專利名稱：治療性化合物的制作方法
治療性化合物發(fā)明人Ken Chow>ffenkui K. Fang>Evelyn G. Corpuz、Dario G. Gomez> Santosh C. Sinha、 Smita S. Bhat、Todd M. Heidelbaugh 和 Daniel ff. Gil交叉引用本申請要求2007年8月15號提交的系列號為60/955，964的美國臨時申請作為 優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)，該臨時申請以引用的方式整體納入本文中。
背景技術(shù)：
對于治療疼痛、青光眼和其他病癥的a腎上腺素能化合物有持續(xù)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本文公開了一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 R\ R\ Rc和Rd獨立地為由以下原子構(gòu)成的穩(wěn)定基團(tuán)0_4個碳原子、0_10個氫原 子、0-2個氧原子、0-1個硫原子、0-1個氮原子、0-3個氟原子、0-1個氯原子以及0-1個溴原 子；并且Re為H或Ch烷基。 這些化合物可用于治療疼痛、青光眼以及用于降低眼內(nèi)壓。將所述化合物制成劑 型或藥劑并給予需要所述劑型或藥劑的哺乳動物。例如，可將液體組合物作為滴眼劑給藥 以用于治療青光眼或降低眼內(nèi)壓。也可將固體劑型口服給藥以用于這些病癥的任何一種。 其他類型的劑型和藥劑在本領(lǐng)域是廣為人知的，并也可在這里使用。對于本發(fā)明來說，“治療”是指在疾病或其他不良情癥的診斷、治愈、緩解、治療、預(yù) 防中某種化合物、組合物、治療性活性劑或藥物的應(yīng)用。除非另外指出，提到一種化合物時應(yīng)被廣泛地解釋為包括所述結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱的 化學(xué)個體的藥學(xué)可接受的鹽、前藥、互變異構(gòu)體、可變固體形式和非共價復(fù)合物。藥學(xué)可接受鹽是適于給予動物或人類的母體化合物的任何鹽。藥學(xué)可接受鹽也指 由于給予一種酸、另一種鹽或一種轉(zhuǎn)化為酸或鹽的前藥從而可在體內(nèi)形成的任何鹽。鹽包
5括所述化合物的一種或多種離子形式，如共軛酸或堿，這些形式伴隨一種或多種對應(yīng)的反 荷離子。鹽可包含一種或多種去質(zhì)子酸性基團(tuán)(如羧酸)、一種或多種質(zhì)子化的堿性基團(tuán) (如胺)，或兩者(如兩性離子)或者是由它們所形成。前藥是一種在給藥后轉(zhuǎn)化為治療活性化合物的化合物。并非意圖限制本發(fā)明的范 圍，轉(zhuǎn)化可通過水解酯基或某些其他生物學(xué)上不穩(wěn)定的基團(tuán)的而發(fā)生。前藥的制備在本領(lǐng) 域是廣為人知的° 例如，Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed. , ElsevierAcademic Press :Amsterdam, 2004, pp. 496-557 中的一章 "Prodrugs andDrug Delivery Systems，，提供了關(guān)于該主題的更多細(xì)節(jié)。互變異構(gòu)體是相互處于快速平衡的異構(gòu)體。例如，互變異構(gòu)體可涉及質(zhì)子、氫原子 或氫陰離子的轉(zhuǎn)移?；プ儺悩?gòu)體的實例如下所述。
除非清楚地示出了立體化學(xué)，否則一個結(jié)構(gòu)應(yīng)包括每種可能的立體異構(gòu)體，包括純的或任何可能的混合物形式。可變固體形式是與可通過實行本發(fā)明的方法產(chǎn)生的固體形式不同的固體形式。例 如，可變固體形式可為多形體、不同種類的無定形固體形式、玻璃體等等。非共價復(fù)合物為可在所述化合物和一種或多種其他化學(xué)物質(zhì)之間形成的復(fù)合物， 所述復(fù)合物在所述化合物和所述其他化學(xué)物質(zhì)之間無共價鍵相互作用。它們可在所述化合 物和所述其他化學(xué)物質(zhì)之間具有特定比例或不具有特定比例。實例可包括溶劑合物、水合 物、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物等。X為0、S或NH。因此，涵蓋了具有如下任一結(jié)構(gòu)的任何化合物。 所述化合物的如下部分 與環(huán)系統(tǒng)的非芳香碳之一連接。換言之，涵蓋了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物c Ra、R\ Rc和Rd獨立地為由以下原子構(gòu)成的穩(wěn)定基團(tuán)0_4個碳原子、0_10個氫原 子、0-2個氧原子、0-1個硫原子、0-1個氮原子、0-3個氟原子、0-1個氯原子以及0-1個溴原子。符合本文所述的限制條件(例如對原子數(shù)量的限制)的Ra、R\ Rc和Rd的實例包 括但不限于烴基，指一個只由碳和氫構(gòu)成的基團(tuán)，包括但不限于a.烷基，指不含有雙鍵或叁鍵的烴基，包括但不限于-直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基等，-支鏈烷基，如異丙基、叔丁基和其他支鏈丁基異構(gòu)體等，
