專利名稱：：6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作制備藥物的中間體的6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
：6-氟-3-羥基-2-吡嗪酰胺(以下稱為T-705)是用于預(yù)防和治療病毒感染性疾病、特別是流感病毒感染等的化合物。已知T-705例如由6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪制備(專利文獻(xiàn)1)。作為6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的制備方法，例如已知有以下方法(1)將3，6-二氟-2-氰基吡嗪與芐醇反應(yīng)后，再將反應(yīng)產(chǎn)物脫芐基的方法；(2)對3，6-二氟-2-氰基吡嗪實(shí)施與水的反應(yīng)的方法等(專利文獻(xiàn)1)。但是，這些已知的制備方法存在以下缺點(diǎn)，例如㈧中間體3-芐基氧基-6-氟-2-氰基吡嗪是不穩(wěn)定的化合物；(B)需要萃取、柱色譜法和除去溶劑等煩雜的操作；(C)反應(yīng)混合物為酸性時，會產(chǎn)生有害的氟化氫；(D)收率低等。近而，6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪可溶于水和多種有機(jī)溶劑，因此不易通過簡便操作，以高收率從反應(yīng)混合物中分離。專利文獻(xiàn)1國際公開第01/60834號小冊子
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題強(qiáng)烈期望更優(yōu)異的制備T-705的中間體及制備該中間體的方法。解決課題的手段在這種情況下，本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽具有優(yōu)異的結(jié)晶性，可作為制備T-705的有用的中間體。還發(fā)現(xiàn)，通過將3，6-二氟-2-氰基吡嗪在堿的存在下與水反應(yīng)后，加入有機(jī)胺，可以簡便且高收率地制備6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽，從而完成了本發(fā)明。發(fā)明效果本發(fā)明的6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽具有優(yōu)異的結(jié)晶性，可以通過簡便操作，以高收率從反應(yīng)混合物中分離，用作制備T-705的中間體。另外，6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)不經(jīng)由不穩(wěn)定的中間體，(2)不需要萃取、柱色譜法和除去溶劑等煩雜的操作，(3)不產(chǎn)生有害的氟化氫，(4)收率高，和(5)所得有機(jī)胺鹽的純度高等，因此本發(fā)明的方法可用作工業(yè)制備6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽的方法。具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)說明本發(fā)明。在本說明書中，除非有特殊說明，否則有機(jī)胺是指三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三芐胺和N，N-二甲基環(huán)己胺等叔胺；二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二芐胺、N-芐基甲胺和二環(huán)己胺等仲胺；甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、芐胺和苯胺等伯胺；以及吡啶等。作為本發(fā)明化合物提供的6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽中，優(yōu)選以下的化合物。優(yōu)選有機(jī)胺是仲胺的化合物，更優(yōu)選二丙胺、二丁胺、二環(huán)己胺、二芐胺或N-芐基甲胺，進(jìn)一步優(yōu)選二環(huán)己胺。在本發(fā)明中，優(yōu)選的制備方法可舉出以下的方法。在通過將3，6-二氟-2-氰基吡嗪在堿的存在下與水反應(yīng)后，加入有機(jī)胺而制備6_氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽的方法中，優(yōu)選有機(jī)胺是仲胺的制備方法，更優(yōu)選有機(jī)胺是二丙胺、二丁胺、二環(huán)己胺、二芐胺或N-芐基甲胺的制備方法，進(jìn)一步優(yōu)選有機(jī)胺是二環(huán)己胺的制備方法。以下說明本發(fā)明的制備方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式[3]化合物的有機(jī)胺鹽可以通過將式[1]的化合物在堿的存在下與水反應(yīng)，形成式[2]的化合物，然后再與有機(jī)胺反應(yīng)來制備。以下詳細(xì)說明本發(fā)明的制備方法。[第一工序]式[2]的化合物可以通過將式[1]的化合物在堿的存在下與水反應(yīng)來制備。該反應(yīng)通常在溶劑的存在下進(jìn)行，作為所用的溶劑，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行，就沒有特殊限定，例如可舉出乙腈等腈類；苯、甲苯和二甲苯等芳烴類；二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚等醚類；丙酮和2-丁酮等酮類；乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇等醇類；N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類；以及二甲亞砜等亞砜類等。