專利名稱：：新化合物及孟魯司特鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新化合物以及孟魯司特鈉(monte1ukastsodium)的制備方法。技術(shù)背景孟魯司特鈉的化學(xué)名為1-[[[(17)-1-[3-[(13-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]曱基]環(huán)丙烷乙酸鈉，其結(jié)構(gòu)式如下孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，其抑制白三烯的生物合成。孟魯司特鈉是一種呈白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但難溶于乙腈。歐洲專利第480，717號(hào)揭露了孟魯司特鈉及其制備方法，該方法首先將其酯類衍生物水解至粗制鈉鹽，再將此粗制物酸化成孟魯司特酸(montelukastacid),最后利用柱層析法將此粗制酸純化成油狀的孟魯司特酸。此油狀孟魯司特酸在乙醇中，通過(guò)等摩爾量的氫氧化鈉溶液處理而轉(zhuǎn)變?yōu)槊萧斔咎剽c。除去乙醇后，孟魯司特鈉溶解在水里，隨后^^皮冷凍干燥處理。最終得到的孟魯司特鈉為如圖2所示的非晶形水合態(tài)。如發(fā)明人在歐洲專利第737,186號(hào)中所指出的，這種孟魯司特鈉的合成方法不適用于大規(guī)模生產(chǎn)，且產(chǎn)率很低。而且，最后得到的非晶形固體鈉鹽，通常不適用于藥物制劑。因此，他們揭露了一個(gè)有效的合成孟魯司特鈉的方法，即用2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-曱磺酰丙氧基)苯基)-2-丙醇與1-(曱硫醇基)環(huán)丙烷乙酸的鋰鹽偶合，所產(chǎn)生的孟魯司特酸被轉(zhuǎn)化成為對(duì)應(yīng)的二環(huán)己基胺鹽，并從曱苯和乙腈的混合物再結(jié)晶，以制備結(jié)晶狀的孟魯司特鈉。這種方法大大提高了產(chǎn)率，便于規(guī)^莫化生產(chǎn)，而且產(chǎn)物鈉鹽是晶形的。根據(jù)歐洲專利第737,186號(hào)所述的制備方法，孟魯司特鈉的化學(xué)純度和光學(xué)純度很大程度上取決于會(huì)啉二醇與曱磺酰氯之間曱磺?；姆磻?yīng)條件。例如，反應(yīng)溫度的增加導(dǎo)致了曱磺?；瘜?duì)仲醇選擇性的減少，故反應(yīng)溫度決定了偶合產(chǎn)物(孟魯司特鋰)的化學(xué)純度。在較高溫時(shí)發(fā)生的叔醇的曱磺?；绕湓谒嵝詶l件下，將會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，如苯乙烯衍生物。這種苯乙烯雜質(zhì)難以通過(guò)^f吏用DCHA鹽生成(DCHAsaltformation)的純化過(guò)程除去；而且反應(yīng)混合物中存在的過(guò)量堿、丁基鋰導(dǎo)致形成環(huán)化副產(chǎn)物，最終將減少產(chǎn)品的產(chǎn)率。WO2005/105751揭露了另一種制備孟魯司特鈉的方法，它是將曱磺酸(與歐洲專利第737，186號(hào)中的相同)在堿性狀態(tài)下與1-(甲硫醇基)環(huán)丙烷基酯偶合而制備。在本專利中，危險(xiǎn)且昂貴的堿性丁基鋰試劑，被替換為其他較溫和的有機(jī)或無(wú)枳i堿。然而，有關(guān)形成苯乙烯雜質(zhì)的難題仍無(wú)法解決。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種新的制備不含苯乙烯和內(nèi)酯雜質(zhì)的孟魯司特鈉的方法，其總產(chǎn)率可與歐洲專利第737，186號(hào)所揭露方法的產(chǎn)率相4乾美。此外，本發(fā)明還提供一種方法，其不需分離不穩(wěn)定的曱磺酸且能在較高反應(yīng)溫度下更容易地操作后續(xù)的偶合反應(yīng)。惡唑啉官能團(tuán)的脫保護(hù)(deprotection)提供了粗制的孟魯司特鈉。在逐漸酸化后，形成了粗制的孟魯司特酸，并通過(guò)形成和結(jié)晶其對(duì)應(yīng)的環(huán)己胺鹽而純化。該結(jié)晶鹽會(huì)釋;改氫離子并溶解于四氫呋喃或曱醇里，然后用等摩爾的曱醇鈉處理，以轉(zhuǎn)變?yōu)槊萧斔咎剽c。蒸餾除去大部分溶劑后，粗制的孟魯司特鈉以水稀釋，然后噴霧干燥產(chǎn)生如圖3所示的非晶形孟魯司特鈉。