-環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基等。-直鏈烷基、支鏈烷基和/或環(huán)烷基的組合；b.烯基，指含有一個或多個雙鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)烯基；c.炔基，指含有一個或多個叁鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的組合烷基-CN，如-CH2_CN、-(CH2) 2_CN、- (CH2) 3_CN 等；羥烷基，即烷基-0H，如羥甲基、羥乙基等；醚取代基，包括-0-烷基、烷基-0-烷基等；硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等；胺取代基，包括-NH2、_NH-烷基、-N-烷基1烷基2 (烷基1和烷基2相同或不同，且 都與N連接)、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等；氨基烷基，指烷基胺，如氨基甲基(-CH2-胺)、氨基乙基等；酯取代基，包括-C02_烷基、-C02-苯基等；其他羰基取代基，包括醛類；酮類，如酰基(即等；具體地可為乙酰基、 丙?；捅郊柞；〈?；氟碳基和氫氟碳基，如-CF3、-CF2CF3等；禾口-CN ；符合所限定的限制條件的前述取代基的組合也是可能的?；蛘撸〈蔀?F、-Cl、_Br或-1。特別地，可為含有1-4個碳原子的烷基。Ra、R\ Rc和Rd是穩(wěn)定的，即它們必須足夠穩(wěn)定以使得在正常大氣壓和室溫下在瓶 中貯存至少12小時，或足夠穩(wěn)定以用于本文公開的任何目的。如果Ra、R\ Rc或Rd是鹽，例如羧酸或胺的鹽，那么該鹽的反荷離子——即不與該 分子的其他部分共價鍵合的離子，不被計入該基團(tuán)的原子數(shù)目內(nèi)。因此，例如，鹽-C02-Na+由 1個碳原子和2個氧原子構(gòu)成，即鈉不被計入。在另一個實例中，鹽_NH(Me)2+Cr由2個碳 原子、1個氮原子和7個氫原子構(gòu)成，即氯不被計入。在另一個實施方案中，Ra、R\ Re和Rd獨立地為_H、含有1_4個碳原子的烷 基、-F、-CI、-Br、-CH20H、含有0_4個碳原子的氨基、_CH2CN、_CF3或含有1_4個碳原子的?；?。在另一個實施方案中，R\Rb、Rc 和 Rd 獨立地為 _H、_F、_C1、-Br、_CH3、_NHCH3 或-cf3。Re為H或Ci_4烷基，即甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基異構(gòu)體。Re與環(huán)系統(tǒng)的非 芳香碳之一連接。因此，涵蓋了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物。
個實施方案中X為0。 個實施方案中X為s。 個實施方案中X為NH。
個實施方案中，R\R\RC和Rd獨立地選自-H、甲基、乙基、C3烷基和C4烷基、 、-CH2OH、-CH2NH2、-CHNH (Ch 烷基)、-CN (C^ 烷基)2、-CH2CN 以及 CF3。 在另一個實施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自H、甲基、乙基、F、CI、Br、-CH2CN
在另一個實施方案中Re*H。
在另一個實施方案中為甲基。
在另一個實施方案中，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)
在另一個實施方案中，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu) 另一個實施方案是-要該化合物的哺乳動物。
-種降低眼內(nèi)壓的方法，包括將本文公開的一種化合物給予需
