本發(fā)明涉及一種具有選擇性JAK3抑制作用的氮雜吲哚衍生物以及將其作為有效成分含有的醫(yī)藥組合物。

背景技術(shù)：
JAK3與JAK1、JAK2、TYK2一同為屬于JAK家族的非受體型的酪氨酸激酶，已知參與各種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK1、JAK2及TYK2廣泛地進(jìn)行表達(dá)，與此相對(duì)，JAK3的表達(dá)主要局限于T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等淋巴細(xì)胞。JAK1及JAK2的缺陷小鼠胚胎致死或剛出生不久就死亡，與此相對(duì)，在JAK3的缺陷小鼠及人中，發(fā)生由淋巴細(xì)胞功能不全所導(dǎo)致的重癥復(fù)合型免疫缺陷。推測(cè)JAK3抑制劑通過(guò)抑制6種細(xì)胞因子(IL－2、IL－4、IL－7、IL－9、IL－15、IL－21)的信號(hào)而特異性地抑制在免疫系統(tǒng)中擔(dān)負(fù)重要作用的T細(xì)胞、B細(xì)胞等淋巴細(xì)胞的功能，因此，對(duì)于與這些細(xì)胞的活化有關(guān)的疾病，期待可成為能夠?qū)⒏弊饔玫谋憩F(xiàn)抑制在最小限度的有效的治療藥(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1～2)。作為能夠用JAK3抑制劑治療的疾病，有報(bào)道可作為對(duì)自身免疫疾病(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多發(fā)性肌炎-皮肌炎、斯耶格倫綜合征、白塞氏病等)、過(guò)敏疾病(支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎-花粉癥、特應(yīng)性皮炎、食物過(guò)敏、過(guò)敏反應(yīng)、藥物過(guò)敏、蕁麻疹、結(jié)膜炎等)、神經(jīng)系統(tǒng)的疾病(多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病等)、炎癥性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆病)、銀屑病、接觸性皮膚炎、糖尿病、乳糜瀉、病毒感染癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥、血液的惡性腫瘤(淋巴瘤、白血病)及其它惡性腫瘤等的治療劑(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3～8)。另外，有報(bào)道臨床上作為JAK3抑制劑的Tofacitinib(Pfizer公司)被用作類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療劑，但對(duì)JAK3的選擇性低，對(duì)于JAK1和JAK2也會(huì)抑制，從而產(chǎn)生副作用(脂質(zhì)上升、貧血、中性粒細(xì)胞減少、免疫抑制等)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)9)。另外，在4位上具有環(huán)狀的取代基的氮雜吲哚衍生物或在3位及5位上具有環(huán)狀的取代基的氮雜吲哚衍生物作為JAK抑制劑進(jìn)行了報(bào)道，但對(duì)JAK3的選擇性低，其抑制活性也不充分(專(zhuān)利文獻(xiàn)1及2)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第2006/127587號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第2006/004984號(hào)小冊(cè)子非專(zhuān)利文獻(xiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1：ImmunolRev.2009；228(1)：273－87.非專(zhuān)利文獻(xiàn)2：IntJBiochemCellBiol.2009；41(12)：2376－9.非專(zhuān)利文獻(xiàn)3：TrendsPharmacolSci.2004；25(11)：558－62.非專(zhuān)利文獻(xiàn)4：JClinImmunol.2013；33(3)：586－94.非專(zhuān)利文獻(xiàn)5：PLoSOne.2012；7(2)：e31721.非專(zhuān)利文獻(xiàn)6：CancerDiscov.2012；2(7)：591－7.非專(zhuān)利文獻(xiàn)7：AnnRheumDis.2004；63(SupplII)：ii67－ii71.非專(zhuān)利文獻(xiàn)8：BullKoreanChemSoc.2011；32(3)：1077－1079.

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
非專(zhuān)利文獻(xiàn)9：JMedChem.2010；53(24)：8468－84.發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的課題在于提供一種選擇性地且強(qiáng)力地抑制JAK3的化合物或其鹽、以及含有其的醫(yī)藥組合物。用于解決課題的手段本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題而反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：將氮雜吲哚作為基本結(jié)構(gòu)，在其4位上具有環(huán)烯基，并且在3位上具有環(huán)狀的取代基的化合物組具有對(duì)JAK3的選擇性抑制活性。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物產(chǎn)生優(yōu)異的人末梢血單核細(xì)胞(以下記作PBMC)的增殖抑制作用，確認(rèn)作為用于治療JAK3參與的各種疾病(特別是自身免疫疾病)的醫(yī)藥是有用的。進(jìn)而確認(rèn)，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的口服吸收性，作為口服用醫(yī)藥品是有用的，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明提供以下的[1]～[21]。[1]一種化合物或其鹽，其由下述式(I)表示：[式中，R1表示可以被取代的C4－C10環(huán)烷基、可以被取代的C4－C10環(huán)烯基、可以被取代的C4－C10環(huán)炔基、可以被取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被取代的4～10元的飽和或不飽和的雜環(huán)式基團(tuán)；R2表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、硝基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－OC(＝O)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Rc取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；R3表示鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基或C1－C6烷氧基；R4表示可以被Rb取代的C2－C6烯基、或者可以被Rb取代的C2－C6炔基；Rb表示鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；Rc表示鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、氧代基、亞氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基、或者二或單(C1－C6烷基)氨基；Rx、Ry和Rz相同或不同地表示氫原子、C1－C6烷基、C1－C6鹵烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10環(huán)烷基、C6－C14芳香族烴基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；m表示0～3的整數(shù)；n表示0～列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本說(shuō)明書(shū)中“烷基”為直鏈狀或支鏈狀的飽和烴基，具體而言，可化合物或其鹽，其中，在R1所示的C4－C10環(huán)烷基、C4－C10環(huán)烯基、C4－C10環(huán)炔基、C6－C14芳香族烴基、或者4～10元的飽和或不飽和的雜環(huán)式基團(tuán)中可以取代的基團(tuán)為Ra，該Ra為鹵原子、羥基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Rc取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。[3]如[1]或[2]所述的化合物或其鹽，其中，R1為可以被Ra取代的C5－C7環(huán)烯基、可以被Ra取代的C6－C10芳香族烴基、或者可以被Ra取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。[4]如[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氫吡喃基、二氫呋喃基或者4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基，該環(huán)烯基、芳香族烴基和不飽和雜環(huán)式基團(tuán)不飽和雜環(huán)式基團(tuán)可以被Ra取代。[5]如[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氫吡喃基、二氫呋喃基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基，該環(huán)烯基、芳香族烴基和不飽和雜環(huán)式基團(tuán)不飽和雜環(huán)式基團(tuán)可以被選自鹵原子、氨基、羥基、氧代基、N－氧化物基、甲?；?、C1－C6烷基(可以被選自羥基和二或單(C1－C6烷基)氨基中的基團(tuán)取代)、C1－C6烷氧基(可以被鹵原子取代)和4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代。[6]如[1]～[5]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1為環(huán)戊烯基；環(huán)己烯基；苯基；可以被選自甲酰基和C1－C6烷基(可以被選自羥基和二或單(C1－C6烷基)氨基中的基團(tuán)取代)中的基團(tuán)取代的呋喃基；可以被選自C1－C6烷基和4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；異噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被選自鹵原子、氨基、羥基、N－氧化物基、C1－C6烷基(可以被羥基取代)和C1－C6烷氧基(可以被鹵原子取代)中的基團(tuán)取代的吡啶基；二氫吡喃基；二氫呋喃基；或者可以被選自氧代基和C1－C6烷基中的基團(tuán)取代的4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基。[7]如[1]～[6]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R2為氫原子、氰基、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、或者可以被Rc取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。[8]如[1]～[7]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R2為氫原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲?；欢騿?C1－C6烷基)氨基甲?；?；可以被選自羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基或4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3個(gè)N的單環(huán)式的5～6元的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。[9]如[1]～[8]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，m為0，n為0或1，R4為C2－C6烯基或C2－C6炔基，式(I)中，上述的結(jié)構(gòu)為以下的任一種結(jié)構(gòu)。[10]如[1]～[9]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1為環(huán)戊烯基；環(huán)己烯基；苯基；可以被選自甲?；虲1－C6烷基(可以被選自羥基和二或單(C1－C6烷基)氨基中的基團(tuán)取代)中的基團(tuán)取代的呋喃基；可以被選自C1－C6烷基和4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；異噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被選自鹵原子、氨基、羥基、N－氧化物基、C1－C6烷基(可以被羥基取代)和C1－C6烷氧基(可以被鹵原子取代)中的基團(tuán)取代的吡啶基；二氫吡喃基；二氫呋喃基；或者可以被選自氧代基和C1－C6烷基中的基團(tuán)取代的4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基；R2為氫原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲?；?；二或單(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被選自羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基或4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3個(gè)N的單環(huán)式的5～6元的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；m為0，n為0或1，R4為C2－C6烯基，式(I)中，上述的結(jié)構(gòu)為以下的任一種結(jié)構(gòu)的化合物。[11]如[1]～[10]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，化合物為以下的(1)～(11)所示的化合物：(1)N－(3－(3－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(2)N－(3－(3－(1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(3)N－(3－(3－(2－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(4)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(5)N－(3－(3－(4－(羥基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(6)N－(3－(3－(2,5－二氫呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(7)N－(3－(3－(噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(8)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(9)(S)－N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(10)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺(11)(S)－N－(3－(3－(異噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺。[12]以[1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分的JAK3抑制劑。[13]含有[1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽的醫(yī)藥組合物。[14]如[13]所述的醫(yī)藥組合物，其中，醫(yī)藥組合物為用于治療JAK3參與的疾病的醫(yī)藥組合物。[15]以[1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥的預(yù)防和/或治療劑。[16]用于治療JAK3參與的疾病的[1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。[17]用于預(yù)防和/或治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥的[1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。[18][1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在JAK3參與的疾病的治療藥制造中的用途。[19][1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥的預(yù)防和/或治療藥制造中的用途。[20]一種JAK3參與的疾病的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，投與[1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。[21]一種類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，投與[1]～[11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種作為選擇性JAK3抑制劑有用的上述式(I)所示的氮雜吲哚衍生物或其鹽。可知本發(fā)明化合物或其鹽具有優(yōu)異的選擇性JAK3抑制活性，抑制基于JAK3信號(hào)的人PBMC的增殖。另外，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的口服吸收性，作為口服給藥用的醫(yī)藥是有用的。因此，本發(fā)明化合物或其鹽能夠不產(chǎn)生起因于JAK1及JAK2的嚴(yán)重副作用(脂質(zhì)上升、貧血、中性粒細(xì)胞減少、免疫抑制等)而進(jìn)行JAK3參與的疾病、例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥的預(yù)防和/或治療。本發(fā)明的上述式(I)所示的化合物為將氮雜吲哚作為基本結(jié)構(gòu)、在其4位上具有環(huán)烯基、并且在3位上具有環(huán)狀的取代基的化合物，為在上述任一個(gè)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)等中都沒(méi)有被記載的化合物。具體實(shí)施方式在本說(shuō)明書(shū)中的取代基的記載中，“Cx－Cy”表示烷基部分或烷氧基部分的碳原子數(shù)為X～Y的取代基。例如，“C1－C6烷基”表示碳原子數(shù)1～6的烷基，“(C1－C6烷氧基)羰基”表示鍵合有碳原子數(shù)1～6的烷氧基的羰基。另外，“X～Y元”表示構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)(環(huán)元數(shù))為X～Y。例如，“4～10元飽和雜環(huán)式基團(tuán)”是指環(huán)元數(shù)為4～10的飽和雜環(huán)式基團(tuán)。本說(shuō)明書(shū)中，作為“鹵原子”，具體而言可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本說(shuō)明書(shū)中“烷基”為直鏈狀或支鏈狀的飽和烴基，具體而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。本說(shuō)明書(shū)中“烯基”為含有至少一個(gè)碳－碳雙鍵的直鏈狀或支鏈狀的不飽和烴基，具體而言，可列舉乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、1－甲基乙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、3－丁烯基等。本說(shuō)明書(shū)中“炔基”為含有至少一個(gè)碳－碳三鍵的直鏈狀或支鏈狀的不飽和烴基，具體而言，可列舉乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、3－丁炔基等。本說(shuō)明書(shū)中“鹵烷基”為上述的烷基的1個(gè)～全部的氫原子被鹵原子取代的基團(tuán)，具體而言，可列舉單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1－氟乙基、2－氟乙基、1,1－二氟乙基、1,2－二氟乙基、2,2－二氟乙基等。本說(shuō)明書(shū)中“烷氧基”為鍵合有上述的烷基的氧基，具體而言，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。本說(shuō)明書(shū)中“環(huán)烷基”為單環(huán)式或多環(huán)式的飽和烴基，具體而言，可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫化萘基、金剛烷基等。本說(shuō)明書(shū)中“環(huán)烯基”為含有至少一個(gè)碳－碳雙鍵的單環(huán)式或多環(huán)式的不飽和烴基，具體而言，可列舉環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。本說(shuō)明書(shū)中“環(huán)炔基”為含有至少一個(gè)碳－碳三鍵的單環(huán)式或多環(huán)式的不飽和烴基，具體而言，為環(huán)丁炔基、環(huán)戊炔基、環(huán)己炔基、環(huán)庚炔基等。本說(shuō)明書(shū)中“二或單烷基氨基”為1個(gè)或2個(gè)氫原子取代為上述烷基的氨基，具體而言，可列舉甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、異丙基氨基等。本說(shuō)明書(shū)中“烷基羰基”為鍵合有上述的烷基的羰基，具體而言，可列舉乙?；⒈；取１菊f(shuō)明書(shū)中“烷氧基羰基”為鍵合有上述烷氧基的羰基，具體而言，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基等。本說(shuō)明書(shū)中“二或單烷基氨基甲酰基”為鍵合有上述的二或單烷基氨基的羰基，具體而言，可列舉甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲?；?、異丙基氨基甲酰基等。本說(shuō)明書(shū)中“烷基羰基氨基”為1個(gè)氫原子取代為上述烷基羰基的氨基，具體而言，可列舉乙酰胺基、丙酰胺基等。本說(shuō)明書(shū)中“烷氧基羰基氨基”為1個(gè)氫原子取代為上述烷氧基羰基的氨基，具體而言，可列舉甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等。本說(shuō)明書(shū)中“烷基羰基氧基”為鍵合有上述烷基羰基的氧基，具體而言，可列舉乙酰氧基、丙酰氧基等。本說(shuō)明書(shū)中“烷氧基羰基氧基”為鍵合有上述烷氧基羰基的氧基，具體而言，可列舉甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等。本說(shuō)明書(shū)中“二或單烷基氨基甲酰基氧基”為鍵合有上述的二或單烷基氨基甲?；难趸?，具體而言，可列舉甲基氨基甲?；趸?、二甲基氨基甲酰基氧基等。本說(shuō)明書(shū)中“烷基硫基”為氫原子取代為上述烷基的巰基，具體而言，可列舉甲基硫基、乙基硫基等。本說(shuō)明書(shū)中“烷基磺?；睘殒I合有上述烷基的磺?；?，具體而言，可列舉甲基磺?；?、乙基磺?；取１菊f(shuō)明書(shū)中“烷氧基磺?；睘殒I合有上述烷氧基的磺酰基，具體而言，可列舉甲氧基磺?；?、乙氧基磺?；?。本說(shuō)明書(shū)中“烷基磺酰胺基”為1個(gè)氫原子取代為上述烷基磺?；陌被?，具體而言，可列舉甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基等。本說(shuō)明書(shū)中“二或單烷基氨磺?；睘殒I合有上述的二或單烷基氨基的磺?；唧w而言，可列舉N－甲基氨磺?；?、N,N－二甲基氨磺酰基等。本說(shuō)明書(shū)中“二或單烷基氨磺酰氨基”為1個(gè)氫原子取代為上述的二或單烷基氨磺?；陌被唧w而言，可列舉N－甲基氨磺酰氨基、N,N－二甲基氨磺酰氨基等。本說(shuō)明書(shū)中“芳香族烴基”為單環(huán)式或多環(huán)式的芳香族烴基，可以?xún)H一部分環(huán)為顯示芳香族性的基團(tuán)。具體而言，可列舉苯基、萘基、四氫萘基等。本說(shuō)明書(shū)中“飽和雜環(huán)式基團(tuán)”為具有選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，具體而言，可列舉吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亞甲基亞氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基等。本說(shuō)明書(shū)中“不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”為具有選自N、S和O中的雜原子、作為單環(huán)式或多環(huán)式的完全不飽和的雜環(huán)式基團(tuán)(以下，也稱(chēng)為“完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”。)或部分不飽和的雜環(huán)式基團(tuán)(以下，也稱(chēng)為“部分不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”。)。作為具體的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，可列舉：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。作為具體的部分不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，可列舉：二氫吡喃基、二氫呋喃基、二氫噁二唑基、亞甲基二氧基苯基、亞乙基二氧基苯基或二氫苯并呋喃基等。本說(shuō)明書(shū)中，Ra為鹵原子、羥基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Rc取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。被Rb或Rc取代的情況下，取代的Rb及Rc可以分別相同或不同，其數(shù)量沒(méi)有特別限制，分別優(yōu)選1～5個(gè)，更優(yōu)選1～3個(gè)，特別優(yōu)選1～2個(gè)。本說(shuō)明書(shū)中，Rb為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。本說(shuō)明書(shū)中，Rc為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、氧代基、亞氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基或者二或單(C1－C6烷基)氨基。本說(shuō)明書(shū)中，Rx、Ry和Rz相同或不同地為氫原子、C1－C6烷基、C1－C6鹵烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10環(huán)烷基、C6－C14芳香族烴基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。在本發(fā)明的式(I)所示的化合物中，R1為可以被取代的C4－C10環(huán)烷基、可以被取代的C4－C10環(huán)烯基、可以被取代的C4－C10環(huán)炔基、可以被取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。在R1表示的C4－C10環(huán)烷基、C4－C10環(huán)烯基、C4－C10環(huán)炔基、C6－C14芳香族烴基、或者4～10元的飽和或不飽和的雜環(huán)式基團(tuán)中可以取代的基團(tuán)優(yōu)選Ra，作為該Ra，可列舉：鹵原子、羥基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Rc取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。在R1表示的“可以被取代的C4－C10環(huán)烷基”中，“C4－C10環(huán)烷基”優(yōu)選為C4－C7環(huán)烷基，更優(yōu)選為C5－C7環(huán)烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)己基，特別優(yōu)選為環(huán)己基。在R1表示的“可以被取代的C4－C10環(huán)烷基”中，該取代基優(yōu)選為Ra，更優(yōu)選為鹵原子或可以被Rb取代的C1－C6烷基，特別優(yōu)選為鹵原子或C1－C6烷基。該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R1表示的“可以被取代的C4－C10環(huán)烯基”中，“C4－C10環(huán)烯基”優(yōu)選為C4－C7環(huán)烯基，更優(yōu)選為C5－C7環(huán)烯基，進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，特別優(yōu)選為環(huán)己烯基。在R1表示的“可以被取代的C4－C10環(huán)烯基”中，該取代基優(yōu)選為Ra，更優(yōu)選為鹵原子、羥基、氧代基或可以被Rb取代的C1－C6烷基，更優(yōu)選為鹵原子、羥基、氧代基或C1－C6烷基，特別優(yōu)選為羥基或氧代基。該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代或1個(gè)。在R1表示的“可以被取代的C4－C10環(huán)炔基”中，“C4－C10環(huán)炔基”優(yōu)選為C4－C7環(huán)炔基，更優(yōu)選為C5－C7環(huán)炔基，進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)戊炔基或環(huán)己炔基，特別優(yōu)選為環(huán)己炔基。在R1表示的“可以被取代的C4－C10環(huán)炔基”中，該取代基優(yōu)選為Ra，更優(yōu)選為鹵原子或可以被Rb取代的C1－C6烷基，特別優(yōu)選為鹵原子或C1－C6烷基。該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R1表示的“可以被取代的C6－C14芳香族烴基”中，“C6－C14芳香族烴基”優(yōu)選為C6－C10芳香族烴基，更優(yōu)選為苯基或萘基，特別優(yōu)選為苯基。在R1表示的“可以被取代的C6－C14芳香族烴基”中，該取代基優(yōu)選為Ra，更優(yōu)選為鹵原子或可以被Rb取代的C1－C6烷基，特別優(yōu)選為鹵原子或C1－C6烷基。