也可以使用這些溶劑的混合物。本發(fā)明的優(yōu)選的溶劑可舉出芳烴類、醚類、酰胺類和亞砜類，更優(yōu)選酰胺類和亞砜類，進(jìn)一步優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。溶劑的使用量沒有特殊限定，但相對于式[1]的化合物，優(yōu)選為150倍量(v/w)，更優(yōu)選為115倍量(v/w)。該反應(yīng)中所用的堿，只要是通常用于芳香族鹵素化合物的親核取代反應(yīng)中的羥基化的試劑，就沒有特殊限定，例如可舉出二異丙基乙胺和三乙胺等有機(jī)堿；芐基三甲基氫氧化銨等氫氧化季銨；甲酸鉀、甲酸鈉、甲酸_三乙胺、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸_三乙胺、丙酸鈉、己酸鈉、苯甲酸鈉和苯甲酸-三乙胺等羧酸鹽；以及氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀和磷酸三鉀等無機(jī)堿。優(yōu)選的堿可舉出羧酸鹽，更優(yōu)選甲酸鉀、甲酸-三乙胺、乙酸鉀和乙酸-三乙胺。在本發(fā)明中，堿的使用量相對于式[1]的化合物1摩爾，為1摩爾以上，優(yōu)選為110摩爾。羧酸鹽可以在反應(yīng)體系內(nèi)制備。該反應(yīng)所使用的水的使用量沒有特殊限定，相對于式[1]的化合物1摩爾，為1摩爾以上，優(yōu)選為150摩爾。使用羧酸鹽時，式[2]的化合物可以通過將式[1]的化合物在水不存在下與羧酸鹽反應(yīng)后，再與水反應(yīng)來制備。反應(yīng)溫度沒有特殊限定，2000C以下即可，優(yōu)選為0150°C。反應(yīng)時間在本發(fā)明中也沒有特殊限定，5分鐘50小時即可，優(yōu)選為5分鐘24小時。式[2]的化合物可以分離和精制，但優(yōu)選不經(jīng)過分離而直接用于后續(xù)反應(yīng)。[第二工序]式[3]化合物的有機(jī)胺鹽可以通過將式[2]的化合物與有機(jī)胺反應(yīng)來制備。該反應(yīng)通常在溶劑的存在下進(jìn)行，作為所用的溶劑，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行，就沒有特殊限定，例如可舉出乙腈等腈類；苯、甲苯和二甲苯等芳烴類，二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚等醚類；丙酮和2-丁酮等酮類；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇等醇類；N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類；以及水等。也可以使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑可舉出選自芳烴類、酮類、醇類、酰胺類和亞砜類中的至少1種溶劑與水的混合溶劑，更優(yōu)選芳烴類、酮類、或酰胺類與水的混合溶劑。進(jìn)一步優(yōu)選甲苯、丙酮、或N，N-二甲基甲酰胺與水的混合溶劑。本發(fā)明中溶劑的使用量沒有特殊限定，但相對于式[2]的化合物，優(yōu)選為1100倍量(v/w)，更優(yōu)選為150倍量(ν/W)O該反應(yīng)中有機(jī)胺的使用量沒有特殊限定，相對于式[2]的化合物1摩爾，為1摩爾以上，優(yōu)選為12摩爾。反應(yīng)溫度沒有特殊限定，1500C以下即可，優(yōu)選為0100°C。本發(fā)明的反應(yīng)時間也沒有特殊限定，1分鐘50小時即可，優(yōu)選為1分鐘24小時。該反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行。例如優(yōu)選向反應(yīng)體系中添加選自氨水、氫氧化鉀、氫氧化鈉、乙酸鉀和乙酸鈉等的堿。通過上述制備方法得到的式[3]化合物的有機(jī)胺鹽可以通過過濾和收集固體成分來分離。作為本發(fā)明的原料使用的式[1]的化合物例如可以根據(jù)專利文獻(xiàn)1記載的方法，由3，6-二氯-2-氰基吡嗪等來制備。3，6-二氯-2-氰基吡嗪可以通過組合本身已知的方法來制備(專利文獻(xiàn)1)。例如式[1]的化合物可以通過3-羥基-6-硝基-2-吡嗪酰胺或6-溴-3-羥基-2-吡嗪酰胺與三氯氧化磷等鹵化劑反應(yīng)來制備。在這些制備中，式[1]的化合物和3，6-二氯-2-氰基吡嗪可以分離和精制，但優(yōu)選不經(jīng)過分離而直接用于后續(xù)反應(yīng)。在由式[1]的化合物制備式[3]的化合物的方法中，專利文獻(xiàn)1所述的制備方法的收率為46%(專利文獻(xiàn)1；實(shí)施例11-5(a))0與此相比，在由式[1]的化合物制備式[3]化合物的有機(jī)胺鹽的制備方法中，本發(fā)明制備方法的收率為83%(實(shí)施例1-1)。本發(fā)明制備方法的收率高，可以用作工業(yè)制備方法。予以說明，式[2]的化合物及其鹽以及式[3]的化合物包括6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-氰基吡嗪的互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括這樣的互變異構(gòu)體，另外，在本發(fā)明中可以使用水合物、溶劑合物和所有的晶形。實(shí)施例以下舉出實(shí)施例和制備例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。DMSO-Cl6二甲亞砜-D6實(shí)施例1-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在2535°C下，在3，6-二氟_2_氰基吡嗪5.Og的N，N-二甲基甲酰胺溶液17.5mL中滴入乙酸鉀7.83g的水溶液3.8mL，在相同溫度下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入氨水0.38mL，然后加入水15mL和活性碳0.38g。