專利名稱::在離子性液體基質(zhì)中制備孟魯司特酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及制備孟魯司特酸及其鈉鹽的方法。
背景技術(shù):
:已知式1的孟魯司特酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可阻斷或抑制白細(xì)胞三烯的合成及活性,目前其市售的鈉鹽為Merck公司的Singulair(注冊商標(biāo))。jA,^)式1白細(xì)胞三烯是一群來自體內(nèi)花生四烯酸的局部激素,代表性的白細(xì)胞三烯包括白細(xì)胞三烯B4(LTB4)、白細(xì)胞三烯C4(LTC4)、白細(xì)胞三烯D4(LTD4)和白細(xì)胞三烯E4(LTE4)。已報道的這些白細(xì)胞三烯的合成包括花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶代謝生成已知環(huán)氧化物中的一種,即白細(xì)胞三烯A4(LTA4),它經(jīng)過隨后的酶催化步驟隨即轉(zhuǎn)化成其它白細(xì)胞三烯。白細(xì)胞三烯的代謝和生物合成以及它們在某些疾病中的作用詳細(xì)描述于[白細(xì)胞三烯和脂氧合酶(LeukotrienesandLipoxygenases),ed.J.Rokach,Elsevier,Amsterdam(1989)]。歐洲專利No.480,717公開了一種使用相應(yīng)的甲酯化合物制備式1化合物的方法,如反應(yīng)方案1所示,其包括如下步驟使式(II)的1-巰甲基環(huán)丙烯基乙酸甲酯與式(I)的甲磺酰中間體發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式(III)的甲酯化合物,其中式(I)的羥基受四氫吡喃(THP)保護(hù);水解甲酯化合物以得到相應(yīng)的游離酸,其直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(IV)的鈉鹽。然而,上述方法需要幾個復(fù)雜的步驟,如保護(hù);去保護(hù)步驟和產(chǎn)物的柱層析分離,得到的終產(chǎn)物的總產(chǎn)率低。反應(yīng)方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>進(jìn)一步地,為解決上述問題,歐洲專利No.737,186教導(dǎo)了一種使用式(V)的帶有未保護(hù)的羥基的甲磺?;衔锖褪?VI)的1-(巰甲基)環(huán)丙烯基乙酸,如反應(yīng)方案2所示,以避免繁蕪的保護(hù);反應(yīng)方案1中的去保護(hù)步驟。該方法進(jìn)一步包括將二環(huán)己胺加入到偶聯(lián)反應(yīng)得到的孟魯司特酸中的步驟,以獲得高產(chǎn)率的式(VII)的孟魯司特酸的二環(huán)己銨鹽;用NaOH處理得到的鹽以獲得式(IV)的孟魯司特鈉鹽。反應(yīng)方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>然而,由于使用了易自燃的正丁基鋰,上述方法的偶聯(lián)反應(yīng)中所使用的式(VI)的化合物難于制備。進(jìn)一步地,由于式(VI)的化合物對水分和空氣的敏感性,該反應(yīng)必須立即在低溫-30°c下進(jìn)行。同時,國際專利公開號WO2005/105751公開了一種制備式(IV)的孟魯司特鈉鹽的方法,如反應(yīng)方案3所示,其包括步驟使式(V)的甲磺酰化合物與式(II)的1_(巰甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯在堿,例如,LiOH,NaOH,NaH,NaOCH3、BuLi、LiOCH3、LiNPr2和叔丁醇鉀(KOt-Bu)存在的條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng),以得到式(VIII)的甲酯;水解并酸化式(VIII)的化合物以得到孟魯司特酸;用NaOH、NaOCH3或叔丁醇鈉(NaOt-Bu)處理得到的化合物以獲得式(IV)的孟魯司特鈉鹽。反應(yīng)方案3(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>然而,上述專利教導(dǎo)的通過上述方法制備得到的孟魯司特酸的純度和產(chǎn)率分別為94%和64%,孟魯司特鈉鹽的純度和產(chǎn)率分別為97%和50%,這表明通過該方法得到的孟魯司特鈉鹽的純度達(dá)不到要求的99.3%的原料純度。