該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R1表示的“可以被取代的4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)”中，“4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)”優(yōu)選為具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，優(yōu)選為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。在R1表示的“可以被取代的4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)”中，該取代基優(yōu)選為Ra，更優(yōu)選為鹵原子或可以被Rb取代的C1－C6烷基，特別優(yōu)選為鹵原子或C1－C6烷基。該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R1表示的“可以被取代的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”中，“4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”優(yōu)選為具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、二氫吡喃基、二氫呋喃基或二氫噁二唑基，更優(yōu)選為呋喃基、1H－吡唑基、4H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,3－噁二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、3,4－二氫－2H－吡喃基、3,6－二氫－2H－吡喃基、2,3－二氫呋喃基、2,5－二氫呋喃基、2,5－二氫－1,3,4－噁二唑基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基，更優(yōu)選為呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、3,6－二氫－2H－吡喃基、2,5－二氫呋喃基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基，更優(yōu)選為呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、3,6－二氫－2H－吡喃基、2,5－二氫呋喃基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基，特別優(yōu)選為呋喃基、1H－吡唑基、噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、2,5－二氫呋喃基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基。在R1表示的“可以被取代的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”中，該取代基優(yōu)選為Ra，更優(yōu)選為鹵原子、氨基、羥基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基或可以被Rc取代的4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為鹵原子；氨基；氧代基；N－氧化物基；甲酰基；可以被選自羥基和二或單(C1－C6烷基)氨基中的基團(tuán)取代的C1－C6烷基；可以被鹵原子取代的C1－C6烷氧基；或者4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，特別優(yōu)選為鹵原子；氧代基；可以被羥基取代的C1－C6烷基；或者C1－C6烷氧基。該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選無(wú)取代或1～2個(gè)。本發(fā)明中的R1優(yōu)選為可以被取代的C4－C10環(huán)烯基、可以被取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，優(yōu)選為可以被Ra取代的C4－C10環(huán)烯基、可以被Ra取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Ra取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為可以被Ra取代的C5－C7環(huán)烯基、可以被Ra取代的C6－C10芳香族烴基、或者可以被Ra取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氫吡喃基、二氫呋喃基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基(該環(huán)烯基、芳香族烴基和不飽和雜環(huán)式基團(tuán)可以被Ra取代)，更優(yōu)選為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氫吡喃基、二氫呋喃基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基(該環(huán)烯基、芳香族烴基和不飽和雜環(huán)式基團(tuán)可以被選自鹵原子、氨基、羥基、氧代基、N－氧化物基、甲?；?、C1－C6烷基(可以被選自羥基和二或單(C1－C6烷基)氨基中的基團(tuán)取代)、C1－C6烷氧基(可以被鹵原子取代)和4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代)，更優(yōu)選為環(huán)戊烯基；環(huán)己烯基；苯基；可以被選自甲酰基和C1－C6烷基(可以被選自羥基和二或單(C1－C6烷基)氨基中的基團(tuán)取代)中的基團(tuán)取代的呋喃基；可以被選自C1－C6烷基和4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；異噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被選自鹵原子、氨基、羥基、N－氧化物基、C1－C6烷基(可以被羥基取代)和C1－C6烷氧基(可以被鹵原子取代)中的基團(tuán)取代的吡啶基；二氫吡喃基；二氫呋喃基；或者可以被選自氧代基和C1－C6烷基中的基團(tuán)取代的4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基，特別優(yōu)選為苯基；可以被C1－C6烷基(可以被羥基取代)取代的呋喃基；1H－吡唑基；噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,3,4－噁二唑基；可以被選自鹵原子和C1－C6烷氧基中的基團(tuán)取代的吡啶基；二氫呋喃基；或者可以被選自氧代基和C1－C6烷基中的基團(tuán)取代的4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基。在本發(fā)明的式(I)所示的化合物中，R2為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、硝基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－OC(＝O)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Rc取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。R2表示的“－C(＝O)Rx”優(yōu)選為甲?；?C1－C6烷基)羰基，更優(yōu)選為甲酰基、乙酰基或丙?；?，特別優(yōu)選為甲?；2表示的“－C(＝O)ORx”優(yōu)選為羧基或(C1－C6烷氧基)羰基，更優(yōu)選為甲氧基羰基或乙氧基羰基，特別優(yōu)選為甲氧基羰基。R2表示的“－C(＝O)N(Rx)(Ry)”優(yōu)選為氨基甲?；?－C(＝O)NH2)或者二或單(C1－C6烷基)氨基甲酰基，特別優(yōu)選為氨基甲?；?、甲基氨基甲?；蚨谆被柞；?。R2表示的“－N(Rx)(Ry)”優(yōu)選為氨基或者二或單(C1－C6烷基)氨基，更優(yōu)選為氨基、甲基氨基或二甲基氨基，特別優(yōu)選為氨基。R2表示的“－NRxC(＝O)Ry”優(yōu)選為甲酰胺基或(C1－C6烷基)羰基氨基，更優(yōu)選為甲酰胺基、乙酰胺基或丙酰胺基，特別優(yōu)選為甲酰胺基。R2表示的“－NRxS(＝O)2Ry”優(yōu)選為氫磺?；被?－NH－S(＝O)2H)或(C1－C6烷基)磺酰胺基，更優(yōu)選為氫磺?；被?、甲基磺酰胺基或乙基磺酰胺基，特別優(yōu)選為氫磺?；被2表示的“－NRxC(＝O)ORy”優(yōu)選為羧基氨基(－NH－C(＝O)OH)或(C1－C6烷氧基)羰基氨基，更優(yōu)選為羧基氨基、甲氧基羰基氨基或乙基羰基氨基，特別優(yōu)選為羧基氨基。R2表示的“－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)”優(yōu)選為脲基(－NH－C(＝O)NH2)或者二或單(C1－C6烷基)脲基，更優(yōu)選為脲基、3－甲基脲基或3,3－二甲基脲基，特別優(yōu)選為脲基。R2表示的“－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)”優(yōu)選為氨磺酰氨基(－NH－S(＝O)2NH2)或者二或單(C1－C6烷基)氨磺酰氨基，更優(yōu)選為氨磺酰氨基、N－甲基氨磺酰氨基或N,N－二甲基氨磺酰氨基，特別優(yōu)選為氨磺酰氨基。R2表示的“－OC(＝O)Rx”優(yōu)選為甲酰氧基或(C1－C6烷基)羰基氧基，更優(yōu)選為甲酰氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，特別優(yōu)選為甲酰氧基。R2表示的“－OC(＝O)ORx”優(yōu)選為羧基氧基或(C1－C6烷氧基)羰基氧基，更優(yōu)選為羧基氧基、甲氧基羰基氧基或乙氧基羰基氧基，特別優(yōu)選為羧基氧基。R2表示的“－OC(＝O)N(Rx)(Ry)”優(yōu)選為氨基甲?；趸?－OC(＝O)NH2)或者二或單(C1－C6烷基)氨基甲?；趸?，更優(yōu)選為氨基甲?；趸⒓谆被柞；趸蚨谆被柞；趸?，特別優(yōu)選為氨基甲?；趸?。R2表示的“－SRx”優(yōu)選為巰基或(C1－C6烷基)硫基，更優(yōu)選為巰基、甲基硫基或乙基硫基，特別優(yōu)選為巰基。R2表示的“－S(＝O)2Rx”優(yōu)選為(C1－C6烷基)磺?；?，更優(yōu)選為甲基磺?；蛞一酋；貏e優(yōu)選為甲基磺?；2表示的“－S(＝O)2ORx”優(yōu)選為磺基(－S(＝O)2OH)或(C1－C6烷氧基)磺?；?，更優(yōu)選為磺基、甲氧基磺酰基或乙氧基磺?；?，特別優(yōu)選為磺基。在R2表示的“可以被Rb取代的C1－C6烷基”中，“C1－C6烷基”優(yōu)選為C1－C4烷基，更優(yōu)選為甲基或乙基，特別優(yōu)選為甲基。在R2表示的“可以被Rb取代的C1－C6烷基”中，Rb優(yōu)選為羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基或4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基、或者具有1～3個(gè)選自N和O中的雜原子的單環(huán)式的5～6元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，特別優(yōu)選為羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基、或者嗎啉代基。Rb的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為1個(gè)。在R2表示的“可以被Rb取代的C2－C6烯基”中，“C2－C6烯基”優(yōu)選為C2－C4烯基，特別優(yōu)選為乙烯基。在R2表示的“可以被Rb取代的C2－C6烯基”中，Rb優(yōu)選為鹵原子。Rb的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R2表示的“可以被Rb取代的C2－C6炔基”中，“C2－C6炔基”優(yōu)選為C2－C4炔基，特別優(yōu)選為乙炔基。在R2表示的“可以被Rb取代的C2－C6炔基”中，Rb優(yōu)選為鹵原子。Rb的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R2表示的“可以被Rb取代的C1－C6烷氧基”中，“C1－C6烷氧基”優(yōu)選為C1－C4烷氧基，更優(yōu)選為甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選為甲氧基。在R2表示的“可以被Rb取代的C1－C6烷氧基”中，Rb優(yōu)選為鹵原子。Rb的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R2表示的“可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基”中，“C3－C10環(huán)烷基”優(yōu)選為C4－C7環(huán)烷基，更優(yōu)選為C5－C7環(huán)烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)己基，特別優(yōu)選為環(huán)己基。在R2表示的“可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基”中，Rc優(yōu)選為鹵原子。Rc的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R2表示的“可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基”中，“C6－C14芳香族烴基”優(yōu)選為C6－C10芳香族烴基，更優(yōu)選為苯基或萘基，特別優(yōu)選為苯基。在R2表示的“可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基”中，Rc優(yōu)選為鹵原子。Rc的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R2表示的“可以被Rc取代的4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)”中，“4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)”優(yōu)選為具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為具有1～3個(gè)選自N和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)選為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亞甲基亞氨基、嗎啉代基、高哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基，特別優(yōu)選為嗎啉代基。在R2表示的“可以被Rc取代的4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)”中，Rc優(yōu)選為鹵原子。Rc的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。在R2表示的“可以被Rc取代的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”中，“4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”優(yōu)選為具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為具有1～3個(gè)N的單環(huán)式的5～6元的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)選為咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，更優(yōu)選為吡唑基，特別優(yōu)選為1H－吡唑基。在R2表示的“可以被Rc取代的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)”中，Rc優(yōu)選為鹵原子或C1－C6烷基，特別優(yōu)選為C1－C6烷基。Rc的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代或1個(gè)。本發(fā)明中的R2優(yōu)選為氫原子、氰基、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、或者可以被Rc取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為氫原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲?；欢騿?C1－C6烷基)氨基甲?；?；可以被選自羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基或4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3個(gè)N的單環(huán)式的5～6元的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，更優(yōu)選為氫原子；氰基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的吡唑基，特別優(yōu)選為氫原子。在本發(fā)明的式(I)所示的化合物中，R3為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基或C1－C6烷氧基。本發(fā)明中的R3優(yōu)選為鹵原子或C1－C6烷基，特別優(yōu)選為鹵原子。本發(fā)明中的R3的數(shù)量的m優(yōu)選為0～2個(gè)，更優(yōu)選為0～1個(gè)，特別優(yōu)選為0個(gè)、即無(wú)取代。在本發(fā)明的式(I)所示的化合物中，R4為可以被Rb取代的C2－C6烯基、或者可以被Rb取代的C2－C6炔基。在R4表示的“可以被Rb取代的C2－C6烯基”中，“C2－C6烯基”優(yōu)選為C2－C4烯基，更優(yōu)選為乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、1－甲基乙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基或3－丁烯基，更優(yōu)選為乙烯基或1－丙烯基，特別優(yōu)選為乙烯基。在R4表示的“可以被Rb取代的C2－C6烯基”中，Rb優(yōu)選為鹵原子、氨基、C1－C6烷氧基或者二或單(C1－C6烷基)氨基，更優(yōu)選為鹵原子或C1－C6烷氧基，特別優(yōu)選為鹵原子。Rb的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。R4表示的“可以被Rb取代的C2－C6炔基”優(yōu)選為C2－C4炔基，更優(yōu)選為乙炔基、1－丙炔基或1－丁炔基，更優(yōu)選為乙炔基或1－丙炔基，特別優(yōu)選為乙炔基。在R4表示的“可以被Rb取代的C2－C6炔基”中，Rb優(yōu)選為鹵原子、氨基、C1－C6烷氧基或者二或單(C1－C6烷基)氨基，更優(yōu)選為鹵原子或C1－C6烷氧基，特別優(yōu)選為鹵原子。Rb的數(shù)量沒(méi)有特別限制，為0個(gè)、即為無(wú)取代，或優(yōu)選為1～3個(gè)，特別優(yōu)選為無(wú)取代。本發(fā)明中的R4優(yōu)選為C2－C6烯基或C2－C6炔基，更優(yōu)選為C2－C4烯基或C2－C4炔基，更優(yōu)選為乙烯基、1－丙烯基、乙炔基或1－丙炔基，更優(yōu)選為乙烯基或乙炔基，特別優(yōu)選為乙烯基。本發(fā)明中的n優(yōu)選為0～1個(gè)，特別優(yōu)選為1個(gè)。在本發(fā)明的式(I)所示的化合物中，式(I)中，作為上述結(jié)構(gòu)的具體的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選以下的(1)～(7)的結(jié)構(gòu)。其中，更優(yōu)選(1)、(3)、(5)、(6)，更優(yōu)選(1)、(3)，特別優(yōu)選(3)。作為優(yōu)選的本發(fā)明化合物，為以下的化合物：R1為可以被Ra取代的C4－C10環(huán)烯基、可以被Ra取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Ra取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的4～10元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；R2為氫原子、氰基、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、或者可以被Rc取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；m為0，n為0或1，R4為C2－C6烯基或C2－C6炔基；Ra為鹵原子、羥基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Rc取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；Rb為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；Rc為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、氧代基、亞氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基或者二或單(C1－C6烷基)氨基；Rx、Ry和Rz相同或不同地為氫原子、C1－C6烷基、C1－C6鹵烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10環(huán)烷基、C6－C14芳香族烴基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。更優(yōu)選以下的化合物：R1為可以被Ra取代的C5－C7環(huán)烯基、可以被Ra取代的C6－C10芳香族烴基、或者可以被Ra取代的具有1～3個(gè)選自N、S和O中的雜原子的單環(huán)式的4～7元的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；R2為氫原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲?；?；二或單(C1－C6烷基)氨基甲?；?；可以被選自羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基或4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3個(gè)N的單環(huán)式的5～6元的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；m為0，n為0或1，R4為C2－C6烯基，式(I)中，上述的結(jié)構(gòu)為以下的任一種結(jié)構(gòu)；Ra為鹵原子、羥基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Rc取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；Rb為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；Rc為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、氧代基、亞氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基或者二或單(C1－C6烷基)氨基；Rx、Ry和Rz相同或不同地為氫原子、C1－C6烷基、C1－C6鹵烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10環(huán)烷基、C6－C14芳香族烴基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。更優(yōu)選以下的化合物：R1為可以被Ra取代的環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氫吡喃基、二氫呋喃基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基；R2為氫原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或單(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被選自羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基或4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3個(gè)N的單環(huán)式的5～6元的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；m為0，n為0或1，R4為C2－C6烯基，式(I)中，上述的結(jié)構(gòu)為以下的任一種結(jié)構(gòu)；Ra為鹵原子、羥基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10環(huán)烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烴基、或者可以被Rc取代的4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；Rb為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；Rc為鹵原子、氨基、羥基、氰基、硝基、氧代基、亞氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基或者二或單(C1－C6烷基)氨基；Rx、Ry和Rz相同或不同地為氫原子、C1－C6烷基、C1－C6鹵烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10環(huán)烷基、C6－C14芳香族烴基、或者4～10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)。更優(yōu)選以下的化合物：R1為可以被選自鹵原子、氨基、羥基、氧代基、N－氧化物基、甲?；?、C1－C6烷基(可以被選自羥基和二或單(C1－C6烷基)氨基中的基團(tuán)取代)、C1－C6烷氧基(可以被鹵原子取代)和4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氫吡喃基、二氫呋喃基或4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基；R2為氫原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲?；?；二或單(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被選自羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基或4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3個(gè)N的單環(huán)式的5～6元的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；m為0，n為0或1，R4為C2－C6烯基，式(I)中，上述的結(jié)構(gòu)為以下的任一種結(jié)構(gòu)。特別優(yōu)選以下的化合物：R1為環(huán)戊烯基；環(huán)己烯基；苯基；可以被選自甲酰基和C1－C6烷基(可以被選自羥基和二或單(C1－C6烷基)氨基中的基團(tuán)取代)中的基團(tuán)取代的呋喃基；可以被選自C1－C6烷基和4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；異噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被選自鹵原子、氨基、羥基、N－氧化物基、C1－C6烷基(可以被羥基取代)和C1－C6烷氧基(可以被鹵原子取代)中的基團(tuán)取代的吡啶基；二氫吡喃基；二氫呋喃基；或者可以被選自氧代基和C1－C6烷基中的基團(tuán)取代的4,5－二氫－1,3,4－噁二唑基；R2為氫原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲?；?；二或單(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被選自羥基、C1－C6烷氧基、二或單(C1－C6烷基)氨基或4～10元的飽和雜環(huán)式基團(tuán)中的基團(tuán)取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3個(gè)N的單環(huán)式的5～6元的完全不飽和雜環(huán)式基團(tuán)；m為0，n為0或1，R4為C2－C6烯基，式(I)中，上述的結(jié)構(gòu)為以下的任一種結(jié)構(gòu)。作為優(yōu)選的本發(fā)明化合物，具體而言，可以例示以下的化合物：(1)N－(3－(3－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物1)(2)N－(3－(3－(1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物3)(3)N－(3－(3－(2－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物6)(4)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物12)(5)N－(3－(3－(4－(羥基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物14)(6)N－(3－(3－(2,5－二氫呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物34)(7)N－(3－(3－(噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物48)(8)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物49)(9)(S)－N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物55)(10)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物57)(11)(S)－N－(3－(3－(異噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物59)。下面，對(duì)本發(fā)明的化合物的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的式(I)所示的化合物例如可以使用下述制造方法A～E進(jìn)行制造。＜制造方法A＞[式中，L1、L2、L3相同或不同地表示離去基團(tuán)，P1、P2表示保護(hù)基，其它符號(hào)與上述的意義相同](第1工序)本工序?yàn)樵谑?表示的化合物的L2為具有鹵素等離去基團(tuán)的情況下，通過(guò)使其與市售品或者能夠利用公知的方法制造的芳基硼酸或芳基硼酸酯、不飽和雜環(huán)－硼酸或不飽和雜環(huán)－硼酸酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而得到式2所示的化合物的方法。本工序可以按照通常公知的方法(例如，ChemicalReviews，Vol.95，p.2457，1995)而進(jìn)行，例如，可以在過(guò)渡金屬催化劑和堿存在下，在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響的溶劑中實(shí)施。作為芳基硼酸或芳基硼酸酯、不飽和雜環(huán)－硼酸或不飽和雜環(huán)－硼酸酯，其使用量相對(duì)于式1所示的化合物(1摩爾)，可以使用1～10當(dāng)量，優(yōu)選為1～3當(dāng)量。