過濾除去不溶物，用IlmL水洗滌濾餅。合并濾液和洗液，用氨水調(diào)整至PH9.4，加入丙酮15mL和甲苯7.5mL，然后滴入二環(huán)己胺7.71g，在2030°C下攪拌45分鐘。滴加水15mL，將該溶液冷卻到10°C，過濾和收集沉淀，得到作為微黃白色固體產(chǎn)物的6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的二環(huán)己胺鹽9.44g。1H-WR(DMSO-Cl6)δ值1·00-1.36(10Η，m)，1·56-1.67(2Η，m)，1·67-1.81(4Η，m)，1.91-2.07(4H,m)，3.01-3.18(2H,m)，8.03-8.06(1H,m)，8.18-8.89(1H,寬峰)實(shí)施例1-2在515°C下，向3，6-二氟_2_氰基吡嗪5.Og的N，N-二甲基甲酰胺溶液17.5mL中添加乙酸4.llmL，然后滴入三乙胺7.27g，攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入水3.SmL和氨水0.38mL，然后加入水15mL和活性碳0.38g，過濾除去不溶物，用IlmL水洗滌濾餅。合并濾液和洗液，用氨水調(diào)整至PH9.2，加入丙酮15mL和甲苯7.5mL，然后滴入二環(huán)己胺7.71g。滴加水15mL，將該溶液冷卻到5°C，過濾和收集沉淀，得到作為微黃白色固體的6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的二環(huán)己胺鹽9.68g。實(shí)施例25與實(shí)施例1-1同樣操作，得到表1所示的化合物。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的二丙胺鹽1H-WR(DMSO-Cl6)δ值0.39(6Η,t,J=7.5Hz)，1.10(4H,六重峰，J=7.5Hz)，2.30-2.38(4H,m)，7.54(1H,d,J=8.3Hz)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的二丁胺鹽1H-WR(DMSO-Cl6)δ值0.36(6Η,t,J=7.3Hz),0.81(4H,六重峰，J=7.3Hz)，0.99-1.10(4H,m)，2.32-2.41(4H,m)，7.53(1H,d,J=8.3Hz)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的二芐胺鹽1H-WR(DMSO-Cl6)δ值4·17(4Η,s)，7.34-7.56(10H,m)，8.07(1H,d,J=8.3Hz)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的N-芐基甲胺鹽1H-NMR(DMSo-CI6)δ值2.57(3Η,s)，4.14(2H,s)，7.37-7.53(5H,m)，8.02-8.08(1H,m)制備例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>向氫氧化鈉37.5g的水溶液600mL中加入甲苯300mL，然后在1525°C下加入6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的二環(huán)己胺鹽150g，在相同溫度下攪拌30分鐘。分離水層，用甲苯洗滌，加入水150mL，然后在1530°C下滴入30%過氧化氫溶液106g，在2030°C下攪拌1小時。加入鹽酸39mL，在4050°C下加入晶種，在相同溫度下再滴加鹽酸39mL。將該溶液冷卻到10°C，過濾和收集沉淀，得到作為淡黃白固體的6-氟-3-羥基-2-吡嗪酰胺65.6g。1H-NMR(DMSo-CI6)δ值8·50(1Η，s)，8·51(1Η，d，J=7.8Hz)，8.75(1H，s)，13.41(1H,s)產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽的結(jié)晶性優(yōu)異，可用作6-氟-3-羥基-2-吡嗪酰胺的制備中間體。權(quán)利要求6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽。2.權(quán)利要求1所述的有機(jī)胺鹽，其中，有機(jī)胺是仲胺。3.權(quán)利要求2所述的有機(jī)胺鹽，其中，仲胺是二丙胺、二丁胺、二環(huán)己胺、二芐胺或N-芐基甲胺。4.權(quán)利要求2所述的有機(jī)胺鹽，其中，仲胺是二環(huán)己胺。5.6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽的制備方法，其包括在堿的存在下使3，6-二氟-2-氰基吡嗪與水反應(yīng)，然后與有機(jī)胺形成鹽。6.權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，有機(jī)胺是仲胺。7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，仲胺是二丙胺、二丁胺、二環(huán)己胺、二芐胺或N-芐基甲胺。8.權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，仲胺是二環(huán)己胺。全文摘要6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪的有機(jī)胺鹽的結(jié)晶性優(yōu)異，可用作制備6-氟-3-羥基-2-吡嗪酰胺的中間體。文檔編號C07D241/24GK101809003SQ20088010904公開日2010年8月18日申請日期2008年9月25日優(yōu)先權(quán)日2007年9月27日發(fā)明者米澤健治,高松保申請人:富山化學(xué)工業(yè)株式會社