因此，本發(fā)明提供一種制備孟魯司特鈉的方法，其包括將醇鈉與孟魯司特酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，其中所述孟魯司特酸通過(guò)酸化孟魯司特環(huán)己胺而得到。在本發(fā)明的方法中，所述醇鈉包括但不限于曱醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉和丁醇鈉。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述醇鈉為曱醇鈉。在本發(fā)明的方法中，所述孟魯司特環(huán)己胺包括4旦不限于結(jié)晶鹽的形態(tài)，其產(chǎn)生孟魯司特酸。在本發(fā)明的方法中，所述有機(jī)溶劑包括但不限于四氬呋喃和曱醇。為便于干燥孟魯司特鈉，本發(fā)明方法進(jìn)一步包括(i)除去有機(jī)溶劑；(ii)加水形成水溶液；以及(iii)干燥水溶液，以生產(chǎn)非晶形孟魯司特鈉。在本發(fā)明的方法中，通過(guò)將環(huán)己胺和孟魯司特酸反應(yīng)而產(chǎn)生孟魯司特環(huán)己胺。而所述孟魯司特酸是通過(guò)下式IV化合物的惡唑啉官能團(tuán)脫保護(hù)并酸化而產(chǎn)生的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述脫保護(hù)是用堿(例如氫氧化鈉)在有機(jī)溶劑(例如乙二醇)中進(jìn)行的。在本發(fā)明的方法中，式IV的化合物是由式III的化合物與曱基卣化鎂在含有氯化鈰的四氫呋喃中反應(yīng)而制備的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式III的化合物是通過(guò)與2.5一4.O當(dāng)量的曱基卣化鎂在含有超過(guò)l.0當(dāng)量的氯化鈰的四氫呋喃中反應(yīng)而制備的。在本發(fā)明的方法中，式III的化合物是由式B的化合物與式II的化合物ii偶合而產(chǎn)生的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述偶合作用在-5—25°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明還提供U-[(4，4-二曱基-4,5-二氫-1，3-惡唑-2-基)曱基]環(huán)丙基)甲硫醇。本發(fā)明進(jìn)一步提供式III的化合物本發(fā)明進(jìn)一步提供式V的化合物:式V的化合物的粉末X射線衍射圖如圖4所示。圖l是本發(fā)明的合成路線圖；圖2顯示了通過(guò)冷凍干燥法生產(chǎn)的非晶形孟魯司特鈉的X射線粉末衍射圖；圖3顯示了通過(guò)噴霧干燥法生產(chǎn)的非晶形孟魯司特鈉的X射線粉末衍射圖；圖4顯示了結(jié)晶狀孟魯司特環(huán)己胺的X射線粉末衍射圖。具體實(shí)施方式以下實(shí)施實(shí)例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。它們僅用于說(shuō)明本發(fā)明，并闡明本發(fā)明特定實(shí)施例的各種優(yōu)點(diǎn)，但不表示本發(fā)明僅局限于此種方式。實(shí)施例1曱磺酸II與惡唑啉III的制備在氮?dú)夥诊L(fēng)下，向附有機(jī)械攪拌器，熱電偶高溫劑與供料槽的化學(xué)反應(yīng)器中加入曱苯中的濕塊狀化合物I(11份)。共沸蒸餾后(6份)，其混合物取樣作含水量測(cè)試(KF<0.1%)。冷卻至室溫后，向產(chǎn)出的混合物中添加DMF(1.7份)以及三乙胺(2當(dāng)量)。加完后，將化學(xué)反應(yīng)器冷卻至-5一5。C。向產(chǎn)出的混合物中逐滴加入曱磺酰氯(l.5當(dāng)量)(用供料槽中的曱苯(2份)稀釋)，且在添加期間，控制容器溫度在-5.0—5.(TC。添加完成后，在-5.0_5.(TC持續(xù)攪拌混合物，直到甲磺?；Y(jié)束。此時(shí)，在氮?dú)夥諊拢蛄硪粋€(gè)SS反應(yīng)器中加入曱苯(2份)、DMF(O.5份)，氫化鈉(60%,3.0當(dāng)量)和惡唑啉B(niǎo)(1.2當(dāng)量)，期間容器溫度保持在20.0。C以下。在GL反應(yīng)器里的曱磺酸，經(jīng)由輸送管添加到含有惡唑啉B(niǎo)的鈉鹽的SS反應(yīng)器中。在添加后的兩個(gè)小時(shí)，在混合物中取樣用于HPLC分析(化合物III>95.0°/。)。用冰冷的水(5份)冷卻反應(yīng)混合物，于是有機(jī)層會(huì)被分開(kāi)并用鹽水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層濃縮至干燥，以提供80_96%產(chǎn)率的油狀化合物111(見(jiàn)表l)。