作為過(guò)渡金屬催化劑，例如可使用鈀催化劑(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀等)、鎳催化劑(例如氯化鎳等)等，根據(jù)需要可以添加配體(例如三苯基膦、三叔丁基膦等)，將金屬氧化物(例如氧化銅、氧化銀等)等用作共催化劑。過(guò)渡金屬催化劑的使用量因催化劑的種類(lèi)而不同，相對(duì)于式1所示的化合物(1摩爾)，通常為約0.0001～1摩爾，優(yōu)選為約0.01～0.5摩爾左右，配體的使用量相對(duì)于式1所示的化合物(1摩爾)，通常為約0.0001～4摩爾，優(yōu)選為約0.01～2摩爾左右，共催化劑的使用量相對(duì)于式1所示的化合物(1摩爾)，通常為約0.0001～4摩爾，優(yōu)選為約0.01～2摩爾左右。作為堿，可列舉例如：有機(jī)胺類(lèi)(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、1,8－二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳－7－烯、吡啶、N,N－二甲基苯胺等)、堿金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、堿金屬醇鹽、(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等)、二硅基氨基堿金屬(例如二硅基氨基鋰、二硅基氨基鈉、二硅基氨基鉀等)等。堿的使用量相對(duì)于式1所示的化合物(1摩爾)，通常為0.1～10摩爾，優(yōu)選為約1～5摩爾左右。作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，可列舉例如：烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(lèi)(例如甲醇、乙醇等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)、水或它們的混合物等。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～150℃。這樣得到的式2所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第2工序)本工序?yàn)槭故?所示的化合物與市售品或者能夠利用公知的方法制造的式3所示的化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而得到式4所示的化合物的方法。本工序可以通過(guò)與第1工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。(第3工序)本工序?yàn)閷⑹?所示的化合物進(jìn)行鹵化而得到式5所示的化合物的方法。鹵化例如可以通過(guò)使用氟、氯、溴、碘等的方法、使用N－氯琥珀酰胺、N－溴琥珀酰胺、N－碘琥珀酰胺的方法而進(jìn)行。在本反應(yīng)中，優(yōu)選使用N－氯琥珀酰胺、N－溴琥珀酰胺、N－碘琥珀酰胺等的方法。相對(duì)于式4所示的化合物(1摩爾)，可以使用1～10當(dāng)量N－氯琥珀酰胺、N－溴琥珀酰胺、N－碘琥珀酰胺等，優(yōu)選為1～3當(dāng)量。作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，可列舉例如：烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(lèi)(例如甲醇、乙醇等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)、水或它們的混合物等。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的式5所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第4工序)本工序?yàn)橛墒?所示的化合物導(dǎo)入保護(hù)基而得到式6所示的化合物的方法。作為保護(hù)的方法，可以通過(guò)通常公知的方法，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981年)中記載的方法或者以其為基準(zhǔn)的方法而進(jìn)行。在本反應(yīng)中，優(yōu)選甲苯磺酸基、苯磺酸基、甲烷磺酸基、2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、三甲基等。本反應(yīng)的保護(hù)基化劑可列舉例如甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、2－(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷、氯(甲氧基)甲烷、三苯甲基氯等。這些保護(hù)基化劑的使用量相對(duì)于式5所示的化合物(1摩爾)通常為約1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為堿，可列舉例如：有機(jī)胺類(lèi)(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、1,8－二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳－7－烯、吡啶、N,N－二甲基苯胺等)、堿金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、堿金屬醇鹽、(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等)、二硅基氨基堿金屬(例如二硅基氨基鋰、二硅基氨基鈉、二硅基氨基鉀等)等。堿的使用量相對(duì)于式5所示的化合物(1摩爾)通常為0.1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，可列舉例如：烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(lèi)(例如甲醇、乙醇等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)、水或它們的混合物等。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的式6所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第5工序)本工序?yàn)橥ㄟ^(guò)使式6所示的化合物與市售品或者能夠利用公知的方法制造的芳基硼酸或芳基硼酸酯、不飽和雜環(huán)－硼酸或不飽和雜環(huán)－硼酸酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)、或者通過(guò)使式6所示的化合物與市售品或者能夠利用公知的方法制造的有機(jī)錫化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而得到式7所示的化合物的方法。本工序可以通過(guò)與第1工序同樣的方法而進(jìn)行。(第6工序)本工序?yàn)閷⑹?所示的化合物的保護(hù)基P2進(jìn)行脫保護(hù)而得到式8所示的化合物的方法。作為脫保護(hù)的方法，可以通過(guò)通常公知的方法，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981年)中記載的方法或者以其為基準(zhǔn)的方法而進(jìn)行。作為保護(hù)基，可例示對(duì)甲苯磺酸基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等。例如，在使用對(duì)甲苯磺酸基作為保護(hù)基的情況下，優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、四丁基氟化銨等，相對(duì)于式7所示的化合物(1摩爾)，使用量通常為0.5～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。另外，在保護(hù)基P2使用三甲基甲硅烷基乙氧基甲基或三苯甲基的情況下，優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、四丁基氟化銨、酸(例如鹽酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸等)等，相對(duì)于式7所示的化合物(1摩爾)，使用量通常為0.5～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為用于反應(yīng)的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，例如可使用醇類(lèi)(例如甲醇等)、烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)或它們的混合物。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的化合物8可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第7工序)本工序?yàn)閷⑹?所示的化合物的氨基的保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)而得到式9所示的化合物的方法。作為脫保護(hù)的方法，可以通過(guò)通常公知的方法，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981年)中記載的方法或者以其為基準(zhǔn)的方法來(lái)進(jìn)行。作為保護(hù)基，可例示叔丁基氧基羰基等。例如，在使用叔丁基氧基羰基作為保護(hù)基的情況下，優(yōu)選在酸性條件下進(jìn)行脫保護(hù)，作為酸，可列舉鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酰酸等。相對(duì)于式8所示的化合物(1摩爾)，酸的使用量?jī)?yōu)選為約1～100當(dāng)量。作為用于反應(yīng)的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，例如可使用醇類(lèi)(例如甲醇等)、烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)或它們的混合物。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0～100℃，優(yōu)選為0～50℃。這樣得到的式9所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第8工序)本工序?yàn)橥ㄟ^(guò)式9所示的化合物的氨基與R4－COOH所示的羧酸、或者R4－C(＝O)－L(L表示氯原子或溴原子)所示的酰鹵的酰胺化反應(yīng)而得到本發(fā)明的式(I)所示的化合物的方法。在使用R4－COOH所示的羧酸的情況下，在縮合劑存在下，相對(duì)于式9所示的化合物(1摩爾)，羧酸通常使用0.5～10摩爾，優(yōu)選約1～5摩爾左右。其中，該羧酸為市售品或者能夠按照公知的方法而制造。作為縮合劑，可列舉：N,N’－二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N,N’－二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯并三唑－1－基－氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑－1－基－氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)、7－氮雜苯并三唑－1－基氧基三吡咯烷基磷鎓磷酸鹽(PyAOP)、溴代三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽(BroP)、氯代三(吡咯烷－1－基)磷鎓六氟磷酸鹽(PyCroP)、3－(二乙氧基磷酰氧基)－1,2,3－苯并三嗪－4(3H)－酮(DEPBT)、O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、4－(5,6－二甲氧基－1,3,5－三嗪－2－基)－4－甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)等，作為此時(shí)的添加劑，可列舉1－羥基苯并三唑(HOBt)、1－羥基－7－氮雜苯并三唑(HOAt)、N－羥基琥珀酰胺(HOSu)等。相對(duì)于式9所示的化合物(1摩爾)，這些物質(zhì)的使用量通常為1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。另外，根據(jù)需要可以添加堿。作為堿，可列舉例如：有機(jī)胺類(lèi)(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、1,8－二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳－7－烯、吡啶、N,N－二甲基苯胺等)、堿金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、堿金屬醇鹽、(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等)等。相對(duì)于式9所示的化合物(1摩爾)，堿的使用量通常為1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為用于反應(yīng)的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，例如可使用醇類(lèi)(例如甲醇等)、烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)或它們的混合物。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。在使用R4－C(＝O)－L(L表示氯原子或溴原子)所示的酰鹵的情況下，相對(duì)于式9所示的化合物(1摩爾)，酰鹵通常使用0.5～10摩爾，優(yōu)選約1～5摩爾左右。予以說(shuō)明，該酰鹵為市售品或者能夠按照公知的方法而制造。另外，根據(jù)需要可以添加堿。作為堿，可列舉例如：有機(jī)胺類(lèi)(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、1,8－二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳－7－烯、吡啶、N,N－二甲基苯胺等)、堿金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、堿金屬醇鹽、(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等)等。相對(duì)于式9所示的化合物(1摩爾)，堿的使用量通常為1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為用于反應(yīng)的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，例如可使用醇類(lèi)(例如甲醇等)、烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)或它們的混合物。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的本發(fā)明的式(I)所示的化合物可以通過(guò)公知的分離精制方法、例如濃縮、減壓濃縮、結(jié)晶化、溶劑萃取、再沉淀、色譜法等進(jìn)行分離精制。另外，在制造方法A中，雖然依次進(jìn)行“連結(jié)氮雜吲哚骨架和式3所示的化合物”、“將R1導(dǎo)入氮雜吲哚骨架”、“P1的脫保護(hù)和－C(＝O)－R4的導(dǎo)入”，但該順序可以更改。即，也可以按“將R1導(dǎo)入氮雜吲哚骨架”、“連結(jié)氮雜吲哚骨架和式3所示的化合物”、“P1的脫保護(hù)和－C(＝O)－R4的導(dǎo)入”的順序合成。具體而言，可以由式2所示的化合物按第3工序、第4工序、第5工序、第2工序的順序經(jīng)過(guò)各工序?qū)蚴?所示的化合物。各工序的條件與上述的條件相同。此外，也可以按“連結(jié)氮雜吲哚骨架和式3所示的化合物”、“P1的脫保護(hù)和－C(＝O)－R4的導(dǎo)入”、“將R1導(dǎo)入氮雜吲哚骨架”的順序合成。即，可以由式6所示的化合物按第7工序、第8工序、第5工序、第6工序的順序經(jīng)過(guò)各工序?qū)虮景l(fā)明的式(I)所示的化合物。另外，在制造方法A的適當(dāng)?shù)闹虚g體中，可以將R2所示的1個(gè)取代基變換為其它的R2所示的取代基。例如，可以從甲?；儞Q為被二或單烷基氨基取代的甲基、從甲?；儞Q為羥基甲基、從酯基變換為羧基、以及從酯基變換為酰胺基。取代基的變換不限于上述的變換，也包含公知文獻(xiàn)等中所記載的變換。在制造方法B中表示從式7所示的化合物向式8所示的化合物中的取代基R2的變換，在制造方法C、D中表示從式8所示的化合物向式9所示的化合物中的取代基R2的變換。R2的變換不限于它們的中間體，可以適當(dāng)進(jìn)行。另外，在制造方法A的第5工序中，表示將R1導(dǎo)入氮雜吲哚骨架的方法。也可以取代該方法，由甲酰基誘導(dǎo)R1。該方法示于制造方法E中。＜制造方法B＞制造方法B為在式7所示的化合物向式8所示的化合物中經(jīng)過(guò)取代基R2的變換而得到本發(fā)明的式(I)所示的化合物的方法。該制造方法中的取代基的變換為從甲?；儞Q為被二或單烷基氨基取代的甲基。式7－1所示的化合物為式7所示的化合物中的R2為甲?；幕衔?。取代基R1a為R1中所定義的取代基中的、在取代基Rx上不具有甲?；娜〈Ｈ〈鵕2a表示R2中所定義的取代基中的、被二或單烷基氨基取代的甲基。其它符號(hào)與上述意義相同。(第9工序)本工序?yàn)橥ㄟ^(guò)由式7－1所示的化合物使用還原反應(yīng)變換為羥基甲基而得到式10所示的化合物的方法。作為還原劑，可列舉例如：堿金屬氫化物(例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化鋁鋰等)、金屬氫配位化合物(例如氫化雙(2－甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化二異丁基鋁等)、硼烷配位化合物(硼烷四氫呋喃配位化合物、硼烷吡啶配位化合物等)等。相對(duì)于式7－1所示的化合物(1摩爾)，還原劑的使用量通常為約0.1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，可列舉例如：烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(lèi)(例如甲醇、乙醇等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)、水或它們的混合物等。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的式10所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第10工序)本工序?yàn)橥ㄟ^(guò)由式10所示的化合物進(jìn)行光延反應(yīng)而得到式11所示的化合物的方法。作為光延試劑，可使用二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯等。相對(duì)于式10所示的化合物(1摩爾)，光延試劑的使用量通常為約1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為膦試劑，可使用三苯基膦、三丁基膦、三呋喃基膦等。相對(duì)于式10所示的化合物(1摩爾)，膦試劑的使用量通常為約1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，可列舉例如：烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(lèi)(例如甲醇、乙醇等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)、水或它們的混合物等。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的式11所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第11工序)本工序?yàn)橛墒?－1所示的化合物使用市售品、或者利用自身公知的方法得到的胺類(lèi)和還原劑、通過(guò)還原性氨基化反應(yīng)而得到式11所示的化合物的方法。作為還原劑，可使用硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化雙(2－甲氧基乙氧基)鋁鈉、硼烷四氫呋喃配位化合物、氫化二異丁基鋁等金屬氫化物等。根據(jù)需要，可以添加鹽酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有機(jī)酸、四氯化鈦、三氟甲烷磺酸鐿等路易斯酸而使用。相對(duì)于式7－1所示的化合物(1摩爾)，還原劑的使用量通常為0.5～100摩爾，優(yōu)選為約0.5～10摩爾左右。相對(duì)于式7－1所示的化合物(1摩爾)，酸的使用量通常為0.5～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，可列舉例如：烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(lèi)(例如甲醇、乙醇等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)、水或它們的混合物等。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的式11所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第12工序)本工序?yàn)閷⑹?1所示的化合物的保護(hù)基P2進(jìn)行脫保護(hù)而得到式8－1所示的化合物的方法。本工序可以通過(guò)與第6工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。這樣得到的式8－1所示的化合物可以與制造方法A的從式8所示的化合物導(dǎo)向本發(fā)明的式(I)所示的化合物同樣進(jìn)行，得到本發(fā)明的式(I)所示的化合物。＜制造方法C＞制造方法C為經(jīng)過(guò)從式8所示的化合物向式9所示的化合物中的取代基R2的變換而得到本發(fā)明的式(I)所示的化合物的方法。取代基的變換為從甲?；儞Q為被二或單烷基氨基取代的甲基以及從甲酰基變換為羥基甲基。式8－2所示的化合物為式8所示的化合物中的R2為甲酰基的化合物。取代基R2b為R2中所定義的取代基中的羥基甲基或者被二或單烷基氨基取代的甲基。其它符號(hào)與上述意義相同。(第13工序)本工序?yàn)橥ㄟ^(guò)將式8－2所示的化合物的甲?；褂眠€原反應(yīng)變換為羥基甲基而得到式12－1所示的化合物的方法。本工序可以通過(guò)與第9工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。(第14工序)本工序?yàn)橥ㄟ^(guò)由式12－1所示的化合物使用光延反應(yīng)而得到式13－1所示的化合物的方法。本工序可以通過(guò)與第10工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。(第15工序)本工序?yàn)閷⑹?2－1所示的化合物或者式13－1所示的化合物的氨基的保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)而得到式9－2所示的化合物的方法。本工序可以通過(guò)與第7工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。這樣得到的式9－2所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。這樣得到的式9－2所示的化合物可以與制造方法A的從式9所示的化合物導(dǎo)向本發(fā)明的式(I)所示的化合物同樣進(jìn)行，得到本發(fā)明的式(I)所示的化合物。＜制造方法D＞制造方法D為經(jīng)過(guò)從式8所示的化合物向式9所示的化合物中的取代基R2的變換而得到本發(fā)明的式(I)所示的化合物的方法。式8－3所示的化合物為式8所示的化合物中的R2為酯基C(＝O)ORx所示的化合物。取代基的變換為從酯基變換為羧基和酰胺基。取代基R2c為R2中所定義的取代基中的羧基或者－C(＝O)－N(Rx)(Ry)所示的基。其它符號(hào)與上述意義相同。(第16工序)本工序?yàn)閷⑹?－3所示的化合物在堿性條件下通過(guò)水解反應(yīng)而得到式12－2所示的化合物的方法。作為堿，優(yōu)選使用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，相對(duì)于式8－3所示的化合物(1摩爾)，使用量通常為0.5～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，例如可以將水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4－二噁烷、N,N－二甲基甲酰胺等單一或混合使用。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的式12－2所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第17工序)本工序?yàn)橛墒?2－2所示的化合物與胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)而得到式13－2所示的化合物的方法。酰胺化的方法可以利用以往公知的方法而進(jìn)行，可例示式12－2所示的化合物與對(duì)應(yīng)的胺在縮合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法。(參照《ペプチド合成の基礎(chǔ)と実験》(泉屋信夫等，丸善株式會(huì)社，1983年))。這樣得到的式13－2所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第18工序)本工序?yàn)閷⑹?2－2所示的化合物或者式13－2所示的化合物的氨基的保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)而得到式9－3所示的化合物的方法。本工序可以通過(guò)與第7工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。這樣得到的式9－3所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。＜制造方法E＞制造方法E為由具有甲?；鳛榈s吲哚的取代基的式14所示的化合物經(jīng)過(guò)甲?；淖儞Q導(dǎo)向具有R1的式7－2所示的化合物的方法。R1b為R1所示的取代基中的噁唑－5－基、4－甲基－5－氧代－4,5－二氫－1,3,4－噁二唑－2－基、1,3,4－噁二唑－2－基、或者1,2,4－噁二唑－5－基所示的基團(tuán)。式14所示的化合物可以由市售的4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛等經(jīng)過(guò)第2工序和第4工序而得到。其它符號(hào)與上述意義相同。(第19工序)本工序?yàn)樵趬A性條件下使式14所示的化合物與對(duì)甲苯磺酰甲基異腈作用而構(gòu)建噁唑環(huán)，得到式7－2所示的化合物的方法。相對(duì)于式14所示的化合物(1摩爾)，對(duì)甲苯磺酰甲基異腈的使用量通常為1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。作為堿，有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿均可以使用。作為有機(jī)堿，可以例示二環(huán)己基胺、二異丙基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺等烷基胺、N,N－二甲基苯胺等烷基苯胺、哌啶、吡咯烷、2,2,6,6－四甲基哌啶、嗎啉、哌嗪、咪唑、1－乙基哌啶、4－甲基嗎啉、1－甲基吡咯烷、1、4－二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8－二氮雜雙環(huán)[5.4.0]－7－十一碳烯等雜環(huán)狀胺、芐基三乙基氯化銨、甲基三辛基氯化銨等季銨鹽或N,N,N’,N’－四甲基乙二胺等二胺類(lèi)等。另外，作為無(wú)機(jī)堿，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。相對(duì)于式14所示的化合物(1摩爾)，堿的使用量通常為0.5～10摩爾，優(yōu)選為約1～5摩爾左右。作為反應(yīng)所使用的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，例如可使用醇類(lèi)(例如甲醇等)、烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)或它們的混合物。反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～24小時(shí)。作為反應(yīng)溫度，為0℃～溶劑的沸騰的溫度，優(yōu)選為0℃～100℃。這樣得到的式7－2所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第20工序)本工序?yàn)橥ㄟ^(guò)使式14所示的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)而得到式15所示的化合物的方法。作為氧化方法，可以通過(guò)通常公知的方法，例如日本化學(xué)會(huì)編《第5版実験化學(xué)講座17有機(jī)化合物の合成V酸化反応》(2005年)中記載的方法或者以其為基準(zhǔn)的方法來(lái)進(jìn)行。在本反應(yīng)中，優(yōu)選使用Pinnick氧化(例如Tetrahedron1981，37，2091)。這樣得到的式15所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第21工序)本工序?yàn)橥ㄟ^(guò)式15所示的化合物與市售品或者能夠利用公知的方法制造的聯(lián)氨類(lèi)的脫水縮合反應(yīng)而得到式16所示的化合物的方法。作為本工序中所使用的肼類(lèi)，可列舉例如肼一水合物、甲酰基肼等。本工序可以使用通常所使用的縮合劑按照公知的方法得到式16所示的化合物。本工序可以通過(guò)與第8工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。這樣得到的式16所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第22工序)本工序?yàn)閷⑹?6所示的化合物的?；ｋ禄儞Q為1,3,4－噁二唑環(huán)而得到式7－2所示的化合物的方法。本工序可以按照通常公知的方法(例如，J.Med.Chem,Vol.34,p.2060，1991,TetrahedronLetters,vol.49,p.879,2008,J.Med.Chem.,vol.52,p.6270,2009)而進(jìn)行。例如，可以通過(guò)使原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯、酸酐、乙酰氯等與式16所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)合成，相對(duì)于式16所示的化合物(1摩爾)，使用量通常為1～100摩爾，優(yōu)選為約1～10摩爾左右。根據(jù)需要，可以添加鹽酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有機(jī)酸等路易斯酸而使用。相對(duì)于化合物16(1摩爾)，酸的使用量通常為0.01～100摩爾，優(yōu)選為約0.05～10摩爾左右。