本發(fā)明設(shè)計一種氮雜吲哚硼酸類化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
氮雜吲哚硼酸類化合物作為藥物的重要中間體日益受到人們的關(guān)注。此類化合物的合成過程中，普遍存在合成過程中副反應(yīng)較多，后處理復(fù)雜，產(chǎn)品純度不到，產(chǎn)率較低等問題。傳統(tǒng)的合成過程中，由于副反應(yīng)較多，或是反應(yīng)不完全，后處理分離難度增加，在此情況下，大多采用柱層析分離，致使氮雜吲哚硼酸酯的合成很難滿足批量生產(chǎn)的要求。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種收率高、后處理簡單、產(chǎn)品純度高、適合批量生產(chǎn)的氮雜吲哚硼酸類化合物的合成方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為氮雜吲哚硼酸類化合物的合成方法，其步驟為：氮氣保護下，將氫化鈉加入到無水溶劑中，冷卻到-5~0℃，緩慢加入鹵代雜吲哚，-5~0℃攪拌30~45分鐘，降溫到-85~-80℃，保持此條件下滴加正丁基鋰，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌30~45分鐘；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯類化合物，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌20~30分鐘，自然升溫到20~25℃，保持此溫度攪拌30~45分鐘；向體系中加入飽和氯化銨水溶液，攪拌30~45分鐘，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓條件下除去乙酸乙酯，殘余用二氯甲烷分散，抽濾，濾餅在45℃以下烘干，直到溶劑含量<0.05wt.%。
本發(fā)明中，所述的反應(yīng)原料鹵代氮雜吲哚、氫化鈉、正丁基鋰和硼酸酯類化合物的摩爾比為1：1.2~1.3:2.5~2.8：2.2~2.4。
本發(fā)明中，所述的鹵代氮雜吲哚為4-溴-7-氮雜吲哚、5-溴-7-氮雜吲哚、6-碘-7-氮雜吲哚、4-溴-6-氮雜吲哚、5-碘-6-氮雜吲哚、7-碘-6-氮雜吲哚、4-碘-5-氮雜吲哚、6-碘-5-氮雜吲哚、7-溴-5-氮雜吲哚、5-碘-4-氮雜吲哚、6-溴-4-氮雜吲哚或7-溴-4-氮雜吲哚。
本發(fā)明中，所述的硼酸酯了化合物為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三戊酯。
本發(fā)明中，所述的溶劑為四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)。
本發(fā)明的有益效果是：提供一種收率高、后處理簡單、產(chǎn)品純度高、適合批量生產(chǎn)的氮雜吲哚硼酸類化合物的合成方法。
具體實施方式
實施例1：制備7-氮雜吲哚-4-硼酸氮氣保護下，將氫化鈉（7.5g，187.6mmol，60wt.%）加入到無水四氫呋喃(400ml)中，冷卻到-5~0℃，緩慢加入4-溴-7-氮雜吲哚(30.0g，152.3mmol)，-5~0℃攪拌35分鐘，降溫到-85~-80℃，保持此條件下滴加正丁基鋰(152ml，380mmol)，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌45分鐘；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯三異丙酯(80ml，340.0mmol)，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌30分鐘，自然升溫到20-25℃，保持此溫度攪拌34分鐘；向體系中加入飽和氯化銨水溶液（500ml），攪拌30分鐘，分液，水相用乙酸乙酯（400ml×3）萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉（12.0g）干燥，減壓條件下除去乙酸乙酯，殘余用二氯甲烷（150ml）分散，抽濾，濾餅在真空烘箱內(nèi)45℃以下烘干，直到溶劑含量<0.05wt.%，產(chǎn)率86.7%，hplc檢測純度為96.8%。
實施例2：制備6-氮雜吲哚-4-硼酸
氮氣保護下，將氫化鈉（7.5g，187.6mmol，60wt.%）加入到無水1，4-二氧六環(huán)(450ml)中，冷卻到-5~0℃，緩慢加入4-溴-6-氮雜吲哚(30.0g，152.3mmol)，-5~0℃攪拌40分鐘，降溫到-85~-80℃，保持此條件下滴加正丁基鋰(152ml，380mmol)，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌35分鐘；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯三乙酯(72ml，426.4mmol)，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌25分鐘，自然升溫到20~25℃，保持此溫度攪拌40分鐘；向體系中加入飽和氯化銨水溶液（500ml），攪拌45分鐘，分液，水相用乙酸乙酯（400ml×3）萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉（12.0g）干燥，減壓條件下除去乙酸乙酯，殘余用二氯甲烷（150ml）分散，抽濾，濾餅在真空烘箱內(nèi)45℃以下烘干，直到溶劑含量<0.05wt.%，產(chǎn)率90.3%，hplc檢測純度為95.7%。
實施例3：制備5-氮雜吲哚-7-硼酸
氮氣保護下，將氫化鈉（5.3g，132.0mmol，60wt.%）加入到無水四氫呋喃(400ml)中，冷卻到-5~0℃，緩慢加入7-溴-5-氮雜吲哚(20.0g，101.5mmol)，-5~0℃攪拌42分鐘，降溫到-85~-80℃，保持此條件下滴加正丁基鋰(109.6ml，274.1mmol)，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌40分鐘；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯三甲酯(26.6ml，243.6mmol)，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌30分鐘，自然升溫到20~25℃，保持此溫度攪拌30分鐘；向體系中加入飽和氯化銨水溶液（300ml），攪拌35分鐘，分液，水相用乙酸乙酯（300ml×3）萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉（10.0g）干燥，減壓條件下除去乙酸乙酯，殘余用二氯甲烷（100ml）分散，抽濾，濾餅在真空烘箱內(nèi)45℃以下烘干，直到溶劑含量<0.05wt.%，產(chǎn)率83.7%，hplc檢測純度為97.3%。
實施例4：制備4-氮雜吲哚-5-硼酸
氮氣保護下，將氫化鈉（4.9g，122.9mmol，60wt.%）加入到無水1，4-二氧六環(huán)(350ml)中，冷卻到-5~0℃，緩慢加入5-碘-4-氮雜吲哚（25.0g，102.4mmol)，-5~0℃攪拌45分鐘，降溫到-85~-80℃，保持此條件下滴加正丁基鋰(115ml，286.8mmol)，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌45分鐘；然后在-85~-80℃下滴加硼酸酯三丁酯(66ml，245.8mmol)，滴加完畢，-85~-80℃下攪拌30分鐘，自然升溫到20~25℃，保持此溫度攪拌45分鐘；向體系中加入飽和氯化銨水溶液（400ml），攪拌45分鐘，分液，水相用乙酸乙酯（350ml×3）萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉（12.0g）干燥，減壓條件下除去乙酸乙酯，殘余用二氯甲烷（150ml）分散，抽濾，濾餅在真空烘箱內(nèi)45℃以下烘干，直到溶劑含量<0.05wt.%，產(chǎn)率81.4%，hplc檢測純度為95.8%。