另一個實施方案是一種治療疼痛的方法，包括將本文公開的一種化合物給予需要 該化合物的哺乳動物。其他有用化合物包括[(1幻-(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-(4-甲基-茚滿-1-基)]_ 胺；[ (1S) - (4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-(4-甲基-茚滿 基)]-胺；(4，5-二氫_111-咪唑-2-基)-(6-甲基-茚滿 基)_ 胺；(4-溴-茚滿-1-基)_ (4，5- 二氫-1H-咪唑 _2_ 基)-胺;[ (1S) - (4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-茚滿 基]胺；(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-茚滿 基-胺；(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-茚滿 _2_ 基-胺；(4，5- 二氫-噁唑-2-基)-(4-甲基-茚滿基)_胺；(4，5- 二氫-噻唑-2-基)-(4-甲基-茚滿基)_胺；(4，5- 二氫-噻唑-2-基)-(3-甲基-茚滿-1-基)_胺；(4，5-二氫-噁唑-2-基)-(3-甲基-茚滿-1-基)_胺；和(4，5- 二氫-噻唑-2-基)-茚滿-1-基-胺。一個實施方案是一種具有選自如下結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)的化合物 另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物 另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物 另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物 另一個實施方案是一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物 合成方法反應(yīng)方案A、B和C圖示了獲得氨基咪唑啉、氨基噁唑啉、和氨基噻唑啉的一般方 法。反應(yīng)方案A 反應(yīng)方案B
式4反應(yīng)方案C 步驟

實施例A用乙二酰氯(4. 5g，3.09mL，41.09mmOl)在室溫下處理3-間甲苯基丙酸(中間體 1) (5. 0g,29. 5mmol)的二氯甲烷溶液并在室溫下攪拌2小時。將所述混合物濃縮并溶于二 氯甲烷，然后逐份加入氯化鋁(6. 28g，37. 62mmol)。用冰終止所述混合物的反應(yīng)。通過常規(guī) 水處理分離殘留物以得到6-甲基-茚-1-酮(中間體2，粗產(chǎn)物)。用氰基硼氫化鈉(9. Olg, 143. 5mmol)和乙酸銨(47. 4g,615mmol)處理含有6-甲 基-茚-1-酮(中間體2) (3. 0g,20. Ommol)的異丙醇(20mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物回流 加熱16小時。使所得混合物冷卻到室溫，并且用氫氧化鈉(10mL)將所述混合物堿化。通 過常規(guī)水處理分離殘留物以得到6-甲基-茚滿-1-基-胺(中間體3)。將6-甲基-茚滿-1-基-胺(300mg,2. 05mmol)(中間體 3)和 4，5_ 二氫-1H-咪唑-2-磺酸(339mg，2. 2mmol)的2- 丁醇(10mL)溶液的混合物回流加熱16小時。在減壓 條件下蒸發(fā)所述混合物。通過用5%冊3^6011:012(12在硅膠上進(jìn)行層析來純化此物質(zhì)以得 到 152mg 的(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-(6-甲基-茚滿 基)_ 胺(083) (34% ) 01HNMR(CDs0D,300MHz) 8 = 7. 32(s, 1H) , 7. 24(dd, J = 4. 5, 13. 2Hz,2H), 4. 76-4. 37 (m, 1H)，3. 80 (s, 4H)，3. 15-3. 16 (m, 1H)，2. 65-3. 10 (m, 1H)，2. 64-2. 93 (m, 1H)， 2. 12-2. 05 (m, 1H)，2. 39(s，3H)。實施例B方法B 制備(4,5- 二 氫-1H-咪唑-2-基)-(5,7_ 二甲基-1,2,3,4-四 氫-萘-1-某)-胺 004) m^m 用氰基硼氫化鈉(9. 01g,143. 5mmol)和乙酸銨(47. 4g,615mmol)處理含有5， 7-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體 4)(市售，12. 3g，28. 3mmol)的異丙醇(lOOmL) 溶液，并將反應(yīng)混合物回流加熱16小時。用氫氧化鈉(10mL)將所述混合物堿化。通過常 規(guī)水處理分離殘留物以得到中間體5(6. 5g，37. lmmol)。將中間體5 (500mg，5. 7mmol)和4， 5-二氫-1H-咪唑-2-磺酸(940mg，6. 