作為用于反應(yīng)的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響即可，例如可使用醇類(lèi)(例如甲醇等)、烴類(lèi)(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(lèi)(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈類(lèi)(例如乙腈等)、醚類(lèi)(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質(zhì)子性極性溶劑(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺等)或它們的混合物。這樣得到的式7－2所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第23工序)本工序可以通過(guò)與第14工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。這樣得到的式17所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第24工序)本工序?yàn)閷⑹?7所示的化合物的酰胺基變換為1,2,4－噁二唑環(huán)而得到式7－2所示的化合物的方法。本工序可以通過(guò)與第22工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。這樣得到的式7－2所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第25工序)本工序?yàn)閷⑹?6所示的化合物的?；ｋ禄儞Q為1,3,4－噁二唑酮環(huán)而得到式18所示的化合物的方法。例如，可以通過(guò)使羰基咪唑、碳酰氯等與式16所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)合成。本工序可以通過(guò)與第22工序同樣的方法來(lái)進(jìn)行。這樣得到的式18所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。(第26工序)本工序?yàn)樵趬A存在下將式18所示的化合物通過(guò)烷基化反應(yīng)而得到式7－2所示的化合物的方法。烷基化的方法可以利用以往公知的方法而進(jìn)行。這樣得到的式7－2所示的化合物可以利用公知的分離精制方法進(jìn)行分離精制或不進(jìn)行分離精制而交付于下一工序。如以上那樣得到的式7－2所示的化合物可以與制造方法A的由式7所示的化合物得到本發(fā)明的式(I)所示的化合物的方法同樣地進(jìn)行，導(dǎo)向本發(fā)明的式(I)所示的化合物。本發(fā)明化合物可以通過(guò)通常的分離方法容易地進(jìn)行分離精制。作為上述的方法，可以例示例如溶劑萃取、再結(jié)晶、分取用反相高效液相色譜法、柱色譜法、分取薄層色譜法等。在本發(fā)明化合物具有光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等異構(gòu)體的情況下，任一種異構(gòu)體或混合物均包含在本發(fā)明化合物中。例如，在本發(fā)明化合物中存在光學(xué)異構(gòu)體的情況下，從外消旋體中分出的光學(xué)異構(gòu)體也包含在本發(fā)明化合物中。本發(fā)明化合物或其鹽可以為結(jié)晶，晶形無(wú)論是單一的還是多形混合物，均包含在本發(fā)明化合物或其鹽中。結(jié)晶可以通過(guò)適用自身公知的結(jié)晶化法進(jìn)行結(jié)晶化來(lái)制造。本發(fā)明化合物或其鹽無(wú)論是溶劑合物(例如水合物等)還是無(wú)溶劑合物，均包含在本發(fā)明化合物或其鹽中。用同位元素(例如氘、3H、13C、14C、35S、125I等)等所標(biāo)記的化合物也包含在本發(fā)明化合物或其鹽。本發(fā)明化合物或其鹽的前藥是指在生物體內(nèi)的生理?xiàng)l件下通過(guò)利用酶或胃酸等的反應(yīng)而變換為本發(fā)明化合物或其鹽的化合物，即，由酶引起氧化、還原、水解等而變化為本發(fā)明化合物或其鹽的化合物、由胃酸等引起水解等而變成本發(fā)明化合物或其鹽的化合物。另外、本發(fā)明化合物或其鹽的前藥可以是在廣川書(shū)店1990年發(fā)行的《醫(yī)薬品の開(kāi)発》第7卷分子設(shè)計(jì)163頁(yè)至198頁(yè)中所記載的生理的條件下變成本發(fā)明化合物或其鹽的物質(zhì)。所謂本發(fā)明化合物的鹽，只要是藥學(xué)上所允許的鹽就沒(méi)有特別限制，是指有機(jī)化學(xué)的領(lǐng)域中所使用的慣用的鹽，可以列舉例如：具有羧基時(shí)的該羧基中的堿加成鹽或具有氨基或堿性的雜環(huán)式基團(tuán)時(shí)的該氨基或堿性雜環(huán)式基團(tuán)中的酸加成鹽的鹽類(lèi)。作為該堿加成鹽，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N’－二芐基乙二胺鹽等有機(jī)胺鹽等。作為該酸加成鹽，可列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；例如乙酸鹽、甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機(jī)酸鹽；例如甲烷磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。本發(fā)明化合物或其鹽與JAK1、JAK2相比，對(duì)于JAK3具有選擇性抑制活性。另外，本發(fā)明化合物或其鹽具有對(duì)人PBMC的優(yōu)異的增殖抑制作用。本發(fā)明化合物或其鹽通過(guò)其優(yōu)異的JAK3抑制活性，作為用于JAK3參與的疾病的預(yù)防或治療的醫(yī)藥是有用的。另外，通過(guò)對(duì)JAK3的優(yōu)異的選擇性，作為輕減了起因于JAK1及JAK2的副作用(脂質(zhì)上升、貧血、中性粒細(xì)胞減少、免疫抑制等)的醫(yī)藥是有用的。所謂“JAK3參與的疾病”，可列舉通過(guò)使JAK3的功能缺陷、抑制和/或阻礙而發(fā)病率降低、癥狀緩解、緩和、和/或完全治愈的疾病。作為這種疾病，可以例示例如自身免疫疾病(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多發(fā)性肌炎-皮肌炎、斯耶格倫綜合征、白塞氏病等)、過(guò)敏疾病(支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎-花粉癥、特應(yīng)性皮炎、食物過(guò)敏、過(guò)敏反應(yīng)、藥物過(guò)敏、蕁麻疹、結(jié)膜炎等)、神經(jīng)系統(tǒng)的疾病(多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病等)、炎癥性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克隆病)、銀屑病、接觸性皮膚炎、糖尿病、乳糜瀉、病毒感染癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥、血液的惡性腫瘤(淋巴瘤、白血病)及其它惡性腫瘤。其中，優(yōu)選銀屑病、移植物抗宿主病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，更優(yōu)選類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥。在本發(fā)明化合物或其鹽用作醫(yī)藥時(shí)，根據(jù)需要可以配合藥學(xué)的載體，根據(jù)預(yù)防或治療目的采用各種給藥形態(tài)，作為該形態(tài)，可以為例如口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑、貼劑等任一種，但由于本發(fā)明化合物或其鹽具有優(yōu)異的口服吸收性，因此，優(yōu)選采用口服劑。這些給藥形態(tài)可以各自通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知慣用的制劑方法來(lái)制造。作為藥學(xué)的載體，可使用慣用的各種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)作為制劑原料，作為固體制劑中的賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、液體狀制劑中的溶劑、溶解助劑、助懸劑、等張劑、緩沖劑、止痛劑等被配合。另外，根據(jù)需要也可以使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩(wěn)定劑等制劑添加物。在制備口服用固體制劑的情況下，可以在本發(fā)明化合物中加入賦形劑、根據(jù)需要加入賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味-矯臭劑等之后，利用常規(guī)方法制造片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。在制備注射劑的情況下，可以在本發(fā)明化合物中添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等張劑、局部麻碎劑等，利用常規(guī)方法制造皮下、肌肉內(nèi)及靜脈內(nèi)用注射劑。在上述的各給藥單位形態(tài)中所應(yīng)該配合的本發(fā)明化合物的量根據(jù)應(yīng)該適用其的患者的癥狀或者根據(jù)其劑形等而不固定，一般而言，優(yōu)選每給藥單位形態(tài)在口服劑中設(shè)為約0.05～1000mg，在注射劑中設(shè)為約0.01～500mg，在栓劑中設(shè)為約1～1000mg。另外，具有上述給藥形態(tài)的藥劑的每1天的給藥量因患者的癥狀、體重、年齡、性別等而異，不能一概而定，作為本發(fā)明化合物，通常成人(體重50kg)每1天設(shè)為約0.05～5000mg、優(yōu)選0.1～1000mg即可，優(yōu)選將其1天1次或分為2～3次左右進(jìn)行給藥。實(shí)施例以下，列舉實(shí)施例，詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于實(shí)施例。只要沒(méi)有特殊說(shuō)明，實(shí)施例中使用的各種試劑使用市售品。在硅膠色譜法中使用Biotage公司制BiotageSNAPCartridgeUltra或在堿性硅膠色譜法中使用Biotage公司制BiotageSNAPCartridgeKP-NH。在分取用薄層色譜法中使用Merck公司制KieselgelTM60F254,Art.5744或者和光社制NH2Silica60F254PlateWako。1H－NMR使用JEOL公司制AL400(400MHz)、Varian公司制Mercury(400MHz)或Varian公司制Inova(400MHz)，將四甲基硅烷作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。另外，質(zhì)譜使用Waters公司制MicromassZQ或SQD，用電噴射離子化法(ESI)或大氣壓化學(xué)離子化法(APCI)進(jìn)行測(cè)定。微波反應(yīng)使用Biotage公司制Initiator而進(jìn)行。以下示出簡(jiǎn)寫(xiě)符號(hào)的意思。s：?jiǎn)畏錮：雙重峰t：三重峰q：四重峰dd：雙二重峰dt：雙三重峰td：三重雙重峰tt：三重三重峰ddd：雙重雙二重峰ddt：雙重雙三重峰dtd：雙重三重雙重峰tdd：三重雙二重峰m：多重峰br：寬峰Boc：叔丁氧羰基DMSO－d6：氘代二甲基亞砜CDCl3：氘代氯仿THF：四氫呋喃DMF：N,N－二甲基甲酰胺DMSO：二甲基亞砜TFA：三氟乙酸HATU：O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸酯HBTU：O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸酯Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀PdCl2(dppf)CH2Cl2：[1,1’－雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷配位化合物PdCl2(PPh3)2：二氯雙(三苯基膦)鈀(II)參考例1參考例1(1a)5－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)己－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯參考例1(1b)3－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)己－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯將叔丁基(3－氧代環(huán)己基)氨基甲酸酯(5.0g)和N－苯基－雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(11.0g)溶解于THF(100mL)，冷卻至－78℃之后，加入2.0M鋰二異丙基酰胺的THF溶液(26.0mL)，升溫至0℃并攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入0.5M硫酸氫鉀水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，分別得到參考例1(1a)化合物(4.39g，收率54％)、參考例1(1b)化合物(2.00g，收率25％)。參考例1(1a)：1HNMR(CDCl3)δ:5.84－5.74(m,1H),4.74－4.46(m,1H),4.06－3.85(m,1H),2.77－2.63(m,1H),2.38－2.18(m,3H),1.90－1.80(m,1H),1.66－1.53(m,1H),1.45(s,9H)ESI－MSm/z346(MH+)參考例1(1b)：1HNMR(CDCl3)δ:5.79－5.72(m,1H),4.70－4.50(m,1H),4.47－4.33(m,1H),2.40－2.25(m,2H),1.94－1.67(m,3H),1.56－1.49(m,1H),1.45(s,9H)ESI－MSm/z346(MH+)參考例1(2a)叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯在參考例1(1a)化合物(9.25g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’－八甲基－2,2’－雙(1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷)(10.2g)、乙酸鉀(3.95g)中加入DMF(90mL)，進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(980mg)，在80℃下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水之后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(6.51g，收率75％)。1HNMR(CDCl3)δ:6.56－6.51(m,1H),4.58－4.41(m,1H),3.80－3.62(m,1H),2.58－2.41(m,1H),2.31－2.13(m,2H),1.98－1.77(m,2H),1.54－1.47(m,1H),1.44(s,9H),1.25(s,12H)ESI－MSm/z324(MH+)參考例1(2b)叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)環(huán)己－2－烯－1－基)氨基甲酸酯按照參考例1(2a)，通過(guò)使用參考例1(1b)化合物取代參考例1(1a)化合物，得到目的物。1HNMR(CDCl3)δ:6.40－6.32(m,1H),4.53(d,J＝7.3Hz,1H),4.27－4.14(m,1H),2.11－2.02(m,2H),1.97－1.83(m,1H),1.68－1.52(m,2H),1.49－1.44(m,1H),1.44(s,9H),1.26(s,12H)ESI－MSm/z324(MH+)參考例2參考例2(1a)4－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)戊－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯參考例2(1b)3－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)戊－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯在氮氛圍下，在THF(100mL)中加入1.0M六甲基二硅基氨基鋰的THF溶液(114mL)，冷卻至－78℃，用10分鐘加入叔丁基(3－氧代環(huán)戊基)氨基甲酸酯(9.0g)的THF(100mL)溶液。加入N－苯基－雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(19.4g)，升溫至0℃并攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水、甲苯、5M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌30分鐘后，用甲苯萃取。將合并的有機(jī)層依次用0.5M硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，分別得到參考例2(1a)化合物(8.61g，收率58％)、參考例2(1b)化合物(4.31g，收率29％)。參考例2(1a)：1HNMR(CDCl3)δ:5.62－5.56(m,1H),4.87－4.67(m,1H),4.49－4.23(m,1H),3.07－2.76(m,2H),2.50－2.40(m,1H),2.32－2.20(m,1H),1.45(s,9H)ESI－MSm/z332(MH+)參考例2(1b)：1HNMR(CDCl3)δ:5.68－5.61(m,1H),4.89－4.70(m,1H),4.69－4.48(m,1H),2.75－2.43(m,3H),1.84－1.66(m,1H),1.45(s,9H)ESI－MSm/z332(MH+)參考例2(2a)叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)環(huán)戊－3－烯－1－基)氨基甲酸酯按照參考例1(2a)，通過(guò)使用參考例2(1a)化合物取代參考例1(1a)化合物，得到目的物。1HNMR(CDCl3)δ:6.50－6.45(m,1H),4.76－4.58(m,1H),4.37－4.19(m,1H),2.86－2.70(m,2H),2.37－2.22(m,2H),1.43(s,9H),1.27(s,12H)ESI－MSm/z310(MH+)參考例2(2b)叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)環(huán)戊－2－烯－1－基)氨基甲酸酯按照參考例1(2a)，通過(guò)使用參考例2(1b)化合物取代參考例1(1a)化合物，得到目的物。1HNMR(CDCl3)δ:6.42－6.32(m,1H),4.84－4.69(m,1H),4.58－4.39(m,1H),2.58－2.46(m,1H),2.44－2.25(m,2H),1.55－1.47(m,1H),1.44(s,9H),1.27(s,12H)ESI－MSm/z310(MH+)參考例3參考例3(1)叔丁基((1S，3R)－3－羥基環(huán)己基)氨基甲酸酯將(1R，3S)－3－氨基環(huán)己醇(13.7g)溶解于2－甲基四氫呋喃(140mL)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)之后，在0℃下加入二碳酸二叔丁基酯(27.5g)，在室溫下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋后，用2－甲基四氫呋喃萃取。將合并的有機(jī)層飽和氯化銨水溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。用庚烷清洗得到的固體，得到目的物(22.7g，收率89％)。1HNMR(CDCl3)δ:4.82－4.58(m,1H),3.82－3.66(m,1H),3.63－3.40(m,1H),2.25－2.11(m,1H),1.93－1.74(m,3H),1.62－1.55(m,1H),1.44(s,9H),1.39－1.04(m,4H)ESI－MSm/z216(MH+)參考例3(2)(S)－叔丁基(3－氧代環(huán)己基)氨基甲酸酯將參考例3(1)化合物(21.5g)用乙酸乙酯(200mL)溶解，依次加入1－甲基－2－氮雜金剛烷N－氧基(166mg)、5M溴化鈉水溶液(6mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之后，在0℃下加入10％次氯酸鈉水溶液(100mL)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中于0℃下加入10％亞硫酸氫鈉水溶液之后，用10％碳酸鉀水溶液稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。用二異丙基醚－庚烷清洗得到的固體，得到目的物(19.4g，收率91％)。1HNMR(CDCl3)δ:4.67－4.35(m,1H),4.05－3.77(m,1H),2.76－2.64(m,1H),2.43－2.19(m,3H),2.14－1.92(m,2H),1.79－1.64(m,2H),1.44(s,9H)ESI－MSm/z214(MH+)參考例3(3)(S)－5－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)己－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯將參考例3(2)化合物(32.3g)的THF(160mL)溶液滴加于冷卻至－78℃的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(60.5g)的THF溶液(780mL)之后，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中在－78℃下加入N－苯基－雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(64.3g)并攪拌30分鐘后，升溫至0℃，進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水、1M氫氧化鈉水溶液之后，升溫至室溫，用甲苯萃取。將合并的有機(jī)層用1M硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤敫?，濾取析出的固體，用庚烷清洗，由此得到目的物(41.6g，收率79％)。1HNMR(CDCl3)δ:5.84－5.74(m,1H),4.74－4.46(m,1H),4.06－3.85(m,1H),2.77－2.63(m,1H),2.38－2.18(m,3H),1.90－1.80(m,1H),1.66－1.53(m,1H),1.45(s,9H)ESI－MSm/z346(MH+)參考例3(4)(S)－叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯在參考例3(3)化合物(32.8g)的甲苯(450mL)溶液中依次加入雙(頻那醇合)二硼(26.5g)、乙酸鉀(28.0g)、三苯基膦(2.49g)、PdCl2(PPh3)2(3.33g)，升溫至60℃，在氮氛圍下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲苯之后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。將濾液用1M氫氧化鈉水溶液、1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ィ?、活性炭，?jīng)過(guò)1小時(shí)后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。將濾液進(jìn)行減壓濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤氕h(huán)己烷－庚烷，濾取析出的固體，用環(huán)己烷－庚烷清洗，由此得到目的物(21.3g，收率69％)。1HNMR(CDCl3)δ:6.56－6.51(m,1H),4.58－4.41(m,1H),3.80－3.62(m,1H),2.58－2.41(m,1H),2.31－2.13(m,2H),1.98－1.77(m,2H),1.54－1.47(m,1H),1.44(s,9H),1.25(s,12H)ESI－MSm/z324(MH+)[表1]實(shí)施例1實(shí)施例1(1)叔丁基(3－(3－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物1(1))在4－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(2.00g)、參考例1(2a)化合物(4.60g)、磷酸三鉀(5.41g)中加入1,4－二噁烷(20mL)、水(3.3mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(746mg)，在100℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水之后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入DMF(30mL)，冷卻至0℃之后，加入N－碘琥珀酰胺(2.52g)，在0℃下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入0.5M亞硫酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的碘體。得到的碘體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的碘體中加入DMF(30mL)，冷卻至0℃之后，加入60％氫化鈉(1.02g)，接著加入對(duì)甲苯磺?；?2.33g)，在0℃下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入冰水之后，用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(3.49g，收率58％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.35(d,J＝4.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝4.9Hz,1H),5.72－5.67(m,1H),4.75－4.59(m,1H),4.11－3.97(m,1H),2.70－2.60(m,1H),2.40－2.32(m,2H),2.39(s,3H),2.22－2.09(m,1H),2.04－1.94(m,1H),1.75－1.62(m,1H),1.44(s,9H)ESI－MSm/z594(MH+)實(shí)施例1(2)N－(3－(3－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物1)在化合物1(1)(100mg)、苯基硼酸(31.0mg)、磷酸三鉀(89.2mg)中加入1,4－二噁烷(1.8mL)、水(0.3mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(12.3mg)，在100℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水之后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤隩HF(1.0mL)和1.0M四丁基氟化銨的THF溶液(1.0mL)，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮后，用硅膠色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入甲醇(1mL)、4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(1mL)，在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。設(shè)為氮氛圍下之后，加入二氯甲烷(2mL)和二異丙基乙基胺(0.2mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(0.02mL)并攪拌30分鐘后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(38.1mg，收率66％)。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.19(d,J＝5.1Hz,1H),7.46－7.23(m,6H),6.93(d,J＝5.1Hz,1H),6.30－6.20(m,1H),6.11(dd,J＝10.2,16.8Hz,1H),5.69－5.58(m,1H),5.54－5.41(m,1H),4.14－3.92(m,1H),2.60－2.45(m,1H),2.12－1.98(m,1H),1.96－1.66(m,3H),1.49－1.31(m,1H)ESI－MSm/z344(MH+)實(shí)施例2N－(3－(3－(吡啶－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物2)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)吡啶取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.60－8.41(m,2H),8.34－8.16(m,1H),7.57－7.42(m,1H),7.38－7.27(m,2H),7.06－6.94(m,1H),6.36－6.08(m,2H),5.72－5.58(m,1H),5.55－5.36(m,1H),4.22－4.00(m,1H),2.78－2.60(m,1H),2.22－1.75(m,4H),1.58－1.37(m,1H)ESI－MSm/z345(MH+)實(shí)施例3N－(3－(3－(1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物3)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用叔丁基4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑－1－羧酸酯取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.73(br.s.,1H),11.