因此,該方法需增加復(fù)雜的純化程序,導(dǎo)致總產(chǎn)率僅為20%或更低。在制備孟魯司特的過程中,可能形成各種相關(guān)結(jié)構(gòu)的雜質(zhì),其含量需滿足指定水平,如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>此外,雜質(zhì)總量水平不得超過孟魯司特鈉鹽產(chǎn)物的0.7%,因此,孟魯司特酸、孟魯司特鈉鹽的前體化合物的純度必須高達(dá)98%99%。然而,使用傳統(tǒng)方法難以達(dá)到這一要求。
發(fā)明內(nèi)容因此,本發(fā)明的目的是提供一種有效的和經(jīng)濟(jì)的用于制備高產(chǎn)率、高純度的孟魯司特酸及其鈉鹽的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面,提供一種制備式1的孟魯司特酸或其鈉鹽的方法,其包括使式2的巰基化合物與式3的孟魯司特中間體在含有離子性液體化合物的堿性基質(zhì)中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的步驟,其中所述離子性液體化合物選自由式4a至式4e的化合物組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中,R1為氫、甲基或乙基;L-O為離去基團(tuán);R2和R3是互為獨立的氫或Ch2烷基;以及X為Cl、Br、BF4、PF6、SbF6、雙三氟甲烷磺酰亞胺(NTf2)、三氟甲磺酸鹽(OTf)、乙酸鹽(OAc)、NO3或甲磺酸鹽。發(fā)明詳述式2的巰基化合物中R1可為氫、甲基或乙基,優(yōu)選為氫,其使本發(fā)明方法無需水解步驟得以實現(xiàn)成為可能。在本發(fā)明中,巰基化合物的使用量為式3化合物用量的1倍或多倍,優(yōu)選13倍。式2的巰基化合物為市售可獲得的(例如,Iffect,等,ChangzhouUnitedChemical)或可由傳統(tǒng)方法制備的(美國專利Nos.5614632和5523477)。式3的化合物中L代表性的例子包括烷基磺?;?、芳基磺?;⒍榛柞;投蓟柞;?,其中烷基可為甲基或乙基,芳基可為苯基或?qū)妆交??;酋;鶊F(tuán)可為甲磺?;?qū)妆交酋;?,甲磺酰基化合物可由美國專利No.5614632中描述的傳統(tǒng)方法制備。磷?;鶊F(tuán)可為二甲基磷酰基、二乙基磷?;蚨交柞;瑑?yōu)選為二苯基磷?;?,其可由韓國專利申請No.2006-0127942中描述的傳統(tǒng)方法制備。式4a至式4e的離子性液體化合物的代表性的例子包括溴代1_乙基_3_甲基咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸酯、溴代正丁基-N-甲基吡咯、正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯、溴代正丁基-3-甲基吡啶、正丁基-3-甲基吡啶六氟磷酸酯、四丁基溴化銨、四丁基六氟磷酸銨、四丁基溴化磷和四丁基六氟磷酸磷,優(yōu)選為正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯和溴代1-乙基-3-甲基咪唑。在本發(fā)明中,離子性液體化合物的使用量為式3的化合物重量的0.1100倍,優(yōu)選0.510倍,當(dāng)離子性液體化合物的量超出上述范圍時,難以達(dá)到期望的產(chǎn)物純度和產(chǎn)率。在偶聯(lián)反應(yīng)過程中用于形成巰基陰離子的堿可為叔丁醇鉀(KOt-Bu)、叔丁醇鈉(NaOt-Bu),NaH,NaOH或Κ0Η,優(yōu)選KOt-Bu,其使用量為式2化合物量的1倍或多倍,當(dāng)R1為氫時,為式2化合物量的1.53.0倍,優(yōu)選為1.82.0倍。進(jìn)一步地,當(dāng)R1為甲基或乙基時,堿使用量為式2化合物量的0.62.0倍,優(yōu)選為0.91.0倍。當(dāng)用量低于上述范圍時,反應(yīng)變得緩慢,當(dāng)用量高于上述范圍時,產(chǎn)物純度降低。