3mmol)的2-丁醇(30mL)溶液的混合物回流加熱24小 時。在減壓條件下蒸發(fā)所述混合物。通過用5%NH3-Me0H:CH2Cl2在硅膠上進(jìn)行層析來純化 此物質(zhì)，得到(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-(5，7- 二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺 (904) (90mg，3. 7mmol,36% )。在進(jìn)行與得到904的步驟相似的步驟后得到631、659、629、659、323、522、380、523 和 380。實施例C方法C 制備如下中間體的步驟 將氫化硼鈉(1. 3g，34. 36mmol, 1. Oeq)加入冷卻(0 °C )的 3_ 甲基-2，3_ 二 氫-1H-茚-1-酮(中間體7) (5. 0g, 34. 2mmol)的MeOH溶液中。將所述反應(yīng)混合物攪拌1 小時，然后用飽和NH4C1終止反應(yīng)。用Et20(3x 50mL)萃取所得混合物，用H20 (3x 50mL)、濃
鹽水(lx 50mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用MgS04干燥并濃縮，得到3-甲基-2，3-二 氧-1H-茚-1-酚(中間體8)，再用己烷EtOAc(4 1)作為洗脫液通過柱層析純化。將疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide) (10. 40mL，48. 26mmol, 1. 5eq)加 入冷卻(0°C )的3-甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-酚(中間體8) (4. 77g,34. 2mmol)的甲苯 溶液中。將所得的混合物攪拌幾分鐘，然后慢慢加入7. 22mL(1.5eq)的DBU。將所述反應(yīng)混 合物攪拌過夜，然后用甲苯稀釋并用吐0(31 50mL)、濃鹽水(lx 50mL)洗滌，用MgS04干燥 并濃縮，得到1-疊氮-3-甲基-2，3-二氫-1H-茚(中間體9)，再用己烷EtOAc(4 1) 作為洗脫液通過柱層析純化。向1-疊氮-3-甲基-2，3- 二 氫-1H-茚(中間體 9) (5. 53g，32. Ommol)的 THF H20(1 1)溶液中先后加入三苯膦(8. 5g，1.01eq)和K0H(1.8g，1.0eq)，將所得混 合物攪拌過夜。將所述反應(yīng)混合物用水稀釋并用HC1慢慢酸化，然后用Et20(3x 50mL)洗 滌水層。然后用Na0H(pH 14)堿化所述水層，用Et20(3x 50mL)萃取，用吐0(11 25mL)、 濃鹽水(lx 25mL)洗滌所述合并的萃取物，用K2C03干燥并濃縮，得到3-甲基_2，3_ 二 氧-1H-茚-1-胺(中間體10) (4. 47§，95%產(chǎn)率)。實施例D方法D 制備(R)_和(S)-(4,5_ 二氫-1H-咪唑_2_基)_(4_甲基-苗
向4-甲基-茚酮(中間體11) (5. 0g，34. 2mmol)的無水四氫呋喃(100mL)溶液中 加入催化劑R-(+)-2_甲基_CBS(5. lmL，5. lmmol)。將所述反應(yīng)混合物冷卻至_18°C并慢慢 加入BH3 -Sme (4. 87mL，23. 94mmol)，然后加入甲醇(40mL)。將所述反應(yīng)加熱到室溫并攪拌 14小時。在減壓條件下蒸發(fā)所述混合物，得到中間體12(5. 03g)。將中間體13(2. 0g，13. 6mmol)和疊氮磷酸二苯酯(3. 52mL, 16. 32mmol)的甲苯 (50mL)溶液冷卻至0°C，加入DBU(2. 44ml, 16. 32mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌7小時。用 冰使所述混合物的反應(yīng)終止。通過常規(guī)水處理分離殘留物以得到中間體疊氮化物。將所述 疊氮化物(1. 6g，9. 3mmol)溶于四氫呋喃(20mL)并用三苯磷(2. 46g，9. 39mmol)處理，然后 加入氫氧化鉀(526mg，9. 39mmol)和水(5mL)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將水 層用氫氧化鉀堿化至PH 14，然后進(jìn)行水處理，并且在減壓條件下濃縮。用酸/堿處理使所 得產(chǎn)物進(jìn)一步純化，得到中間體13(1. 35g)將中間體13(250mg，1. 7mmol)和 4，5-二氫-1H-咪唑-2-磺酸(292mg, 1. 87mmol) 的2-丁醇(30mL)溶液的混合物回流加熱24小時。在減壓條件下蒸發(fā)所述混合物。