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(br.s.,1H),7.46－7.42(m,2H),6.86(d,J＝4.8Hz,1H),6.23(dd,J＝10.2,17.2Hz,1H),6.06(dd,J＝2.4,17.2Hz,1H),5.56(dd,J＝2.4,10.2Hz,1H),5.40(br.s.,1H),3.91－3.77(m,1H),2.42(dd,J＝4.6,16.7Hz,1H),2.22－1.94(m,3H),1.84－1.72(m,1H),1.50－1.35(m,1H)ESI－MSm/z334(MH+)實(shí)施例4N－(3－(3－(吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物4)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用吡啶－3－基硼酸取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.06(br.s.,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.24(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.71－7.66(m,2H),7.37(dd,J＝4.8,7.3Hz,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),6.24(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.08(dd,J＝2.4,17.0Hz,1H),5.57(dd,J＝3.7,10.1Hz,1H),5.18(br.s.,1H),3.89－3.76(m,1H),2.58－2.53(m,1H),2.21(ddd,J＝2.6,9.2,16.9Hz,1H),1.80－1.65(m,3H),1.44－1.28(m,1H)ESI－MSm/z345(MH+)實(shí)施例5N－(3－(3－(6－(羥基甲基)吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物5)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用(6－(羥基甲基)吡啶－3－基)硼酸取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:8.49(s,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(dd,J＝2.2,7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(s,1H),6.92(d,J＝4.8Hz,1H),6.27(dd,J＝1.6,16.9Hz,1H),6.09(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),5.93－5.83(m,1H),5.62(dd,J＝1.6,10.3Hz,1H),5.58(br.s.,1H),4.87－4.78(m,2H),3.80－3.69(m,2H),2.32(dd,J＝3.7,16.9Hz,1H),2.21－2.08(m,1H),2.03－1.75(m,4H)ESI－MSm/z375(MH+)實(shí)施例6N－(3－(3－(2－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物6)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用(2－甲氧基吡啶－3－基)硼酸取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.11(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝5.1,7.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),6.24(dd,J＝10.3,17.2Hz,1H),6.09(dd,J＝2.6,17.2Hz,1H),5.58(dd,J＝2.6,10.3Hz,1H),5.08(br.s.,1H),3.76(s,3H),2.55－2.48(m,1H),2.31－2.14(m,1H),1.72－1.44(m,3H),1.39－1.14(m,1H)ESI－MSm/z375(MH+)實(shí)施例7N－(3－(3－(4－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物7)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用4－甲氧基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)吡啶取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(d,J＝5.5Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),6.24(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.09(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.58(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.08(br.s.,1H),3.75(s,3H),2.55－2.48(m,1H),2.29－2.16(m,1H),1.71－1.48(m,3H),1.36－1.17(m,1H)ESI－MSm/z375(MH+)實(shí)施例8N－(3－(3－(2－羥基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物8)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用(2－羥基吡啶－3－基)硼酸取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.74(d,J＝2.2Hz,1H),11.47(br.s.,1H),8.16(d,J＝5.1Hz,1H),8.06(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,2H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.30(dd,J＝9.9,17.6Hz,1H),6.21(t,J＝6.6Hz,1H),6.09(dd,J＝2.2,17.6Hz,1H),5.57(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.30(br.s.,1H),3.93(br.s.,1H),2.70－2.56(m,1H),2.38－2.24(m,1H),1.96－1.68(m,3H),1.52－1.33(m,1H)ESI－MSm/z361(MH+)實(shí)施例9N－(3－(3－(5－甲酰基呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物9)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用(5－甲酰基呋喃－2－基)硼酸取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:10.96(br.s.,1H),9.55(s,1H),8.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.36(d,J＝3.7Hz,1H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.59(d,J＝3.7Hz,1H),6.36－6.14(m,3H),5.64(dd,J＝1.8,9.9Hz,1H),5.59(br.s.,1H),4.40(br.s.,1H),2.85－2.76(m,1H),2.53－2.38(m,1H),2.30－2.14(m,1H),2.10－1.99(m,1H),1.97－1.85(m,1H),1.62－1.40(m,1H)ESI－MSm/z362(MH+)實(shí)施例10N－(3－(3－(5－(羥基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物10)在化合物9(15mg)中加入甲醇(1mL)，冷卻至0℃之后，加入硼氫化鈉(2mg)，攪拌5分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(甲醇︰氯仿)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(13mg，收率87％)。1HNMR(CDCl3)δ:10.19(br.s.,1H),8.28－8.22(m,1H),7.52－7.35(m,1H),6.90－6.86(m,1H),6.37(t,J＝2.9Hz,1H),6.32－6.21(m,2H),6.09－6.01(m,1H),5.75(br.s.,2H),5.70－5.55(m,1H),4.68－4.66(m,2H),4.22－4.11(m,1H),2.52－2.44(m,1H),2.30－2.24(m,1H),2.06－1.80(m,3H),1.53－1.43(m,1H)ESI－MSm/z364(MH+)實(shí)施例11N－(3－(3－(5－(羥基甲基)吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物11)按照實(shí)施例1(2)，使用(5－甲?；拎ぃ?－基)硼酸取代苯基硼酸，得到化合物。接著，按照實(shí)施例10，通過(guò)使用該化合物取代化合物9，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.03(s,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(t,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝5.1Hz,1H),6.21(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.06(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.55(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.32(t,J＝5.5Hz,1H),5.22(br.s.,1H),4.58(d,J＝5.5Hz,2H),3.85－3.68(m,1H),2.46－2.40(m,1H),2.16(ddd,J＝2.4,9.3,16.9Hz,1H),1.82－1.63(m,3H),1.40－1.26(m,1H)ESI－MSm/z375(MH+)實(shí)施例12N－(3－(3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物12)在化合物1(1)(100mg)和三丁基(呋喃－2－基)錫烷(90mg)中加入DMF(1.0mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)2(12.0mg)，在100℃下加熱攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯并攪拌之后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯萃取濾液之后，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(1mL)，加入1.0M四丁基氟化銨的THF溶液(1mL)，在室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入0.067M磷酸緩沖液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入甲醇(1mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(1mL)，在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。設(shè)為氮氛圍下之后，加入二氯甲烷(2mL)和二異丙基乙基胺(0.2mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(0.02mL)并攪拌30分鐘后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(40.3mg，收率72％)。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.23－8.15(m,1H),7.54－7.42(m,2H),6.99－6.88(m,1H),6.49－6.42(m,1H),6.39－6.22(m,2H),6.22－6.05(m,1H),5.69－5.56(m,2H),4.35－4.15(m,1H),2.74－2.59(m,1H),2.16(d,J＝9.3Hz,3H),1.96－1.81(m,1H),1.69－1.52(m,1H)ESI－MSm/z334(MH+)實(shí)施例13N－(3－(3－(噻唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物13)按照實(shí)施例12，通過(guò)使用5－(三丁基甲錫烷基)噻唑取代三丁基(呋喃－2－基)錫烷，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.82(s,1H),8.23(d,J＝5.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),6.97(d,J＝5.1Hz,1H),6.28－6.12(m,2H),5.68－5.62(m,1H),5.56－5.49(m,1H),4.20－4.05(m,1H),2.71－2.58(m,1H),2.14－1.78(m,3H),1.52－1.38(m,1H),1.35－1.19(m,1H)ESI－MSm/z351(MH+)實(shí)施例14實(shí)施例14(1)叔丁基(3－(3－(4－甲?；秽?－基)－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物14(1))在化合物1(1)(300mg)、(4－甲?；秽?－基)硼酸(99mg)、磷酸三鉀(268mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(37mg)中加入1,4－二噁烷(5.4mL)、水(0.9mL)，在95℃下攪拌7小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(110mg，收率39％)。ESI－MSm/z562(MH+)實(shí)施例14(2)N－(3－(3－(4－(羥基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物14)在化合物14(1)(50mg)中加入THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥诩状?1.5mL)之后，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(4.6mg)，攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的醇體。得到的醇體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的醇體的二氯甲烷溶液(1mL)中加入TFA(1mL)，在室溫下攪拌40分鐘后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤攵燃淄?2mL)和二異丙基乙基胺(0.2mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(7μL)，攪拌15分鐘后，加入氨水溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(15mg，收率48％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:10.70(br.s.,1H),8.21(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),6.89(d,J＝4.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.29－6.22(m,1H),6.04(dd,J＝10.6,16.5Hz,2H),5.81(br.s.,1H),5.64－5.59(m,1H),4.57(s,2H),4.21－4.05(m,1H),2.44－2.22(m,2H),2.17－1.79(m,4H)ESI－MSm/z364(MH+)實(shí)施例15N－(3－(3－(4－((二甲基氨基)甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物15)在化合物14(1)(100mg)中加入二氯乙烷(3mL)和2.0M二甲基胺的THF溶液(0.53mL)，攪拌10分鐘后，加入乙酸(0.06mL)、三乙酰氧基硼氫化鈉(377mg)，攪拌20分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(1mL)、甲醇(1mL)，加入2M氫氧化鈉水溶液(1mL)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的脫保護(hù)體。得到的脫保護(hù)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的脫保護(hù)體中加入二氯甲烷(3mL)和TFA(1mL)，在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胍译?1.5mL)、水(1.5mL)和二異丙基乙基胺(0.15mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(25μL)并攪拌30分鐘后，加入氨水溶液，在室溫下攪拌30分鐘。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(4mg，收率6％)。1HNMR(CDCl3)δ:10.44(br.s.,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),6.95(d,J＝5.1Hz,1H),6.38(s,1H),6.31(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),6.12(dd,J＝10.6,16.9Hz,1H),5.90(br.s.,1H),5.67－5.62(m,2H),4.44－4.28(m,1H),3.34(s,2H),2.79－2.64(m,1H),2.30(s,6H),2.25－2.04(m,3H),1.95－1.62(m,2H)ESI－MSm/z391(MH+)實(shí)施例16N－(3－(3－(4－((異丙基氨基)甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物16)按照實(shí)施例15，通過(guò)使用異丙基胺取代二甲基胺，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:10.72(br.s.,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.93(d,J＝5.1Hz,1H),6.38－6.25(m,2H),6.12(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.01(d,J＝7.7Hz,1H),5.68－5.54(m,1H),4.45－4.21(m,1H),3.75－3.60(s,2H),2.96－2.88(m,1H),2.76－2.60(m,1H),2.26－2.01(m,3H),1.99－1.78(m,1H),1.78－1.52(m,1H),1.16－1.11(d,6H)ESI－MSm/z405(MH+)實(shí)施例17實(shí)施例17(1)叔丁基(3－(3－碘－5－甲氧基－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物17(1))按照實(shí)施例1(1)，使用4－氯－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代4－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶，作為無(wú)色固體得到目的物。1HNMR(CDCl3)δ:8.15－8.11(m,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.86－7.82(m,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),5.66－5.58(m,1H),4.13－3.93(m,1H),3.92－3.87(m,3H),2.83－2.69(m,1H),2.48－2.15(m,6H),1.98－1.78(m,2H),1.49－1.41(m,9H)ESI－MSm/z624(MH+)實(shí)施例17(2)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物17)按照實(shí)施例12，通過(guò)使用化合物17(1)取代化合物1(1)，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.04－7.96(m,1H),7.54－7.38(m,2H),6.49－6.37(m,1H),6.36－6.09(m,3H),5.72－5.57(m,1H),5.53－5.36(m,1H),4.43－4.22(m,1H),3.98－3.81(m,3H),2.72－1.62(m,6H)ESI－MSm/z364(MH+)實(shí)施例18實(shí)施例18(1)4－氯－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(化合物18(1))在4－氯－5－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(835mg)和1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑(749mg)中加入1,4－二噁烷(15mL)、2M碳酸鈉水溶液(3mL)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(122mg)，升溫至100℃，攪拌13小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到目的物(573mg，收率82％)。ESI－MSm/z233(MH+)實(shí)施例18(2)叔丁基(3－(3－碘－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物18(2))按照實(shí)施例1(1)，通過(guò)使用化合物18(1)取代4－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶，得到目的物。ESI－MSm/z674(MH+)實(shí)施例18(3)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物18)按照實(shí)施例12，通過(guò)使用化合物18(2)取代化合物1(1)，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.97(br.s.,1H),8.32－8.22(m,1H),8.00－7.83(m,2H),7.68－7.57(m,3H),6.49(d,J＝1.8Hz,1H),6.34(t,J＝2.6Hz,1H),6.21－6.08(m,1H),6.06－5.97(m,1H),5.52(dd,J＝2.6,9.9Hz,1H),5.44－5.32(m,1H),3.96－3.69(m,4H),2.29－1.98(m,2H),1.96－1.65(m,3H),1.33(dq,J＝5.3,11.7Hz,1H)ESI－MSm/z414(MH+)實(shí)施例19N－(3－(5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3－(吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物19)按照實(shí)施例1(2)，通過(guò)使用化合物18(2)取代化合物1(1)，使用3－吡啶硼酸取代苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.96(br.s.,1H),8.52－8.45(m,2H),8.32－8.24(m,1H),7.92－7.73(m,2H),7.72－7.62(m,1H),7.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(ddd,J＝1.8,5.0,7.4Hz,1H),6.17－6.07(m,1H),6.00(dd,J＝2.6,17.2Hz,1H),5.50(dd,J＝1.5,9.9Hz,1H),5.42－5.27(m,1H),3.84(d,J＝7.3Hz,3H),3.71－3.34(m,1H),2.19－2.03(m,1H),2.03－1.80(m,2H),1.74－1.46(m,2H),1.29－1.12(m,1H)ESI－MSm/z425(MH+)實(shí)施例20實(shí)施例20(1)甲基4－(5－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)己－1－烯－1－基)－3－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酸酯(化合物20(1))按照實(shí)施例1(1)，使用甲基4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酸酯取代4－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶，得到目的物。ESI－MSm/z652(MH+)實(shí)施例20(2)甲基4－(5－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酸酯(化合物20(2))在化合物20(1)(375mg)和三丁基(呋喃－2－基)錫烷(0.217mL)中加入DMF(5mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)2(40.0mg)，升溫至120℃并攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，得到對(duì)應(yīng)的偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入THF(10mL)、1.0M四丁基氟化銨的THF溶液(5mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿　⒑喜⒌挠袡C(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(187mg，收率74％)。ESI－MSm/z438(MH+)實(shí)施例20(3)甲基4－(5－丙烯酰胺環(huán)己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酸酯(化合物20)在化合物20(2)(44.0mg)中加入甲醇(0.5mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。設(shè)為氮氛圍下之后，加入二氯甲烷(1.5mL)和乙醇(0.5mL)、二異丙基乙基胺(0.11mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(0.010mL)并攪拌30分鐘后，加入7M氨的甲醇溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥?0％乙醇的氯仿溶液萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(23.7mg，收率60％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.37(br.s.,1H),8.69(s,1H),8.01(br.s.,1H),7.73(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(br.s.,1H),6.55－6.49(m,1H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),6.20(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.06(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.55(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.32－5.14(m,1H),4.04－3.91(m,1H),3.81(s,3H),2.37－2.00(m,3H),1.94－1.64(m,2H),1.60－1.28(m,1H)ESI－MSm/z392(MH+)實(shí)施例21實(shí)施例21(1)叔丁基(3－(5－氨基甲?；?－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物21(1))在化合物20(2)(92mg)中加入甲醇(1mL)和1M氫氧化鈉水溶液(1mL)，升溫至80℃，攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃之后，加入1M鹽酸進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥?0％乙醇的氯仿溶液萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，得到對(duì)應(yīng)的羧酸。得到的羧酸不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的羧酸中加入DMF(2mL)和氯化銨(45.0mg)、二異丙基乙基胺(0.183mL)、HBTU(159mg)，升溫至80℃并攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥?0％乙醇的氯仿溶液萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到目的物(77.2mg，收率87％)。ESI－MSm/z423(MH+)實(shí)施例21(2)4－(5－丙烯酰胺環(huán)己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酰胺(化合物21)在化合物21(1)(77.2mg)中加入乙醇(0.5mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室溫下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。設(shè)為氮氛圍下之后，加入乙醇(1.8mL)、二異丙基乙基胺(0.160mL)，冷卻至0℃。加入2M丙烯酰氯的乙腈溶液(0.100mL)并攪拌30分鐘后，加入7M氨的甲醇溶液，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥?0％乙醇的氯仿溶液萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(45.4mg，收率66％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.16(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.02(br.s.,1H),7.92(br.s.,1H),7.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.48(br.s.,1H),6.51(dd,J＝1.8,2.9Hz,1H),6.39(d,J＝2.9Hz,1H),6.19(dd,J＝9.9,17.2Hz,1H),6.07(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.55(dd,J＝2.6,9.9Hz,1H),5.37(br.s.,1H),3.92(br.s,1H),2.38－2.06(m,2H),2.01－1.92(m,2H),1.81－1.44(m,2H)ESI－MSm/z377(MH+)實(shí)施例224－(5－丙烯酰胺環(huán)己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－N－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酰胺(化合物22)按照實(shí)施例21(1)及(2)，通過(guò)使用40％甲基胺的甲醇溶液取代氯化銨，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.16(br.s.,1H),8.47－8.19(m,2H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.1Hz,1H),6.51(dd,J＝1.8,3.3Hz,1H),6.38(d,J＝2.9Hz,1H),6.21(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.13－6.05(m,1H),5.56(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.34(br.s.,1H),3.92(br.s.,1H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),2.25(d,J＝15.8Hz,1H),2.16－2.03(m,1H),2.03－1.89(m,2H),1.81－1.49(m,1H)ESI－MSm/z391(MH+)實(shí)施例234－(5－丙烯酰胺環(huán)己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－N,N－二甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酰胺(化合物23)按照實(shí)施例21(1)及(2)，通過(guò)使用2M二甲基胺的THF溶液取代氯化銨，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.19(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.93(br.s.,1H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(s,1H),6.53(dd,J＝1.7,3.2Hz,1H),6.41(d,J＝3.2Hz,1H),6.21(dd,J＝9.9,17.2Hz,1H),6.08(dd,J＝2.3,17.2Hz,1H),5.57(dd,J＝2.4,10.2Hz,1H),5.43(br.s.,1H),3.86(br.s.,1H),2.99(s,3H),2.78(br.s.,3H),2.22(br.s.,1H),2.03(br.s.,3H),1.71(br.s.,1H),1.44(br.s.,1H)ESI－MSm/z405(MH+)實(shí)施例24實(shí)施例24(1)叔丁基(3－(5－甲?