反應(yīng)可于-10°C50°C下,在二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈或四氫呋喃溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選二甲基亞砜。室溫下1小時可結(jié)束反應(yīng)。如果式2的化合物,其中R1為氫,與式3的中間體在無離子性液體化合物存在下偶聯(lián),將生成不同的過量雜質(zhì)。此外,如果反應(yīng)時間過長,巰基化合物將會降解。必須注意,當(dāng)所述偶聯(lián)反應(yīng)在無離子性液體化合物的條件下進(jìn)行時,反應(yīng)將變得緩慢,短時間內(nèi)反應(yīng)進(jìn)展不暢,然而,當(dāng)使用本發(fā)明的離子性液體化合物時,即使堿和式2化合物的使用量為所需的最小量,反應(yīng)在1小時內(nèi)也能進(jìn)展順利。進(jìn)一步地,由本發(fā)明方法得到的產(chǎn)物純度很高,而且本發(fā)明方法給出的產(chǎn)率顯著高于傳統(tǒng)方法的實際產(chǎn)率。通過傳統(tǒng)方法用Na0H、Na0CH3或叔丁醇鈉(NaOt-Bu)處理本發(fā)明制備得到的孟魯司特酸,可很容易獲得孟魯司特鈉鹽。具體實施例方式以下實施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明,但不用來限制本發(fā)明的范圍。制備實施例1:2-(2-(3-S-(3-(2-(7_氯_2_喹啉基)乙烯基)苯基)_3_甲磺?;?氧丙基)苯基)-2-丙醇的制備將IOOg的2-(2-(3-S-(3_(2_(7_氯_2_喹啉基)-乙烯基)_苯)_3_羥丙基)苯基)-2_丙醇(SinochemNingbo,中國)溶解于285ml的甲苯和712ml的乙腈混合溶液中,向其中逐滴加入44ml二異丙基乙胺。然后,將得到的混合物冷卻至_25°C后,向其中緩慢地逐滴加入18.4ml甲磺酰氯,在相同溫度下攪拌2.5小時。觀察到有產(chǎn)物生成時,將該混合物繼續(xù)在_25°C攪拌2小時,然后在_35°C攪拌2小時以完全反應(yīng)。將得到的混合物在氮氣中于0°C5°C的條件下過濾,濾液在0°C5°C減壓濃縮12小時,得到91g題述化合物的黃色固體(產(chǎn)率78.1%)。1HNMR數(shù)據(jù)(300MHz,CDCl3)δ8.1(2Η,m),7.69(5H,m),7.41(5H,m),7.19(3H,m),5.70(1H,dd),3.25(1H,m),3.04(1H,m),2.76(3H,s),2.45(1H,m),1.92(1H,s),1.65(6H,s)。制備實施例22-(2-(3-S-(3_(2_(7~氯_2_喹啉基)乙烯基)苯基)_3_二苯基磷酸酯_氧丙基)苯基)-2_丙醇的制備將20g的2-(2-(3-S-(3_(2_(7_氯_2_喹啉基)-乙烯基)_苯基)_3_羥丙基)苯基)-2-丙醇(SinochemNingbo,中國)溶解于240ml的二氯甲烷和甲苯(21)的混合物中,向其中逐滴加入7.31ml三乙胺。然后,向得到的混合物中緩慢地逐滴加入13.6ml二苯基氯磷酸酯,接著向其中逐滴加入1.06g4-二甲基氨基吡啶。1小時后,通過TLC(薄層層析法)確定反應(yīng)完全后,將得到的混合物與IOOml二氯甲烷和IOOml蒸餾水混合,分離有機(jī)層,用硫酸鈉干燥,減壓條件下進(jìn)行濃縮。殘渣用60ml的乙酸乙酯和正己烷(13)的混合溶液重結(jié)晶,過濾,以40ml蒸餾水洗滌,在暖氣中干燥,得到29.5g題述化合物的黃色固體(產(chǎn)率97.8%)。M.P.:127°C1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.4(1H,d),7·94(1Η,d),7·75(3Η,m),6·97-7.35(20Η,m),5.70-5.72(1Η,m),3.02-3.09(2H,m),2.29-2.34(2H,m),1.65(3H,s),1.59(3H,s)。1-(((I-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_3-(2-(1_羥基甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸(孟魯司特酸)的制備實施例1將15g溴代1-乙基-3-甲基咪唑溶解于60ml二甲基亞砜中,向其中加入3.15g1-(巰甲基)環(huán)丙烯基乙酸(ChangzhouUnitedChemical,中國),然后,于10°C向混合溶液中快速滴加2.42g叔丁醇鉀,接著攪拌混合物5分鐘??