通 過用5% NH3-MeOH:CH2Cl2在硅膠上進(jìn)行層析將此物質(zhì)純化，得到(4，5_ 二氫-1H-咪 唑-2-基)-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)_ 胺(348)。實施例E方法E:制各(4，5-二氡』-噁卩半-2-某)-(3-甲某-酣親-1-某)-胺(603)的步驟 向含有3-甲基-茚滿-1-基胺(中間體14) (0. 44g，3. Ommol)的二氯甲烷(10mL) 溶液中加入氯乙基異氰酸酯(0. 32mL，3. 3mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1. 5小時，用水 終止反應(yīng)。用二氯甲烷(3x 50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。將所得混合 物過濾。將所得濾出液加入硅膠，并且在真空下除去溶劑。通過在硅膠上進(jìn)行層析(溶于 二氯甲烷中的2-10%甲烷)而純化，得到粗產(chǎn)物，再將粗產(chǎn)物在甲醇/水中重結(jié)晶而得到中 間體15。將中間體15在水(60mL)中回流加熱1小時。將所述反應(yīng)冷卻至室溫，然后用 Na0H(pH 14)堿化，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用濃鹽水洗滌，并且用硫 酸鎂干燥，得到603。實施例F方法F:制各(4，5-二氫-__-2-某)-(4-甲某-茚滿-1-某)-胺(770)的步 驟
中間體1
中間體1 8將中間體13(250mg，1. 7mmol)和 4，5_ 二氫 _1H_ 咪唑 _2_ 磺酸(292mg, 1. 87mmol) 的2-丁醇(30mL)溶液的混合物回流加熱24小時。在減壓條件下蒸發(fā)所述混合物。通 過用5% NH3-MeOH:CH2Cl2在硅膠上進(jìn)行層析將此物質(zhì)純化，得到(4，5_ 二氫-1H-咪 唑-2-基)-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)_ 胺(348)。
Mj
實施例E
方法E:制各(4，5-二氡』-噁卩半-2-某)-(3-甲某-酣親-1-某)-胺(603)的步
回流加熱
中間體1 4
中間體1 5
中間體]向含有3-甲基-茚滿-1-基胺(中間體14) (0.44g，3.0mmol)的二氯甲烷(10mL) 溶液中加入氯乙基異氰酸酯(0. 32mL，3. 3mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1. 5小時，用水 終止反應(yīng)。用二氯甲烷(3x 50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。將所得混合 物過濾。將所得濾出液加入硅膠，并且在真空下除去溶劑。通過在硅膠上進(jìn)行層析(溶于 二氯甲烷中的2-10%甲烷)而純化，得到粗產(chǎn)物，再將粗產(chǎn)物在甲醇/水中重結(jié)晶而得到中 間體15。將中間體15在水(60mL)中回流加熱1小時。將所述反應(yīng)冷卻至室溫，然后用 NaOH(pH 14)堿化，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用濃鹽水洗滌，并且用硫 酸鎂干燥，得到603。實施例F方法F:制各(4，5-二氫-_啤-2-某)-(4-甲某-茚滿-1-某)-胺(770)的步 Mj
0158](4，5-二氫_111-咪唑-2-基)-茚滿-1-基-胺，523
0159]方法B:
0160]1HNMR(DMS0, 300MHz) 8 = 7. 31-7. 25 (m，4H)，5. 02 (t，J = 7. 08Hz，1H)，3. 66 (m， 4H)，2. 95-2. 98 (m, 1H)，2. 81-2. 85 (m, 1H)，2. 48-2. 53 (m, 1H)，1. 84-1. 91 (m, 1H)。0161][(化(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-茚滿-1-基]胺，380
0162]方法B:
0163]'HNMR^OD, 500MHz) 8 = 7. 22—7. 40 (m，4H)，5. 02 (t，J = 7. 08Hz，1H)，3. 74 (s， 4H)，2. 83-3. 16 (m, 1H)，2. 53-2. 71 (m, 2H)，1. 95-1. 99 (m, 1H)。
0164](4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(6-甲基-茚滿 基)-胺，083
0165]方法A:
0166]1HNMR(CDs0D,300MHz) 8 = 7. 32(s, 1H) , 7. 24(dd, J = 4. 5, 13. 2Hz,2H), .76-4. 37 (m, 1H)，3. 80 (s, 4H)，3. 15-3. 16 (m, 1H)，2. 65-3. 10 (m, 1H)，2. 64-2. 93 (m, 1H)， !. 12-2. 05 (m, 1H)，2. 39(s，3H)。
0167](4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)_ 茚滿-2-基-胺，522
0168]方法B:
0169]1HNMR(DMS0,300MHz) 8 = 7. 26-7. 28 (m，4H)，4. 24-4. 30 (m，1H)，3. 62 (s，4H)， 3. 34(dd,J = 6Hz,15Hz，2H，)，3.20 (dd,J = 9Hz,18Hz，2H)。
0170](4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(l，2，3，4-四氫-萘 基)胺，639
0171]方法B:
0172]'HNMR^OD, 300MHz) 8 = 7. 26—7. 14 (m，4H)，4. 65 (t，J = 6. 0Hz，1H)，3. 74 (s， 4H)，2. 65-2. 90 (m, 2H)，1. 86-2. 08 (m, 3H)，1. 42-1. 47 (m, 1H)。
0173][(1S(4，5_ 二氫-1H-咪唑-2-基)-(l，2，3，4_ 四氫-萘 基)]胺，323
0174]方法B:
0175]'HNMR^OD, 500MHz) 8 = 7. 06—7. 37 (m，4H)，4. 65 (t，J = 5. 0Hz，1H)，3. 74 (s， 4H)，2. 72-2. 98 (m, 2H)，1. 77-2. 23 (m, 3H)，1. 44-1. 48 (m, 1H)。
0176](4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘 基)_ 胺，
904 方法B:1HNMR(CD30D, 500MHz) 8 = 6. 94(d,2H) ,4. 61-4. 67 (m, 1H) , 3. 90(s,4H), 2. 63-2. 60 (m, 2H)，1. 82-1. 98 (m, 4H)，2. 28 (s, 3H)，2. 28 (s, 3H)。
0179](4，5-二氫-噁唑-2-基)-(4-甲基-茚滿-1-基)_ 胺，770
0180]方法E:
1HNMR(CD30D, 300MHz) 8 = 7. 13-7. 19 (m, 3H) , 5. 20 (t, J = 10Hz, 1H), 4. 06-4. 93 (m, 2H)，3. 60-3. 63 (m, 2H)，3. 00-3. 06 (m, 1H)，2. 83-2. 88 (m, 1H)，2. 60-2. 67 (m, 1H)，2. 30 (s, 3H)，1. 99-2. 05 (m, 1H)。(4，5-二氫-噻唑-2-基)-(4-甲基-茚滿-1-基)_ 胺，075 方法F:1HNMR(CDC13, 500MHz) 8 = 6. 97-7. 19 (m, 3H) , 5. 50 (t, J = 10Hz, 1H),
3.30-3. 41 (m, 2H)，3. 19-3. 22 (m, 1H)，3. 02-3. 07 (m, 1H)，2. 68-2. 74 (m, 1H)，2. 81-2. 84 (m, 1H)，2. 19 (s, 3H)，1. 85-1. 88 (m, 1H)。(4，5-二氫-噻唑-2-基)-(3-甲基-茚滿-1-基)_ 胺，604 方法F:1HNMR(DMS0, 500MHz) 8 = 7. 38 (d, J = 10Hz，1H)，7. 12-7. 26 (m，3H)，5. 28 (t，J =10Hz, 1H)，3. 90-3. 93 (m, 2H)，3. 28-3. 36 (m, 3H)，2. 14-2. 16 (m, 1H)，1. 97-2. 13 (m, 1H)， 1. 25(d，3H，J = 10Hz)。(4，5-二氫-噁唑-2-基)-(3-甲基-茚滿-1-基)_ 胺，603 方法E:1HNMR(DMS0,500MHz) 8 = 7. 34 (d, J = 10Hz，1H)，7. 16-7. 21 (m，3H)，5. 04 (t， J = 10Hz, 1H) ,4. 16 (t, J = 5Hz，1H)，3. 59-3. 63(m，3H)，3. 29(m，1H)，2. 08-2. 10(m，1H)，
1.94-1. 90 (m, 1H)，1. 17 (d, 3H, J = 5Hz)。(4，5-二氫-噻唑-2-基)_ 茚滿-1-基-胺，524 方法F:1HNMR(CDC13,300MHz) 8 = 6. 89-7. 34(m,4H) ,5. 21 (s, J = 4. 5Hz, 1H),