；?H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物24(1))在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－甲醛(1.00g)和參考例1(2a)化合物(1.96g)中加入1,4－二噁烷(20mL)和2M碳酸鈉水溶液(6mL)和Pd(PPh3)4(318mg)，升溫至100℃，攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥寐确螺腿?。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到目的物(1.70g，收率91％)。ESI－MSm/z342(MH+)實(shí)施例24(2)叔丁基(3－(5－甲?；?－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物24(2))在化合物24(1)(341mg)中加入DMF(5mL)，冷卻至0℃之后，加入N－碘琥珀酰胺(247mg)并攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中于0℃下加入10％亞硫酸氫鈉水溶液之后，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的碘體。得到的碘體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的碘體中加入DMF(5mL)，冷卻至0℃之后，加入60％氫化鈉(96.0mg)。在室溫下攪拌30分鐘后，在反應(yīng)混合物中于0℃下加入對(duì)甲苯磺酰基氯(229mg)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(352mg，收率57％)。ESI－MSm/z622(MH+)實(shí)施例24(3)叔丁基(3－(5－甲?；?－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物24(3))在化合物24(2)(186mg)和三丁基(呋喃－2－基)錫烷(0.113mL)中加入DMF(3mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)2(21.0mg)，升溫至120℃并攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，得到對(duì)應(yīng)的偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入THF(6mL)和1.0M四丁基氟化銨的THF溶液(2mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿　⒑喜⒌挠袡C(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(110mg，收率90％)。ESI－MSm/z408(MH+)實(shí)施例24(4)叔丁基(3－3－(呋喃－2－基)－5－(羥基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物24(4))在化合物24(3)(55.0mg)中加入甲醇(3mL)，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(22.0mg)之后，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中于0℃下加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到目的物(53.2mg，收率96％)。ESI－MSm/z410(MH+)實(shí)施例24(5)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(羥基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物24)在化合物24(4)(53.2mg)中加入乙醇(0.5mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。設(shè)為氮氛圍下之后，加入二氯甲烷(1.5mL)和乙醇(0.5mL)、二異丙基乙基胺(0.114mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(0.012mL)并攪拌30分鐘后，加入7M氨的甲醇溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥?0％乙醇的氯仿溶液萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(22.9mg，收率49％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.90(br.s.,1H),8.28(d,J＝6.2Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.62－7.58(m,1H),6.52－6.47(m,1H),6.37(t,J＝2.4Hz,1H),6.24－6.14(m,1H),6.05(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.54(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.45－5.33(m,1H),5.04(td,J＝5.4,18.2Hz,1H),4.63－4.45(m,2H),3.92(br.s.,1H),2.33－2.06(m,3H),2.05－1.92(m,1H),1.77(s,1H),1.59－1.27(m,1H)ESI－MSm/z364(MH+)實(shí)施例25實(shí)施例25(1)叔丁基(3－(5－甲酰基－3－碘－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物25(1))在化合物24(1)(215mg)中加入DMF(3.2mL)，冷卻至0℃之后，加入N－碘琥珀酰胺(156mg)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中于0℃下加入10％亞硫酸氫鈉水溶液之后，用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的碘體。得到的碘體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的碘體中加入DMF(3.2mL)，冷卻至0℃之后，加入60％氫化鈉(60.0mg)。在室溫下攪拌30分鐘后，在反應(yīng)混合物中于0℃下加入2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.134mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(190mg，收率50％)。ESI－MSm/z598(MH+)實(shí)施例25(2)叔丁基(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(羥基甲基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物25(2))在化合物25(1)(190mg)和三丁基(呋喃－2－基)錫烷(0.120mL)中加入DMF(3.2mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)2(22.0mg)，升溫至120℃并攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，得到對(duì)應(yīng)的偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入甲醇(2.5mL)冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(37.0mg)之后，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中于0℃下加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到目的物(117mg，收率68％)。ESI－MSm/z540(MH+)實(shí)施例25(3)叔丁基(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(甲氧基甲基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物25(3))在化合物25(2)(54.0mg)中加入DMF(1mL)，冷卻至0℃之后，加入60％氫化鈉(10.0mg)。在室溫下攪拌30分鐘后，在反應(yīng)混合物中于0℃下加入碘甲烷(0.008mL)，在室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿　⒑喜⒌挠袡C(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(26.1mg，收率47％)。ESI－MSm/z554(MH+)實(shí)施例25(4)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(甲氧基甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物25)在化合物25(3)(26.1mg)中加入THF(1mL)和1.0M四丁基氟化銨的THF溶液(0.235mL)，升溫至70℃并攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的脫保護(hù)體。得到的化合物不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的脫保護(hù)體中加入乙醇(0.5mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室溫下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。設(shè)為氮氛圍下之后，加入THF(0.5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)、二異丙基乙基胺(0.013mL)，冷卻至0℃。加入2M丙烯酰氯的乙腈溶液(0.021mL)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥寐确螺腿?。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(10.4mg，收率58％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.98(br.s.,1H),8.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(dd,J＝7.5,18.9Hz,1H),7.66(dd,J＝1.1,9.2Hz,1H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H),6.53－6.48(m,1H),6.38(dd,J＝3.1,6.8Hz,1H),6.27－6.13(m,1H),6.10－6.00(m,1H),5.54(td,J＝2.9,9.9Hz,1H),5.40(d,J＝15.8Hz,1H),4.55－4.39(m,1H),4.37－4.26(m,1H),3.93(br.s.,1H),3.25(d,J＝10.6Hz,3H),2.29－2.17(m,2H),2.15－1.95(m,2H),1.87－1.71(m,1H),1.57－1.42(m,1H)ESI－MSm/z378(MH+)實(shí)施例26實(shí)施例26(1)叔丁基(3－(5－((二甲基氨基)甲基)－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物26(1))在化合物24(4)(45.8mg)中加入THF(1.1mL)、2M二甲基胺的THF溶液(0.067mL)和三苯基膦(35.0mg)之后，在0℃下加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.026mL)，在室溫下攪拌17小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥?0％乙醇的氯仿溶液萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到目的物(12.4mg，收率25％)。實(shí)施例26(2)N－(3－(5－((二甲基氨基)甲基)－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物26)在化合物26(1)(12.4mg)中加入乙醇(0.5mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室溫下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。設(shè)為氮氛圍下之后，加入乙醇(1mL)、二異丙基乙基胺(0.049mL)，冷卻至0℃。加入2M丙烯酰氯的乙腈溶液(0.017mL)并攪拌1小時(shí)后，加入7M氨的甲醇溶液，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥?0％乙醇的氯仿溶液萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)脡A性硅膠色譜法(乙酸乙酯︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(7.3mg，收率66％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.90(br.s.,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(dd,J＝7.7,16.9Hz,1H),7.65(td,J＝0.9,10.3Hz,1H),7.57(t,J＝2.7Hz,1H),6.49(ddd,J＝1.8,3.0,7.6Hz,1H),6.36(dd,J＝3.1,8.6Hz,1H),6.27－6.13(m,1H),6.10－6.00(m,1H),5.59－5.49(m,1H),5.36(d,J＝19.1Hz,1H),3.93(d,J＝8.1Hz,1H),3.59－3.47(m,1H),3.27－3.11(m,1H),2.34－2.16(m,3H),2.14－2.09(m,6H),2.08－1.88(m,2H),1.84－1.70(m,1H)ESI－MSm/z391(MH+)實(shí)施例27N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(嗎啉代甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物27)按照實(shí)施例26(1)及(2)，通過(guò)使用嗎啉取代2M二甲基胺的THF溶液，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.92(br.s.,1H),8.18(d,J＝18.0Hz,1H),7.95(t,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(dd,J＝2.6,6.2Hz,1H),6.49(td,J＝2.5,10.7Hz,1H),6.37(dd,J＝2.9,15.4Hz,1H),6.28－6.13(m,1H),6.10－5.99(m,1H),5.59－5.49(m,1H),5.39(d,J＝11.4Hz,1H),3.93(br.s.,1H),3.70－3.57(m,1H),3.57－3.42(m,4H),3.19(d,J＝12.5Hz,1H),2.43－2.17(m,7H),2.14－1.91(m,2H),1.77(br.s.,1H)ESI－MSm/z433(MH+)實(shí)施例28實(shí)施例28(1)N－(3－(3－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物28(1))在化合物1(1)(5.91g)中加入甲醇(60mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(10mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮后，加入二氯甲烷(60mL)、二異丙基乙基胺(8.89mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(1.13mL)，在0℃下攪拌30分鐘后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(3.90g，收率72％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.34(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝4.9Hz,1H),6.33－6.27(m,1H),6.14－6.05(m,1H),5.85(br.d,J＝6.1Hz,1H),5.76－5.71(m,1H),5.66－5.62(m,1H),4.54－4.39(m,1H),2.77－2.65(m,1H),2.45－2.34(m,4H),2.25－2.12(m,1H),2.07－1.96(m,J＝1.0Hz,1H),1.85－1.70(m,2H)ESI－MSm/z548(MH+)實(shí)施例28(2)N－(3－(3－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物28)在化合物28(1)(36.7mg)、1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑(21.0mg)、磷酸三鉀(35.6mg)中加入1,4－二噁烷(1.2mL)、水(0.2mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(4.9mg)，在100℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水之后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤隩HF(0.5mL)和1.0M四丁基氟化銨的THF溶液(0.5mL)，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮后，加入0.067M磷酸緩沖液pH7.4，將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(14.0mg，收率60％)。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.21－8.12(m,1H),7.46－7.38(m,2H),7.27－7.23(m,1H),6.90－6.84(m,1H),6.30－6.11(m,2H),5.66－5.57(m,2H),4.11－3.99(m,1H),3.96(s,3H),2.59－2.45(m,1H),2.26－1.76(m,4H),1.59－1.39(m,1H)ESI－MSm/z348(MH+)實(shí)施例29N－(3－(3－(1－(氧雜環(huán)丁烷－3－基)－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用1－(氧雜環(huán)丁烷－3－基)－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.22－8.16(m,1H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.29(s,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),6.30－6.21(m,1H),6.14(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),5.67－5.50(m,3H),5.16－5.07(m,4H),4.03－3.85(m,1H),2.64－2.50(m,1H),2.05(d,J＝1.0Hz,3H),1.91－1.79(m,1H),1.56－1.39(m,1H)ESI－MSm/z390(MH+)實(shí)施例30N－(3－(3－(環(huán)己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物30)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用2－(環(huán)己－1－烯－1－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.20－8.04(m,1H),7.20－7.09(m,1H),6.93－6.82(m,1H),6.37－6.22(m,1H),6.21－6.09(m,1H),5.93－5.79(m,1H),5.76－5.54(m,2H),4.36－4.22(m,1H),2.88－2.69(m,1H),2.48－1.98(m,8H),1.68(m,5H)ESI－MSm/z348(MH+)實(shí)施例31N－(3－(3－(3,6－二氫－2H－吡喃－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物31)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用2－(3,6－二氫－2H－吡喃－4－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.20－8.07(m,1H),7.23－7.15(m,1H),6.91－6.82(m,1H),6.34－6.07(m,2H),5.94－5.81(m,1H),5.78－5.58(m,2H),4.41－4.17(m,3H),4.04－3.80(m,2H),2.74－2.58(m,1H),2.51－2.23(m,5H),2.09－1.91(m,1H),1.70－1.51(m,1H)ESI－MSm/z350(MH+)實(shí)施例32N－(3－(3－(3－氧代環(huán)己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物32)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)環(huán)己－2－烯酮取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.06(d,J＝4.9Hz,1H),6.44－6.20(m,2H),5.95(s,1H),5.74－5.52(m,2H),4.51－4.25(m,1H),3.06－2.61(m,3H),2.59－2.43(m,2H),2.41－2.04(m,5H),2.00－1.81(m,1H),1.78－1.56(m,1H)ESI－MSm/z362(MH+)實(shí)施例33N－(3－(3－(環(huán)環(huán)戊－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物33)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用2－(環(huán)戊－1－烯－1－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.13(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(s,1H),6.90(d,J＝4.9Hz,1H),6.27(dd,J＝1.7,17.1Hz,1H),6.16(dd,J＝10.0,17.1Hz,1H),5.87－5.80(m,1H),5.76－5.70(m,1H),5.65(dd,J＝1.7,10.0Hz,1H),4.34－4.19(m,1H),2.54(m,4H),2.43－2.19(m,4H),2.07－1.93(m,3H),1.72－1.55(m,1H)ESI－MSm/z334(MH+)實(shí)施例34N－(3－(3－(2,5－二氫呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物34)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用2－(2,5－二氫呋喃－3－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.35(s,1H),6.93(d,J＝4.9Hz,1H),6.29(dd,J＝2.0,17.1Hz,1H),6.18(dd,J＝9.8,17.1Hz,1H),5.92－5.81(m,2H),5.65(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),4.92－4.78(m,4H),4.38－4.21(m,1H),2.80－2.68(m,1H),2.46－2.24(m,3H),2.08－1.94(m,1H),1.75－1.59(m,1H)ESI－MSm/z336(MH+)實(shí)施例35N－(3－(3－(4,5－二氫呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物35)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用2－(4,5－二氫呋喃－3－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.20(s,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),6.52－6.45(m,1H),6.28(dd,J＝1.7,16.8Hz,1H),6.17(dd,J＝10.2,16.8Hz,1H),5.92－5.85(m,1H),5.65(dd,J＝1.7,10.2Hz,1H),4.55－4.42(m,2H),4.38－4.25(m,1H),3.00－2.89(m,2H),2.82－2.68(m,1H),2.46－2.23(m,3H),2.10－2.00(m,1H),1.80－1.65(m,1H)ESI－MSm/z336(MH+)實(shí)施例36N－(3－(3－(6－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物36)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用(6－甲氧基吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:11.09(br.s.,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.95(d,J＝5.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.36－6.25(m,2H),5.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.64(dd,J＝3.7,8.1Hz,1H),5.41－5.28(m,1H),4.38－4.27(m,1H),3.99(s,3H),2.78－2.73(m,1H),2.24－1.94(m,4H),1.89－1.69(m,1H)ESI－MSm/z375(MH+)實(shí)施例37N－(3－(3－(6－氟吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物37)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用(6－氟吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:11.75(s,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.82－7.74(m,1H),7.46(s,1H),7.00－6.95(m,2H),6.37－6.24(m,2H),6.03－5.92(m,1H),5.68－5.64(m,1H),5.33(br.s.,1H),4.30(t,J＝7.1Hz,1H),2.82－2.63(m,1H),2.27－2.05(m,1H),2.11－1.91(m,2H),1.87－1.71(m,2H)ESI－MSm/z363(MH+)實(shí)施例38N－(3－(3－(2－氟吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物38)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用(2－氟吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:11.34(br.s.,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),8.19－8.15(m,1H),7.83(ddd,J＝2.0,7.2,9.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.31－7.27(m,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),6.45－6.33(m,2H),6.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.68(dd,J＝2.9,8.4Hz,1H),5.21(t,J＝3.7Hz,1H),4.47－4.36(m,1H),3.01－2.91(m,1H),2.35(dd,J＝4.0,17.2Hz,1H),1.94(br.s.,1H),1.89－1.79(m,1H),1.77－1.58(m,1H),1.56－1.37(m,1H)ESI－MSm/z363(MH+)實(shí)施例39N－(3－(3－(6－氨基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物39)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用(6－氨基吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:11.