焖俚渭?.42g叔丁醇鉀后,將得到的混合物繼續(xù)在相同的溫度下攪拌10分鐘。然后,于1517°C向混合物中加入IOg制備實施例2中得到的化合物,接著攪拌該混合物1小時以完全反應(yīng)。向上述得到的混合物中加入30ml正庚烷后,繼續(xù)向其中加入500ml冰水和300ml四氫呋喃,分離有機(jī)層,水層用500ml乙酸乙酯萃取。結(jié)合的有機(jī)層用200ml飽和氯化銨溶液洗滌3次,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮。用60ml異丙醇和30ml純水重結(jié)晶得到的殘渣,過濾得到的固體,真空干燥,得到7.9g題述化合物(產(chǎn)率93%,純度98.6%)。1H匪R(300MHz,CD3OD)δ8.27(1Η,d),7.98(1Η,s),7.78(2Η,d),7·73(2Η,d),7.38-7.56(6Η,m),7.07-7.14(3H,m),4.84(1H,t),3.30-3.33(1H,m),2.84-2.87(1H,m),2.52(2H,s),2.41(2H,s),2.18-2.23(2H,m),1.55(6H,s),0.37-0.52(4H,m)。實施例2將14g溴代正丁基-N-甲基吡咯溶解于60ml二甲基亞砜中,向其中加入2.7g1-(巰甲基)環(huán)丙烯基乙酸(ChangzhouUnitedChemical,中國),然后,于室溫向混合物中快速逐滴加入叔丁醇鉀4.0g,接著攪拌該混合物30分鐘。向其中加入5g制備實施例2中得到的化合物,攪拌該混合物30分鐘以完全反應(yīng),向其中加入50ml純水和50ml乙酸乙酯。分離結(jié)合的有機(jī)層,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮,用30ml異丙醇和IOml純水重結(jié)晶,過濾得到的固體,真空干燥,得到2.98g題述化合物(產(chǎn)率70.2%,純度98.7%)。1HNMR數(shù)據(jù)同實施例1中的描述。實施例3將15g正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯溶解于60ml二甲基亞砜中,向其中加入3.7g1-(乙基巰甲基)環(huán)丙烯基乙酸甲酯,于室溫向混合物中快速逐滴加入2.4g叔丁醇鉀,接著攪拌該混合物30分鐘。然后,向其中加入IOg制備實施例2中得到的化合物,攪拌該混合物30分鐘以完全反應(yīng),向其中加入IOOml純水和IOOml乙酸乙酯。分離結(jié)合的有機(jī)層,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮。將得到的殘渣溶解于29ml四氫呋喃和29ml甲醇的混合物中,于10°C向其中緩慢加入29mll0%NaOH溶液,于室溫攪拌該混合物5小時以完全反應(yīng)。向上述得到的混合物中加入IOOml水和IOOml乙酸乙酯后,分離結(jié)合的有機(jī)層,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮,用60ml異丙醇和20ml純水重結(jié)晶。過濾得到的固體,真空干燥,得到7.7g題述化合物(產(chǎn)率90.2%,純度99.0%)。1HNMR數(shù)據(jù)同實施例1中的描述。實施例4將30g溴代1-乙基-3-甲基咪唑溶解于1200ml二甲基亞砜中,向其中加入9.6g1-(乙基巰甲基)環(huán)丙烯基乙酸甲酯,然后,于室溫向混合物中快速逐滴加入6.3g叔丁醇鉀,接著攪拌該混合物30分鐘。然后,向混合物中加入20g制備實施例1中得到的化合物,攪拌該混合物30分鐘以完全反應(yīng),向其中加入200ml純水和200ml乙酸乙酯。分離結(jié)合的有機(jī)層,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮。將得到的殘渣溶解于58ml四氫呋喃和58ml甲醇的混合物中,于10°C向其中緩慢加入58ml10%NaOH水溶液,于室溫攪拌該溶液5小時以完全反應(yīng)。向其中加入200ml純水和200ml乙酸乙酯后,分離結(jié)合的有機(jī)層,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮,用120ml異丙醇和40ml純水重結(jié)晶。