(shí)施方式
為了加深對(duì)本發(fā)明的理解，下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，該實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
實(shí)施例1
1)將氧氣流通過(guò)抽樣發(fā)生器產(chǎn)生臭氧流(臭氧含量12％(V/V))，與二氧化氮?dú)饬鹘?jīng)過(guò)混合器充分混合后，單位時(shí)間內(nèi)二氧化氮與臭氧的物質(zhì)的量比設(shè)定為1.66:1，經(jīng)混合器后的氣流導(dǎo)入冷凝捕集器，捕集器設(shè)定溫度-40℃，捕集的固體分析為五氧化二氮含量為96％。
2)取步驟1)所收集的五氧化二氮固體20g，在-30℃下通入二氧化硫液體80g，充分?jǐn)嚢枞芙?，待用。?0g 4-甲基吡啶在-30℃下通入二氧化硫液體20g，充分溶解后，緩慢滴加到五氧化二氮的二氧化硫溶液中，充分反應(yīng)5min后，緩慢將反應(yīng)液滴加到80g的冰水中，充分水解后加碳酸鈉調(diào)pH值到8-9。加80g甲苯萃取兩次合并萃取液，萃取液脫除溶劑后減壓蒸餾得3-硝基-4-甲基吡啶12g，經(jīng)氣相色譜檢測(cè)，純度為98.9％。
實(shí)施例2
取實(shí)施例1中步驟1)所收集的五氧化二氮固體40g，在-30℃下通入二氧化硫液體150g，充分?jǐn)嚢枞芙?，待用。?0g4-甲基吡啶在-30℃下通入二氧化硫液體60g，充分溶解后，緩慢滴加到五氧化二氮的二氧化硫溶液中，充分反應(yīng)5min后，緩慢將反應(yīng)液滴加到200g的冰水中，充分水解后加碳酸鈉調(diào)pH值到8-9。加200g甲苯萃取兩次合并萃取液，萃取液脫除溶劑后減壓蒸餾得3-硝基-4-甲基吡啶25g，經(jīng)氣相色譜檢測(cè)，純度98.8％。
實(shí)施例3
取實(shí)施例1中步驟1)所收集的五氧化二氮固體60g，在-30℃下通入二氧化硫液體250g，充分?jǐn)嚢枞芙?，待用。?0g4-甲基吡啶在-30℃下通入二氧化硫液體120g，充分溶解后，緩慢滴加到五氧化二氮的二氧化硫溶液中，充分反應(yīng)5min后，緩慢將反應(yīng)液滴加到300g的冰水中，充分水解后加碳酸鈉調(diào)pH值到8-9。加290g甲苯萃取兩次合并萃取液，萃取液脫除溶劑后減壓蒸餾得3-硝基-4-甲基吡啶39g，經(jīng)氣相色譜檢測(cè)，純度99.0％。
實(shí)施例4
取實(shí)施例1中步驟1)所收集的五氧化二氮固體80g，在-30℃下通入二氧化硫液體300g，充分?jǐn)嚢枞芙?，待用。?0g4-甲基吡啶在-30℃下通入二氧化硫液體180g，充分溶解后，緩慢滴加到五氧化二氮的二氧化硫溶液中，充分反應(yīng)6min后，緩慢將反應(yīng)液滴加到350g的冰水中，充分水解后加碳酸鈉調(diào)pH值到8-9。加350g甲苯萃取兩次合并萃取液，萃取液脫除溶劑后減壓蒸餾得3-硝基-4-甲基吡啶50g，經(jīng)氣相色譜檢測(cè)，純度98.7％。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。