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(dd,J＝10.3,17.2Hz,1H),6.08(dd,J＝2.2,17.2Hz,1H),5.83(s,2H),5.57(dd,J＝2.2,10.3Hz,1H),5.22(br.s.,1H),4.01－3.81(m,1H),2.58－2.52(m,1H),2.28－2.14(m,1H),1.96－1.66(m,3H),1.53－1.32(m,1H)ESI－MSm/z360(MH+)實(shí)施例40N－(3－(3－(6－(二氟甲氧基)吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物40)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用2－(二氟甲氧基)－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)吡啶取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:11.77(br.s.,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(dd,J＝2.6,8.2Hz,1H),7.67－7.28(m,2H),6.96－6.92(m,2H),6.32(dd,J＝1.5,16.9Hz,1H),6.18(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),5.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(dd,J＝1.5,10.1Hz,1H),5.35(br.s.,1H),4.29－4.11(m,1H),2.73－2.68(m,1H),2.39(br.s.,1H),2.19－2.07(m,1H),2.06－1.91(m,1H),1.88－1.73(m,1H),1.60－1.40(m,1H)ESI－MSm/z411(MH+)實(shí)施例41N－(3－(3－(2－(二氟甲氧基)吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物41)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用2－(二氟甲氧基)－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)吡啶取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:10.35(br.s.,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),7.67(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.65－7.27(m,1H),7.19(dd,J＝4.8,7.3Hz,1H),6.96(d,J＝5.1Hz,1H),6.30(dd,J＝1.5,16.9Hz,1H),6.11(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),5.65(dd,J＝1.5,10.3Hz,1H),5.49(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(br.s.,1H),4.14－4.04(m,1H),2.72(dd,J＝4.8,17.2Hz,1H),2.53－2.27(m,1H),2.27－2.12(m,1H),2.10－1.94(m,1H),1.92－1.67(m,1H),1.45－1.33(m,1H)ESI－MSm/z411(MH+)實(shí)施例42N－(3－(3－(2－氨基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物42)按照實(shí)施例28(2)，通過(guò)使用(2－氨基吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜環(huán)戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:9.50(br.s.,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(dd,J＝1.6,4.9Hz,1H),7.46(d,J＝5.5Hz,1H),7.34(s,1H),6.95(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(t,J＝5.7Hz,1H),6.37(d,J＝16.5Hz,1H),5.69(d,J＝11.7Hz,1H),5.35(br.s.,1H),4.58－4.09(m,2H),2.91(br.s.,1H),2.35－2.28(m,1H),1.92－1.75(m,1H),1.54－1.33(m,3H)ESI－MSm/z360(MH+)實(shí)施例433－(4－(5－丙烯酰胺環(huán)己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)吡啶1－氧化物(化合物43)在化合物28(1)(100mg)和3－(三丁基甲錫烷基)吡啶1－氧化物(100mg)中加入DMF(1.5mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)(12.8mg)，在100℃下加熱攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿并攪拌之后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。用氯仿萃取濾液之后，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入THF(0.8mL)和1.0M四丁基氟化銨的THF溶液(0.8mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入0.067M磷酸緩沖液pH7.4，用氯仿萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(4.3mg，收率7％)。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.35－8.03(m,3H),7.57－7.36(m,3H),7.04(t,J＝4.9Hz,1H),6.36－6.17(m,2H),5.69－5.54(m,1H),5.44－5.28(m,1H),4.43－4.18(m,1H),2.93－2.73(m,1H),2.30－1.74(m,4H),1.65－1.45(m,1H)ESI－MSm/z361(MH+)實(shí)施例444－(4－(5－丙烯酰胺環(huán)己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)吡啶1－氧化物(化合物44)按照實(shí)施例43，通過(guò)使用4－(三丁基甲錫烷基)吡啶1－氧化物取代3－(三丁基甲錫烷基)吡啶1－氧化物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.35－8.15(m,3H),7.54(s,1H),7.46－7.33(m,2H),7.03(d,J＝5.1Hz,1H),6.27(dd,J＝2.0,17.1Hz,1H),6.18(dd,J＝9.8,17.1Hz,1H),5.64(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),5.59－5.53(m,1H),4.19－3.96(m,1H),2.80－2.56(m,1H),2.26－1.79(m,5H)ESI－MSm/z361(MH+)實(shí)施例45實(shí)施例45(1)4－氯－3－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(化合物45(1))在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(533mg)中加入DMF(9mL)和氫氧化鉀(589mg)，在室溫下攪拌20分鐘后，在反應(yīng)混合物中加入碘(1.14g)，進(jìn)一步在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用10％硫代硫酸鈉水溶液清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，得到對(duì)應(yīng)的碘體。得到的碘體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的碘體中加入DMF(9mL)，冷卻至0℃之后，加入60％氫化鈉(144mg)。在室溫下攪拌10分鐘后，在反應(yīng)混合物中于0℃下加入對(duì)甲苯磺酰基氯(858mg)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，濾取析出的固體，用乙酸乙酯和水清洗，由此得到目的物(767mg，收率56％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.59(s,1H),8.09－8.06(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H)ESI－MSm/z458(MH+)實(shí)施例45(2)4－氯－3－(呋喃－2－基)－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(化合物45(2))在化合物45(1)(458mg)和三丁基(呋喃－2－基)錫烷(0.35mL)中加入DMF(10mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)(35mg)，升溫至100℃并攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)浜笥靡宜嵋阴ポ腿　⒑喜⒌挠袡C(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(348mg，收率88％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.62(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.55(dd,J＝0.7,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(dd,J＝0.7,3.4Hz,1H),6.52(dd,J＝1.7,3.4Hz,1H),2.42(s,3H)ESI－MSm/z398(MH+)實(shí)施例45(3)N－(3－(5－氰基－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物45)在化合物45(2)(80mg)、參考例1(2a)化合物(156mg)、磷酸三鉀(175mg)中加入1,4－二噁烷(3.0mL)、水(0.5mL)并進(jìn)行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(24.0mg)，在100℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水之后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水清洗，接著用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤隩HF(1mL)和1.0M四丁基氟化銨的THF溶液(1mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行減壓濃縮。在殘?jiān)屑尤?.067M磷酸緩沖液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入甲醇(1mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(1mL)，在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。設(shè)為氮氛圍下之后，加入二氯甲烷(3mL)和二異丙基乙基胺(0.3mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(0.03mL)并攪拌20分鐘后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，在室溫下攪拌1小時(shí)。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(52.2mg，收率44％)。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.51(s,1H),7.63－7.53(m,2H),6.50(dd,J＝2.0,3.2Hz,1H),6.41(dd,J＝0.7,3.2Hz,1H),6.28(dd,J＝1.7,17.1Hz,1H),6.16(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),5.78－5.70(m,1H),5.65(dd,J＝1.7,10.2Hz,1H),4.38－4.26(m,1H),2.68－2.53(m,1H),2.36－2.07(m,3H),1.91－1.72(m,2H)ESI－MSm/z359(MH+)實(shí)施例46N－(3－(5－氰基－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物46)按照實(shí)施例45(3)，通過(guò)使用參考例2(2a)化合物取代參考例1(2a)化合物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.53(s,1H),7.61－7.46(m,2H),6.50－6.42(m,1H),6.39－6.06(m,3H),5.78－5.60(m,2H),4.77－4.62(m,1H),3.08－2.68(m,2H),2.67－2.37(m,2H)ESI－MSm/z345(MH+)實(shí)施例47實(shí)施例47(1)4－氯－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(化合物47(1))在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(1.81g)中加入DMF(50mL)，冷卻至0℃，加入60％氫化鈉(1.2g)并攪拌30分鐘后，加入對(duì)甲苯磺?；?3.43g)并攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中依次加入冰、水并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，用水清洗殘?jiān)玫侥康奈?3.28g，收率98％)。ESI－MSm/z335(MH+)實(shí)施例47(2)叔丁基(3－(3－甲?；?－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物47(2))在化合物47(1)(2.20g)、參考例1(2a)化合物(2.34g)、Pd(PPh3)4(1.14mg)中加入1,4－二噁烷(44mL)、2M碳酸鈉水溶液(6.57mL)并進(jìn)行氮取代之后，在100℃下攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(2.05g，收率63％)。ESI－MSm/z496(MH+)實(shí)施例47(3)4－(5－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)己－1－烯－1－基)－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸(化合物47(3))在化合物47(2)(1.0g)中加入叔丁醇溶液(25mL)和2－甲基－2－丁烯(1.71mL)之后，將亞氯酸鈉(1.37g)、磷酸二氫鈉(970mg)的水溶液(10mL)在冰冷下加入，攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮后，用氯仿萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(1.09g，收率99％)。ESI－MSm/z512(MH+)實(shí)施例47(4)叔丁基(3－(3－(1,2,4－噁二唑－5－基)－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物47(4))在化合物47(3)(500mg)中加入DMF(10mL)和HATU(1.48g)和二異丙基乙基胺(0.66mL)，攪拌10分鐘后，加入氨水(0.81mL)，攪拌5分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(甲醇︰氯仿)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的氨基甲酰基體(380mg，收率78％)。在得到的氨基甲?；w中加入N,N－二甲基甲酰胺二甲基縮醛(3mL)，在80℃下攪拌40分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤?M氫氧化鈉水溶液(0.28mL)、羥基胺鹽酸鹽(20mg)、乙酸(1.8mL)，在室溫下攪拌20小時(shí)，進(jìn)一步在60℃下攪拌4小時(shí)后，在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(32mg，收率20％)。ESI－MSm/z536(MH+)實(shí)施例47(5)N－(3－(3－(1,2,4－噁二唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物47)在化合物47(4)(27mg)中加入二氯甲烷(1mL)和TFA(0.30mL)，在室溫下攪拌20分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)囊掖既芤?1mL)中加入二異丙基乙基胺(25μL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(5μL)并攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的丙烯酰胺體。得到的丙烯酰胺體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的丙烯酰胺體中依次加入THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)梅秩∮帽由V法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(2mg，收率12％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.59(br.s.,1H),11.71(br.s.,1H),8.28(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.9Hz,1H),8.15(d,J＝6.6Hz,1H),7.01(d,J＝5.1Hz,1H),6.30(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.10(dd,J＝2.2,17.0Hz,1H),5.59－5.54(m,2H),4.16－4.07(m,1H),2.58(dd,J＝4.0,16.5Hz,1H),2.22(br.s.,3H),1.87－1.80(m,1H),1.38－1.31(m,1H)ESI－MSm/z336(MH+)實(shí)施例48實(shí)施例48(1)4－氯－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(化合物48(1))在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(1.41g)中加入DMF(78mL)，冷卻至0℃，加入60％氫化鈉(625mg)并攪拌30分鐘后，加入2－(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(2.07mL)并攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(2.03g，收率84％)。ESI－MSm/z311(MH+)實(shí)施例48(2)叔丁基(3－(3－甲?；?－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物48(2))在化合物48(1)(1.4g)、參考例1(2a)化合物(2.19g)和Pd(PPh3)4(520mg)中加入1,4－二噁烷(15mL)、2M碳酸鈉水溶液(4.5mL)，設(shè)為氮氛圍下之后，在90℃下攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(1.78g，收率84％)。1HNMR(CDCl3)δ:10.06(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),5.81(s,1H),5.74(s,2H),5.37(br.s.,1H),4.10－4.02(m,1H),3.61(dd,J＝7.7,8.8Hz,2H),2.82－2.65(m,1H),2.47－2.21(m,3H),1.98－1.76(m,2H),1.47(s,9H),0.98－0.89(m,2H),－0.03(s,6H)ESI－MSm/z472(MH+)實(shí)施例48(3)叔丁基(3－(3－(噁唑－5－基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物48(3))在化合物48(2)(120mg)中加入甲醇(2.5mL)和對(duì)甲苯磺?；谆愲?65mg)、碳酸鉀(46mg)，在加熱回流下攪拌28小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(54mg，收率42％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.35(d,J＝4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.57(s,1H),7.08(s,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),5.73(s,2H),5.53(br.s.,1H),4.71(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),3.64－3.58(m,2H),2.76(d,J＝16.9Hz,1H),2.25－1.99(m,3H),1.93－1.79(m,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,1H),1.47(s,9H),0.98－0.91(m,2H),－0.04(s,9H)ESI－MSm/z511(MH+)實(shí)施例48(4)N－(3－(3－(噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物48)在化合物48(3)(52mg)中加入THF(2mL)和1.0M四丁基氟化銨THF溶液(1mL)，在60℃下攪拌21小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入0.067M磷酸緩沖液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的脫保護(hù)體。得到的脫保護(hù)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的脫保護(hù)體中加入甲醇溶液(2mL)和4M鹽酸的1,4－二噁烷溶液(1mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)亩燃淄槿芤?3mL)中加入二異丙基乙基胺(0.15mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(15μL)并攪拌30分鐘后，加入氨水溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(13mg，收率38％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),6.31(dd,J＝1.5,16.9Hz,1H),6.13(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),5.91－5.81(m,1H),5.66(dd,J＝1.5,9.9Hz,1H),5.60(br.s,1H),4.34－4.26(m,1H),2.75(d,J＝18.7Hz,1H),2.24－2.04(m,3H),2.00－1.82(m,1H),1.68－1.54(m,1H)ESI－MSm/z335(MH+)實(shí)施例49實(shí)施例49(1)4－(5－((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)己－1－烯－1－基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸(化合物49(1))在化合物48(2)(1.24g)中加入叔丁醇(30mL)和2－甲基－2－丁烯(5.4mL)之后，將亞氯酸鈉(2.88g)、磷酸二氫鈉(2.23g)的水溶液(12mL)在冰冷下加入，攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮后，用氯仿萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(1.15g，收率90％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.18(s,1H),8.31(s,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),5.67(s,2H),5.54－5.50(m,1H),3.87－3.67(m,1H),3.60－3.50(m,2H),2.47－2.34(m,1H),2.24－2.08(m,3H),1.97－1.77(m,1H),1.62－1.42(m,1H),1.40－1.35(m,9H),0.85－0.79(m,2H),－0.09－－0.11(m,9H)ESI－MSm/z488(MH+)實(shí)施例49(2)叔丁基(3－(3－(肼羰基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物49(2))在化合物49(1)(300mg)中加入DMF(6mL)、HATU(975mg)和二異丙基乙基胺(0.15mL)，攪拌10分鐘后，加入肼一水合物(0.18mL)，攪拌15分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到目的物(283mg，收率92％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.44(br.s.,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),5.91(br.s.,1H),5.69(s,2H),5.65－5.56(m,1H),4.51－4.20(m,2H),4.09－4.00(m,1H),3.60－3.54(m,2H),2.80－2.52(m,1H),2.43－2.23(m,2H),2.20－2.09(m,1H),1.89－1.79(m,2H),1.46(s,9H),0.97－0.88(m,2H),－0.05(s,9H)ESI－MSm/z502(MH+)實(shí)施例49(3)叔丁基(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物49(3))在化合物49(2)(283mg)中加入原甲酸三乙酯(2mL)，在加熱回流下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(甲醇︰氯仿)進(jìn)行精制，得到目的物(250mg，收率87％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.50(s,1H),8.38(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.04(d,J＝5.1Hz,1H),5.77(s,2H),5.57－5.47(m,2H),4.15－4.03(m,1H),3.64－3.58(m,2H),2.92－2.78(m,1H),2.36－2.26(m,1H),2.17－2.09(m,2H),1.90－1.70(m,2H),1.50－1.44(m,9H),0.98－0.88(m,2H),－0.04(s,9H)ESI－MSm/z512(MH+)實(shí)施例49(4)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物49)在化合物49(3)(240mg)中加入THF(5mL)和1M四丁基氟化銨THF溶液(3mL)，在60℃下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入0.067M磷酸緩沖液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(甲醇︰氯仿)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的脫保護(hù)體。得到的脫保護(hù)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的脫保護(hù)體中加入六氟異丙醇(1.5mL)，在微波中在145℃下攪拌1.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)囊掖既芤?4mL)中加入二異丙基乙基胺(0.11mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(32μL)并攪拌5分鐘后，加入氨水溶液，在室溫下攪拌5分鐘。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(43mg，收率28％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.64(br.s.,1H),9.29(s,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.34(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.10(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.58(dd,J＝2.2,10.3Hz,1H),5.42－5.36(m,1H),4.16－4.04(m,1H),2.71－2.58(m,1H),2.30－2.20(m,1H),2.07－1.99(m,2H),1.86－1.75(m,1H),1.65－1.51(m,1H)ESI－MSm/z336(MH+)實(shí)施例50N－(3－(3－(5－甲基－1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物50)按照實(shí)施例49，通過(guò)使用原乙酸三乙酯取代原甲酸三乙酯，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:10.90(br.s.,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.71(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.37(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.63－5.58(m,2H),4.82－4.66(m,1H),2.96(tdd,J＝2.3,4.4,17.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.35(d,J＝17.2Hz,1H),2.29－1.97(m,3H),1.85－1.69(m,1H)ESI－MSm/z350(MH+)實(shí)施例51N－(3－(3－(5－乙基－1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物51)按照實(shí)施例49，通過(guò)使用原丙酸三乙酯取代原甲酸三乙酯，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ:11.42(br.s.,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.37(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.64－5.58(m,2H),4.79－4.67(m,1H),2.99－2.91(m,3H),2.37(d,J＝17.2Hz,1H),2.31－2.01(m,3H),1.81－1.69(m,1H),1.47(t,J＝7.5Hz,3H)ESI－MSm/z364(MH+)實(shí)施例52實(shí)施例52(1)叔丁基(3－(3－(5－氧代－4,5－二氫－1,3,4－噁二唑－2－基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物52(1))在化合物49(2)(282mg)中加入THF(3mL)，冷卻至0℃，加入羰基二咪唑(273mg)和三乙基胺(1mL)之后，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(甲醇︰氯仿)進(jìn)行精制，得到目的物(270mg，收率91％)。