4.01-4. 07 (m, 2H)，3. 34-3. 39 (m, 2H)，2. 82-2. 96 (m, 2H)，2. 59-2. 67 (m, 1H)，1. 91-1. 99 (m, 1H)。(4，5-二氫-噁唑-2-基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉 _8_ 基)-胺，747 方法E:屯匪1 (0)(13，300MHz) 8 = = 8. 42 (d, J = 6Hz，1H)，7. 42 (d，J = 6Hz，lH)， 7. 13 (dd, J = 6，9Hz，1H)，4. 88-4. 69 (m, 3H)，3. 99-3. 85 (m, 2H)，2. 95-2. 87 (m, 1H)，
2.80-2. 71 (m, 1H)，2. 30-2. 23 (m, 1H)，2. 08-2. 01 (m, 2H)，1. 89-1. 77 (m, 1H)。(4，5-二氫-噁唑-2-基)-(5，6，7，8-四氫-喹噁啉 _5_ 基)-胺，772 方法E:恤?。靠еS，500MHz) 8 = 8. 43 (dd, J = 5，15Hz，2H)，4. 79 (t，J = 5Hz, 1H)，4. 39-4. 32(m，2H)，3. 77 (t，J = 10Hz，2H)，3. 06-2. 93(m，3H)，2. 21-2. 19 (m, 1H)， 2. 01-1. 96(m，2H)。生物學(xué)數(shù)據(jù)受體選擇和擴(kuò)增技術(shù)(RSAT)試驗RSAT試驗測量受體介導(dǎo)的接觸抑制的喪失，所述接觸抑制的喪失導(dǎo)致匯合細(xì)胞的 混合群中含有受體的細(xì)胞的選擇性增殖。用合適的轉(zhuǎn)染標(biāo)記基因如半乳糖苷酶檢測細(xì) 胞數(shù)量的增加，所述標(biāo)記基因的活性可在96孔板中容易地測量。激活G蛋白Gq的受體可 引發(fā)此反應(yīng)。當(dāng)通常與Gi偶合的^2受體與被稱為6(1八5的具有61受體識別結(jié)構(gòu)域的雜
19合Gq蛋白共表達(dá)時，所述0 2受體會激活1 411反應(yīng)。將NIH-3T3細(xì)胞以2X 106個細(xì)胞的密度鋪板于15cm培養(yǎng)皿中，并添加有10% 小牛血清的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基中培養(yǎng)。1天后，通過磷酸鈣沉淀法用編碼 p-SV-0-半乳糖苷酶的哺乳動物表達(dá)質(zhì)粒(5-10iig)、受體(1-2 yg)和G蛋白(1-2 yg) 共轉(zhuǎn)染上述細(xì)胞。轉(zhuǎn)染混合物中還可包括40i!g鮭魚精DNA。次日加入新鮮培養(yǎng)基，1-2天 后收集細(xì)胞并分成50個試驗小份凍藏。將細(xì)胞解凍，并在96孔板中含有各種藥物濃度的 100 ill等分試樣中各加入100 ill細(xì)胞，每組樣品設(shè)三個平行樣。在37°C下連續(xù)孵育72-96 小時。用磷酸鹽緩沖液洗滌后，通過如下步驟測量半乳糖苷酶活性加入200 yl顯色 底物(由含有3. 5mM鄰硝基苯基-D-吡喃半乳糖苷(o-nitrophenyl-0 -D-galactopyr anoside)和0. 5%乙基苯基聚乙二醇(nonidet P-40)的磷酸鹽緩沖液構(gòu)成)，在30°C下孵 育過夜并測量420nm的光密度。所述吸收值是酶活性的一個量度，其倚賴于細(xì)胞數(shù)量并反 映受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。所述效力或固有活性被計算為藥物的最大效力與每種受體亞型的 標(biāo)準(zhǔn)完全激動劑的最大效果的比率。溴莫尼定，也稱為UK14304，被用作a2A、a2B和a 2C受
體的標(biāo)準(zhǔn)激動劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下。EC5(i是藥物效果為其最大效果一半時的藥物濃度。 溴莫尼定本發(fā)明的若干示例性化合物的RSAT測定結(jié)果與這些示例性化合物的化學(xué)式一起 示于表1。EC5(I值的單位為納摩爾。ND表示在小于10毫摩爾的濃度下“不可測定的”。IA 表示“固有活性”。表1