過濾得到的固體,真空干燥,得到18.Og題述化合物(產(chǎn)率82.6%,純度98.1%)01HNMR數(shù)據(jù)同實施例1中的描述。對比實施例1(國際專利公開號WO2005/105751中描述的傳統(tǒng)方法)步驟1)向80ml四氫呋喃中加入2.04g60%氫化鈉,于室溫向其中快速加入11.7g1_(乙基巰甲基)環(huán)丙烯基乙酸甲酯和20ml四氫呋喃的混合物,接著攪拌該混合物1小時。向該混合物中加入IOOml二甲基亞砜后,向其中加入冷卻至_5°C的含25%制備實施例1中得到的化合物的80ml四氫呋喃,于室溫攪拌該混合物4小時。向其中加入200ml乙酸乙酯和400ml5%NaCl水溶液后,分離結(jié)合的有機(jī)層,用100ml純水洗滌2次,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮以去除溶劑,得到29.5g含75%1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1_羥基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烯基-乙酸甲酯的油。步驟2)將步驟1中得到的殘渣溶解于58.9ml四氫呋喃和29.5ml甲醇中,向其中加入58.9g10%NaOH,接著于室溫攪拌該混合物過夜。向得到的混合物中加入85.4ml甲苯后,分離結(jié)合的有機(jī)層,用0.5M酒石酸調(diào)節(jié)pH值至4。分離結(jié)合的有機(jī)層,減壓濃縮至總體積約60ml,于室溫攪拌重結(jié)晶。過濾得到的固體,真空干燥,得到18.2g題述化合物(產(chǎn)率83.1%,純度93.3%)。對比實施例2(不使用離子性液體化合物的方法)將5.5g1_(巰甲基)環(huán)丙烯基乙酸(ChangzhouUnitedChemical,中國)溶解于60ml二甲基亞砜中,于室溫向其中快速加入8.2g叔丁醇鉀,接著攪拌該混合物30分鐘。然后,向該混合物中加入10g制備實施例2中得到的化合物后,攪拌該混合物8.5小時,向其中加入100ml純水和100ml乙酸乙酯。用硫酸鈉干燥結(jié)合的有機(jī)層,減壓濃縮以去除溶劑,用60ml異丙醇和20ml純水重結(jié)晶。過濾得到的固體,真空干燥,得到1.2g題述化合物(產(chǎn)率14.1%,純度92%)0對比實施例3(歐洲專利No.737,186中描述的制備1-(((1-(1)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_3-(2-(1_羥基甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)環(huán)丙烯基-乙酸二環(huán)己基胺酯的方法)將5.9g1_(巰甲基)環(huán)丙烯基乙酸溶解于140ml四氫呋喃中并冷卻至_15°C,向其中緩慢逐滴加入47ml含1.6M正丁基鋰的己燒,接著攪拌該混合物30分鐘。然后,于_5°C在30分鐘內(nèi)向其中逐滴加入溶解20g2-(2-(3(S)_(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲基-磺?;?氧丙基)苯基)-2-異丙醇的80ml四氫呋喃溶液,于相同溫度下攪拌該溶液8.5小時。向其中加入240ml乙酸乙酯和240ml10%NaCl水溶液后,分離結(jié)合的有機(jī)層,用10%酒石酸洗滌,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮以去除溶劑。將得到的殘渣與240ml乙酸乙酯和8ml二環(huán)己胺混合,接著攪拌該混合物2小時。然后,向該混合物中加入240ml正己烷,攪拌所得溶液過夜,得到17.4g題述化合物(產(chǎn)率60%,純度74%)。NMR數(shù)據(jù)(300MHz,CD30D)88.30(1H,d),8.01(1H,s),7.85-7.92(2H,m),7.85-7.92(2H,m),7.79(1H,s),7.73(1H,s),7.53-7.54(2H,m),7.40-7.45(4H,m),7.11-7.16(3H,m),4.05(1H,t),3.12-3.13(3H,m),3.10-3.12(1H,m),2.65(1H,d),2.56(1H,d),2.38(1H,d),2.36(1H,d),2.28-2.33(2H,m),2.03-2.06(4H,m),1.87-1.88(4H,m),1.84(2H,d),1.28-1.39(10H,m),1.54(6H,s),0.39-0.52(4H,m)。