1HNMR(CDCl3)δ:10.76(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),6.44(br.s.,1H),5.74(s,2H),5.59(d,J＝5.1Hz,1H),4.28－3.88(m,1H),3.63－3.57(m,2H),2.93－2.74(m,1H),2.53－1.87(m,4H),1.54－1.46(m,10H),0.95(dd,J＝7.5,9.0Hz,2H),－0.04(s,9H)ESI－MSm/z528(MH+)實(shí)施例52(2)N－(3－(3－(5－氧代－4,5－二氫－1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物52)按照實(shí)施例49(4)，通過(guò)使用化合物52(1)取代化合物49(3)，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.49(br.s.,1H),12.29(br.s.,1H),8.28(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.03(d,J＝5.1Hz,1H),6.26(dd,J＝10.6,16.9Hz,1H),6.09(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),5.64－5.50(m,2H),4.16－3.98(m,1H),2.60(dd,J＝4.9,16.3Hz,1H),2.31－2.08(m,3H),1.95－1.80(m,1H),1.68－1.53(m,1H)ESI－MSm/z352(MH+)實(shí)施例53實(shí)施例53(1)叔丁基(3－(3－(4－甲基－5－氧代－4,5－二氫－1,3,4－噁二唑－2－基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物53(1))在化合物52(1)(131mg)中加入DMF(1.2mL)和碳酸鉀(37mg)并攪拌15分鐘后，加入碘甲烷(0.015mL)，在室溫下攪拌20分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(甲醇︰氯仿)進(jìn)行精制，得到目的物(120mg，收率89％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),5.73(s,2H),5.69－5.65(m,1H),5.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.24－4.08(m,1H),3.62－3.51(m,5H),2.94－2.77(m,1H),2.33－2.16(m,3H),2.02－1.87(m,1H),1.82－1.69(m,1H),1.45(s,9H),0.97－0.90(m,2H),－0.04(s,9H)ESI－MSm/z542(MH+)實(shí)施例53(2)N－(3－(3－(4－甲基－5－氧代－4,5－二氫－1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物53)按照實(shí)施例49(4)，通過(guò)使用化合物53(1)取代化合物49(3)，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.56(br.s.,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),8.13－8.08(m,2H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),6.23(dd,J＝10.3,17.2Hz,1H),6.08(dd,J＝2.6,17.2Hz,1H),5.62－5.53(m,2H),4.29－3.96(m,1H),3.43(s,3H),2.62－2.52(m,1H),2.33－2.13(m,3H),1.90－1.86(m,1H),1.69－1.50(m,1H)ESI－MSm/z366(MH+)實(shí)施例54實(shí)施例54(1)叔丁基(3－(3－(1,3,4－噻二唑－2－基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物54(1))在化合物49(1)(200mg)中加入DMF(4mL)、HATU(624mg)和二異丙基乙基胺(0.28mL)，攪拌10分鐘后，加入甲酰肼(148mg)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到?；ｋ麦w(166mg，收率76％)。在得到的?；ｋ麦w中加入THF(5mL)和Lawesson試劑(380mg)，在60℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(甲醇︰氯仿)進(jìn)行精制，得到目的物(19mg，收率12％)。ESI－MSm/z528(MH+)實(shí)施例54(2)N－(3－(3－(1,3,4－噻二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物54)在化合物54(1)(19mg)中加入THF(1mL)和1.0M四丁基氟化銨THF溶液(0.29mL)，在60℃下攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入0.067M磷酸緩沖液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(甲醇︰氯仿)進(jìn)行精制，得到對(duì)應(yīng)的脫保護(hù)體。得到的脫保護(hù)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的脫保護(hù)體中加入二氯甲烷(0.5mL)和TFA(1mL)，在室溫下攪拌5分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)囊掖既芤?0.5mL)中加入二異丙基乙基胺(3μL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(0.6μL)并攪拌5分鐘后，加入氨水溶液，在室溫下攪拌5分鐘。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(1mg，收率7％)。1HNMR(CDCl3)δ:9.09(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.73(dd,J＝10.3,17.2Hz,1H),6.39(dd,J＝1.8,17.2Hz,1H),5.64(dd,J＝1.8,10.3Hz,1H),5.34(br.s.,1H),4.78－4.62(m,1H),3.02－2.98(m,1H),2.36(d,J＝16.1Hz,1H),2.12－1.82(m,3H),1.47－1.29(m,1H)ESI－MSm/z352(MH+)實(shí)施例55實(shí)施例55(1)4－氯－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(化合物55(1))在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(1.81g)中加入DMF(50mL)，冷卻至0℃，加入60％氫化鈉(1.2g)并攪拌30分鐘后，加入三苯甲基氯(5.02g)，在室溫下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，依次加入冰、水并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，用水清洗殘?jiān)⒌玫降臍堅(jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的化合物(1.49g，收率35％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:10.32(s,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J＝5.1Hz,1H),7.37－7.29(m,9H),7.15－7.12(m,7H)ESI－MSm/z423(MH+)實(shí)施例55(2)4－氯－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸(化合物55(2))按照實(shí)施例49(1)，通過(guò)使用化合物55(1)取代化合物48(2)，得到目的物(1.45g，收率98％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.38(br.s.,1H),7.91－7.88(m,2H),7.36－7.27(m,9H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.15－7.08(m,6H)ESI－MSm/z439(MH+)實(shí)施例55(3)4－氯－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－碳酰肼(化合物55(3))按照實(shí)施例49(2)，通過(guò)使用化合物55(2)取代化合物49(1)，得到目的物(267mg，收率86％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:9.42(s,1H),7.88(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.36－7.24(m,9H),7.18－7.10(m,7H),4.38(d,J＝4.0Hz,2H)ESI－MSm/z453(MH+)實(shí)施例55(4)2－(4－氯－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－1,3,4－噁二唑(化合物55(4))按照實(shí)施例49(3)，通過(guò)使用化合物55(3)取代化合物49(2)，得到目的物。1HNMR(DMSO－d6)δ:9.30(s,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.38－7.27(m,10H),7.20－7.13(m,6H)ESI－MSm/z463(MH+)實(shí)施例55(5)(S)－叔丁基(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物55(5))在氮氛圍下，在化合物55(4)(850mg)、參考例3化合物(711mg)、乙酸鈀(II)(82mg)、2－二環(huán)己基膦基－2’,6’－二甲氧基聯(lián)苯(301mg)和磷酸三鉀(780mg)中加入1－丁醇(43mL)和水(17mL)，在110℃下攪拌42小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目的物(800mg，收率70％)。1HNMR(CDCl3)δ:8.46(s,1H),8.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.31－7.27(m,9H),7.24－7.16(m,6H),6.85(d,J＝4.8Hz,1H),5.54(br.s.,1H),5.41(d,J＝8.1Hz,1H),4.05(br.s.,1H),2.88－2.76(m,1H),2.36－2.22(m,1H),2.12－2.07(m,2H),1.89－1.70(m,2H),1.47(s,9H)ESI－MSm/z624(MH+)實(shí)施例55(6)(S)－N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物55)在化合物55(5)(100mg)中加入TFA(1mL)，在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤?M的碳酸鈉水溶液，用乙醇/氯仿混合溶劑萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胍掖?0.8mL)、水(0.8mL)和二異丙基乙基胺(54μL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(14μL)并攪拌5分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(38mg，收率70％)。1HNMR(DMSO－d6)δ:12.64(br.s.,1H),9.29(s,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.34(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.10(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.58(dd,J＝2.2,10.3Hz,1H),5.42－5.36(m,1H),4.16－4.04(m,1H),2.71－2.58(m,1H),2.30－2.20(m,1H),2.07－1.99(m,2H),1.86－1.75(m,1H),1.65－1.51(m,1H)ESI－MSm/z336(MH+)實(shí)施例56N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)氯己－2－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物56)在化合物55(4)(100mg)、參考例1(2b)化合物(98mg)、乙酸鈀(II)(4.8mg)、2－二環(huán)己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯(lián)苯(20.6mg)和碳酸二鈉(45.8mg)中加入1,4－二噁烷(2.4mL)和水(0.4mL)，使用微波反應(yīng)裝置，在130℃下攪拌90分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷︰乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到偶聯(lián)體。得到的偶聯(lián)體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的偶聯(lián)體中加入TFA(1mL)，在室溫下攪拌20分鐘，將反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)脡A性硅膠色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到胺體。得到的胺體不進(jìn)行進(jìn)一步精制而用于以下的反應(yīng)。在得到的胺體中加入二氯甲烷(2.0mL)和二異丙基乙基胺(0.30mL)，冷卻至0℃。加入丙烯酰氯(0.022mL)并攪拌30分鐘后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用氯仿萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(氯仿︰甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(38.1mg，收率66％)。1HNMR(CDCL3－CD3OD)δ:8.52(s,1H),8.32(d,J＝4.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.03(d,J＝4.9Hz,1H),6.41－6.27(m,2H),5.72－5.61(m,2H),4.76－4.65(m,1H),2.32－2.22(m,2H),2.04－1.82(m,3H),1.80－1.67(m,1H)ESI－MSm/z336(MH+)實(shí)施例57N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物57)按照實(shí)施例56，通過(guò)使用參考例2(2a)化合物取代參考例1(2b)化合物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCL3－CD3OD)δ:8.58(s,1H),8.31(d,J＝4.9Hz,2H),8.07(s,1H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),6.58－6.45(m,1H),6.39－6.28(m,1H),5.72－5.57(m,2H),4.92－4.78(m,1H),3.26－3.12(m,1H),3.04－2.89(m,1H),2.82－2.72(m,1H),2.51－2.41(m,1H)ESI－MSm/z322(MH+)實(shí)施例58N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)戊－2－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物58)按照實(shí)施例56，通過(guò)使用參考例2(2b)化合物取代參考例1(2b)化合物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCL3－CD3OD)δ:8.60(s,1H),8.32(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.09(d,J＝4.9Hz,1H),6.47－6.28(m,2H),5.72－5.60(m,2H),5.27－5.17(m,1H),2.94－2.83(m,1H),2.70－2.45(m,2H),2.02－1.91(m,1H)ESI－MSm/z322(MH+)實(shí)施例59實(shí)施例59(1)5－(4－氯－1－(苯基磺?；?－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)異噁唑(化合物59(1))在(E)－1－(4－氯－1－(苯基磺?；?－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－3－(二甲基氨基)丙－2－烯－1－酮(250mg)、羥基胺鹽酸鹽(53mg)中加入乙醇(5mL)，在80℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。用乙酸乙酯和二異丙基醚清洗得到的固體，得到目的物(191mg，收率83％)。1H－NMR(CDCl3)δ:8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,2H),8.22(s,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,7.7Hz,2H),7.29(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H)ESI－MSm/z360(MH+)實(shí)施例59(2)(S)－N－(3－(3－(異噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)環(huán)己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物59)按照實(shí)施例45(3)，通過(guò)使用化合物59(1)取代化合物45(2)，得到標(biāo)題化合物。1H－NMR(CDCl3)δ:11.34(br.s.,1H),8.36－8.29(m,2H),7.68(s,1H),7.04(d,J＝5.1Hz,1H),6.55－6.43(m,2H),6.40－6.31(m,2H),5.67－5.63(m,1H),5.51－5.46(m,1H),4.66－4.57(m,1H),2.98－2.88(m,1H),2.37－2.28(m,1H),2.16－2.08(m,1H),1.96－1.75(m,3H)ESI－MSm/z335(MH+)比較例14－(環(huán)己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶將國(guó)際公開(kāi)第2006/127587號(hào)小冊(cè)子中的化合物30按照該公報(bào)中記載的方法來(lái)合成。比較例24－(環(huán)戊－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶將國(guó)際公開(kāi)第2006/127587號(hào)小冊(cè)子中的化合物27按照該公報(bào)中記載的方法來(lái)合成。比較例32－甲基－4－(5－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)噻唑?qū)?guó)際公開(kāi)第2006/004984號(hào)小冊(cè)子中的化合物I－1按照該公報(bào)中記載的方法來(lái)合成。下面，示出實(shí)施例1～59及比較例1～3的化合物的結(jié)構(gòu)式。[表2][表3][表4][表5][表6][表7]試驗(yàn)例使用以下的試驗(yàn)法評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物：試驗(yàn)例1各種JAK激酶活性抑制作用試驗(yàn)(invitro)1)JAK1激酶抑制活性測(cè)定測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)JAK1激酶活性的抑制活性。該抑制活性測(cè)定的材料中的底物肽和激酶蛋白質(zhì)如下所述獲得。就底物肽而言，購(gòu)入QSSAssistTMJAK1－MSA檢測(cè)試劑盒用底物肽(CarnaBiosciences,Inc.)。就激酶蛋白質(zhì)而言，購(gòu)入精制重組人JAK1蛋白質(zhì)(CarnaBiosciences,Inc.)。抑制活性測(cè)定方法如下所述。首先，分別將本發(fā)明化合物用二甲基亞砜(DMSO)溶解之后，用DMSO制備系列稀釋。接著，在化合物的系列稀釋溶液(激酶反應(yīng)時(shí)的DMSO的終濃度為5.0％)或DMSO(終濃度為5.0％)、和激酶反應(yīng)用緩沖液(20mMHEPES(pH7.5)、2mMdithiothreitol、0.01％TritonX－100)中，將含有底物肽(終濃度為1μM)、氯化鎂(終濃度為5mM)、ATP(終濃度為75μM)的溶液進(jìn)行混合，再加入JAK1蛋白質(zhì)，在25℃下孵育120分鐘，進(jìn)行激酶反應(yīng)。向其中以終濃度成為30mM的方式加入EDTA，使反應(yīng)停止。最后，利用LabChipEZReaderII(PerkinElmerCorp.)將未磷酸化的底物肽(S)和被磷酸化的肽(P)利用微流控毛細(xì)管電泳進(jìn)行分離并檢測(cè)。由S和P各自的峰的高度求出磷酸化反應(yīng)量，將能夠抑制50％磷酸化反應(yīng)的化合物濃度定義為IC50值(nM)，示于以下的表中。2)JAK2激酶抑制活性測(cè)定測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)JAK2激酶活性的抑制活性。該抑制活性測(cè)定的材料中的底物肽和激酶蛋白質(zhì)如下所述獲得。就底物肽而言，購(gòu)入FL－Peptide22(PerkinElmerCorp.)。就激酶蛋白質(zhì)而言，購(gòu)入精制重組人JAK2蛋白質(zhì)(CarnaBiosciences,Inc.)。抑制活性測(cè)定方法如下所述。首先，通過(guò)與記載于JAK1的部分的方法同樣的方法制備本發(fā)明化合物的系列稀釋。在該系列稀釋溶液(激酶反應(yīng)時(shí)的DMSO的終濃度為5.0％)或DMSO(終濃度為5.0％)、和激酶反應(yīng)用緩沖液(15mMTris(pH7.5)、2mMdithiothreitol、0.01％Tween20)中，將含有底物肽(終濃度為1μM)、氯化鎂(終濃度為10mM)、ATP(終濃度為10μM)的溶液進(jìn)行混合，再加入JAK2蛋白質(zhì)，在25℃下孵育80分鐘，進(jìn)行激酶反應(yīng)。向其中以終濃度成為30mM的方式加入EDTA，使反應(yīng)停止。反應(yīng)停止后，通過(guò)與記載于JAK1的部分的方法同樣的方法進(jìn)行測(cè)定和數(shù)據(jù)分析。3)JAK3激酶抑制活性測(cè)定測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)JAK3激酶活性的抑制活性。該抑制活性測(cè)定的材料中的底物肽和激酶蛋白質(zhì)如下所述獲得。就底物肽而言，購(gòu)入QSSAssistTMJAK3－MSA檢測(cè)試劑盒用底物肽(CarnaBiosciences,Inc.)。就激酶蛋白質(zhì)而言，購(gòu)入精制重組人JAK3蛋白質(zhì)(CarnaBiosciences,Inc.)。抑制活性測(cè)定方法如下所述。首先，通過(guò)與記載于JAK1的部分的方法同樣的方法制備本發(fā)明化合物的系列稀釋。在該系列稀釋溶液(激酶反應(yīng)時(shí)的DMSO的終濃度為5.0％)或DMSO(終濃度為5.0％)、和激酶反應(yīng)用緩沖液(20mMHEPES(pH7.5)、2mMdithiothreitol、0.01％TritonX－100)中，將含有底物肽(終濃度為1μM)、氯化鎂(終濃度為5mM)、ATP(終濃度為5μM)的溶液進(jìn)行混合，再加入JAK3蛋白質(zhì)，在25℃下孵育80分鐘，進(jìn)行激酶反應(yīng)。向其中以終濃度成為30mM的方式加入EDTA，使反應(yīng)停止。反應(yīng)停止后，通過(guò)與記載于JAK1的部分的方法同樣的方法進(jìn)行測(cè)定和數(shù)據(jù)分析。其結(jié)果，如下述表8所示，本發(fā)明化合物或其鹽與專(zhuān)利文獻(xiàn)1和2記載的化合物相比，JAK3抑制活性強(qiáng)，其選擇性極高。[表8]試驗(yàn)例2人末梢血單核細(xì)胞(PBMC)增殖試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)于起因于JAK3的人PBMC的IL－2依賴(lài)增殖反應(yīng)的抑制活性(ArthritisRheum.2010；62(8)：2283－93)。使用含有加入有10μg/mL的PHA－M(Sigma公司)的培養(yǎng)基(10％的人血清AB型(MPBiomedicals公司)的RPMI－1640(Sigma公司))，將調(diào)為1×106細(xì)胞/mL的密度的人PBMC(C.T.L.公司)在37℃下在含有5％二氧化碳的培養(yǎng)器中培養(yǎng)3天。用RPMI－1640清洗4次后，加入培養(yǎng)基(含有10％的人血清AB型的RPMI－1640)，由此制備了細(xì)胞懸浮液。在96孔U底微孔板的各孔中添加各1×104個(gè)細(xì)胞和進(jìn)行了階段稀釋的本發(fā)明化合物，在37℃下在含有5％二氧化碳的培養(yǎng)器中培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)后，以成為2ng/mL的終濃度的方式加入重組人IL－2(Peprotech公司)，在37℃下在含有5％二氧化碳的培養(yǎng)器中培養(yǎng)2天(1×104個(gè)/100μl/各孔)。培養(yǎng)后，在室溫下放置30分鐘，添加100μl的CellTiter－GloLuminescentCellViabilityAssay(Promega公司)并進(jìn)行攪拌。放置10分鐘后，用酶標(biāo)儀(TECAN公司)測(cè)定來(lái)自各孔的活細(xì)胞的發(fā)光量。算出對(duì)于IL－2刺激引起的細(xì)胞增殖的抑制率，將能夠抑制50％細(xì)胞增殖的化合物濃度定義為IC50值(nM)，示于以下的表中。其結(jié)果，本發(fā)明化合物或其鹽與專(zhuān)利文獻(xiàn)1～3記載的化合物相比，PBMC增殖抑制效果非常強(qiáng)。[表9]試驗(yàn)例3對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果使用作為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷墓悄z原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(Collagen－InducedArthritis)。將關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，以評(píng)分為指標(biāo)確認(rèn)本發(fā)明化合物的口服給藥的作用。在6周齡雄性的DBA/1小鼠(日本CharlesRiver)中將牛Ⅱ型膠原蛋白溶液(膠原蛋白技術(shù)研修會(huì))4mg/mL和費(fèi)氏完全佐劑(DIFCO)的等量混合溶液(乳液)100μL/body進(jìn)行背部皮內(nèi)注射(初次免疫)。其21天后，將牛Ⅱ型膠原蛋白溶液(膠原蛋白技術(shù)研修會(huì))4mg/mL和費(fèi)氏不完全佐劑(DIFCO)的等量混合溶液(乳液)100μL/body在尾根部進(jìn)行皮內(nèi)注射(追加免疫)，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎反應(yīng)(ArthritisRheum2010；62(8)：2283－93)。本發(fā)明化合物從追加免疫的實(shí)施日(設(shè)為Day0)的7天后繼續(xù)進(jìn)行13天、1天2次的口服給藥。在Day7、Day9、Day12、Day15、Day19通過(guò)肉眼將關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀評(píng)分化，確認(rèn)本發(fā)明化合物的作用。對(duì)一個(gè)肢體的臨床癥狀分別進(jìn)行分?jǐn)?shù)化(0：無(wú)變化、1：1個(gè)手指腫脹、2：2個(gè)以上手指腫脹、3：指甲腫脹、4：全部手指腫脹且擴(kuò)及到手腕腳踝的腫脹)，將四肢的合計(jì)設(shè)為個(gè)體的分?jǐn)?shù)(最高16分)。其結(jié)果，本發(fā)明化合物對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎顯示優(yōu)異的治療效果。試驗(yàn)例4對(duì)多發(fā)性硬化癥的治療效果使用作為多發(fā)性硬化癥的小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膶?shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髄炎(ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis)。在8周齡雌性的SJL/J小鼠(日本CharlesRiver)中將相當(dāng)于蛋白脂質(zhì)蛋白的139－151殘基的肽(東麗研究中心)的生理食鹽水溶液(1mg/mL)和含有4mg/mL的結(jié)核死菌(H37Ra)的費(fèi)氏完全佐劑(DIFCO)的等量混合溶液(乳液)在小鼠的背部2處皮下注射各100μL，誘導(dǎo)腦脊髄炎。本發(fā)明化合物從免疫實(shí)施日(設(shè)為Day0)的7天后繼續(xù)進(jìn)行4周、1天2次的口服給藥。在Day0、Day2、Day5、Day7～35用肉眼觀察腦脊髄炎的臨床癥狀，確認(rèn)本發(fā)明化合物的作用。對(duì)臨床癥狀進(jìn)行分?jǐn)?shù)化(0：無(wú)癥狀、1：尾軟弱、1.5：尾完全下垂、2：運(yùn)動(dòng)失調(diào)、3：后肢輕度麻痺、3.5：后肢輕度麻痺、4：后肢完全麻痺、4.5：四肢麻痺、瀕臨死亡、5：死亡)。其結(jié)果，本發(fā)明化合物對(duì)多發(fā)性硬化癥顯示優(yōu)異的治療效果。試驗(yàn)例5口服吸收性的評(píng)價(jià)將本發(fā)明化合物懸浮或溶解于0.5％HPMC，對(duì)BALB/cA小鼠進(jìn)行口服給藥?？诜o藥后，在0.5、1、2、4及6小時(shí)后進(jìn)行眼底采血，得到血漿。利用LCMS測(cè)定得到的血漿中的化合物濃度，對(duì)口服吸收性進(jìn)行評(píng)價(jià)。其結(jié)果，本發(fā)明化合物在口服給藥后觀測(cè)到充分的血漿中濃度，顯示良好的口服吸收性。