制劑這些化合物的方法在本領(lǐng)域廣為人知。例如，美國專利No. 7，141，597 (具體 為第10列，第27行到第14列，第47行)包含可用于一般性指導(dǎo)的信息。類似的相關(guān)信息 還可從多種其他來源獲得。本文(例如表1)公開的化合物的生物學(xué)活性可用于對劑量的 額外一般性指導(dǎo)，取決于化合物具體應(yīng)用。前面的描述細(xì)化了可用于實行本發(fā)明的具體方法和組合物，并給出了涵蓋的最佳 方式。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)明了，具有所需藥學(xué)性質(zhì)的其他化合物也可用相似的方 法制備，并且所公開的化合物也可從不同的起始化合物經(jīng)不同化學(xué)反應(yīng)而獲得。類似地，可 制備和使用具有實質(zhì)相同結(jié)果的不同醫(yī)藥組合物。因此，盡管前文中可能出現(xiàn)了細(xì)節(jié)描述， 但其不應(yīng)被解釋為對本文總體范圍的限制；相反，本發(fā)明的范圍應(yīng)只為權(quán)利要求的法律解釋所規(guī)定。
權(quán)利要求
一種治療疼痛的方法，包括將一種化合物給予需要該化合物的哺乳動物，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)其中X為O、S或NH；n為2或3；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為由以下原子構(gòu)成的穩(wěn)定基團(tuán)0-4個碳原子、0-10個氫原子、0-2個氧原子、0-1個硫原子、0-1個氮原子、0-3個氟原子、0-1個氯原子以及0-1個溴原子；并且Re為H或C1-4烷基。FPA00001077155000011.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中X為O。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X為S。
4.權(quán)利要求1的方法，其中X為ΝΗ。
5.權(quán)利要求1的方法，其中Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自-H、甲基、乙基、C3烷基和C4烷 基、F、Cl、Br、-CH2OH, -CH2NH2, -CHNH(C1^4 烷基)、-CN(C1^4 烷基)2、-CH2CN 以及 CF3。
6.權(quán)利要求1的方法，其中Ra、Rb、Re和Rd獨立地選自H、甲基、乙基、F、Cl、Br、-CH2CN 和 CF3。
7.權(quán)利要求5的方法，其中Re為H。
8.權(quán)利要求5的方法，其中Re為甲基。
9.權(quán)利要求2的方法，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛為異常性疼痛。
11.一種降低眼內(nèi)壓的方法，包括將一種化合物給予需要該化合物的哺乳動物，所述化 合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中X為O、S或NH ； η為2或3 ；HlT和Rd獨立地為由以下原子構(gòu)成的穩(wěn)定基團(tuán)0-4個碳原子、0-10個氫原子、0-2 個氧原子、0-1個硫原子、0-1個氮原子、0-3個氟原子、0-1個氯原子以及0-1個溴原子；并 且Re為H或CV4烷基。
12.權(quán)利要求1的方法，其中X為O。
13.權(quán)利要求1的方法，其中X為S。
14.權(quán)利要求1的方法，其中X為ΝΗ。
15.權(quán)利要求1的方法，其中Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自-H、甲基、乙基、C3烷基和C4烷 基、F、Cl、Br、-CH2OH, -CH2NH2, -CHNH(C1^4 烷基)、-CN(C1^4 烷基)2、-CH2CN 以及 CF3。
16.權(quán)利要求1的方法，其中Ra、Rb、Rc、和Rd獨立地選自H、甲基、乙基、F、Cl、Br、-CH2CN 和 CF3。
17.權(quán)利要求5的方法，其中Re為H。
18.權(quán)利要求5的方法，其中Re為甲基。
19.權(quán)利要求2的方法，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu) Rc
20.一種具有選自如下結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)的化合物
全文摘要
本文公開了一種具有如下結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，還公開了與該化合物有關(guān)的組合物、方法和藥劑。
文檔編號C07D277/18GK101855213SQ200880109728
公開日2010年10月6日 申請日期2008年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日
發(fā)明者D·G·戈梅斯, D·W·吉爾, E·G·科普斯, S·C·辛哈, S·S·巴特, T·M·海德爾堡, W·K·方, 周健雄 申請人:阿勒根公司