雖然,上述具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述,但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,在落入本發(fā)明范圍內(nèi)的如權(quán)利要求確定的各種修改和變化,均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。1權(quán)利要求一種制備式1的孟魯司特或其鈉鹽的方法,其包括在含有離子性液體化合物的堿性基質(zhì)中使式2的巰基化合物與式3的孟魯司特中間體發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的步驟,其中所述離子性液體化合物選自由式4a至式4e的化合物組成的組式1式2式3式4a式4b式4c式4d式4e其中,R1為氫、甲基或乙基;L-O為離去基團(tuán);R2和R3是互為獨立的氫或C1-12烷基;以及X為Cl、Br、BF4、PF6、SbF6、雙三氟甲烷磺酰亞胺(NTf2)、三氟甲磺酸鹽(OTf)、乙酸鹽(OAc)、NO3或甲磺酸鹽。FPA00001073186800011.tif,FPA00001073186800012.tif,FPA00001073186800013.tif,FPA00001073186800014.tif,FPA00001073186800015.tif,FPA00001073186800021.tif,FPA00001073186800022.tif,FPA00001073186800023.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述L選自由甲磺酰基、對-甲苯磺酰基、二甲基磷?;?、二乙基磷?;投交柞;M成的組。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其中所述L為二苯基磷?;?.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述離子性液體化合物選自由溴代1-乙基-3-甲基咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸酯、溴代正丁基-N-甲基吡咯、正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯、溴代正丁基-3-甲基吡啶、正丁基-3-甲基吡啶六氟磷酸酯、四丁基溴化銨、四丁基六氟磷酸銨、四丁基溴化磷和四丁基六氟磷酸磷。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中所述離子性液體化合物為溴代1-乙基-3-甲基咪唑或正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述離子性液體化合物的使用量為式3的化合物重量的0.1100倍。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述堿選自由叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、NaH,NaOH和KOH組成的組。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法,其中所述堿為叔丁醇鉀。全文摘要本發(fā)明涉及孟魯司特酸或其鈉鹽的制備方法,其是通過在含有離子性液體化合物的堿性基質(zhì)中,使巰基化合物和孟魯司特中間體發(fā)生反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的方法,能夠容易地以高產(chǎn)率制備高純度的孟魯司特酸或其鈉鹽,所述孟魯司特酸或其鈉鹽是制備孟魯司特-白細(xì)胞三烯拮抗劑的很便利的原料。文檔編號C07D215/18GK101808998SQ200880109004公開日2010年8月18日申請日期2008年10月1日優(yōu)先權(quán)日2007年10月9日發(fā)明者張惜晚,張永佶,樸哲玄,樸珢珠,李在憲,李寬淳,林恩廷,金沖翰申請人:韓美藥品株式會社