力麗R(600MHz,CDC13)57.12_7.97(15H,Ar)，3.84(t，/=7.3Hz,SCH,1H)，3,76(s.CH20,2H)，3.73(s，OCH3，3H),3.00和2.85(m,SCHCH2,2H)，2.42及2.39(ABq，，2/=13.0Hz，2H)，2.34及2.29(ABq,SCH2，2/=14.9Hz，2H),2.06—2.18(m，2H),1.13(s，CH3，6H)，0.28—0.48(m,4H)."C腿(150MHz,CDC13):5167.8,164.2.0，156.8,148.6，143.6，143.3,136.4，136.0,135.4，135.0，132.0,131.0，130.8,129.4,128.9,128.8，128.7,128.61,128.58,128.1，127.0,126.9,126.0，125.6，119.5，(Ar)，78.7，66.7,51.9,50.0，39.2，38.6,34.1,32.8，28.4(CH3)，17.5(Cy-C)，12.5,12.2(Cy-CH2).FABMS0z/z,強(qiáng)度)M+(639,63.01°/。)，M+一C10H17NOS(B)(440，8.69%),B+—H(198,100.00%).其他用來(lái)制^f匕合物III的條件列在表1中。表l.化合物III的制備條件:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例2式IV的制備方法在氮?dú)夥諊?，向附有機(jī)械攪拌器，熱電偶與供料槽的SS反應(yīng)器中加入四氫呋喃(124分)和無(wú)水氯化鈰(2.5當(dāng)量，KF<1.0%)。在室溫下攪拌懸浮液，并通過(guò)鐵氟龍泵添加曱基氯化鎂(3.0—3.5當(dāng)量)。添加完成后，繼續(xù)攪拌混合物60分鐘，并冷卻至10一25。C。四氫呋喃中的化合物III經(jīng)由供料槽添加到混合物中。在添加后，混合物進(jìn)一步反應(yīng)2—4小時(shí)并且以HPLC來(lái)檢測(cè)(化合物IV〉95.0%)。反應(yīng)器被冷卻至5.0—15.0。C，且小心地加入水。所沉淀的固體被離心并且用四氫呋喃洗滌，濾液一皮濃縮至干燥，以提供產(chǎn)率為80一95%的油狀化合物IV(見(jiàn)表2)。力NMR(600MHz，CDC13):57.05—8.00(15H,Ar)，3.93(t，/=7.3Hz，SC《1H)，3.78(s，0CH2,2H),3.15及2.94(m，SC說(shuō)CH2，2H),2.43及2.35(dd,2H),2.33及2.29(dd,2H)，2.16—2.27(m,2H),1.57(s,3H)，1.56(s，3H),1.15(s,CH3,6H),0.31—0.49(m，4H)13CNMR(150MHz，CDC13):5164.6，156.8,148.6,145.7,144.0，140.2,136.4，136.1,135.5，135.1,131.4，128.9，128.7，128.58，128.56,128.1，127.03，126.97，126.92，126.0,125.62，15.57,125.4，119.6(烯類)，78.9,73.3,66.8，50.2,39.6，39.2，34.0,32.1，32.0，31.9,28.42,28.41，17.5，12.6，12.3.FABMS相對(duì)強(qiáng)度)M+(639，68.63%),M+—H20(621，10.37%),M+_B(440,20.71%),M+—B—H20(424，20.71%),B+—H(198，93.32%).表2.化合物IV的制備條件組別化合物II氯化傳曱基氯化四氫呋喃時(shí)間溫度結(jié)果(eq.)(eq.)鎂(eq.)(份)(分)rc)純度(%)苯乙烯w)剩余ii12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例3孟魯司特鈉的粗制向在乙二醇(IO份)中的化合物IV中加如氬氧化鈉水溶液(f3N，2.0當(dāng)量)，加熱所產(chǎn)生的懸浮液至120—150°C,經(jīng)過(guò)12小時(shí)后，進(jìn)4于HPLC分沖斤(孟魯司特鈉〉94.0%)。反應(yīng)混合物被冷卻到6(T7(TC，然后在真空下濃縮以提供產(chǎn)率為60_80%的油狀孟魯司特鈉(見(jiàn)表3)。NMR(600MHz,CD30D):56.94_8.44(15H，Ar)，3.92(t，/=6.66Hz,1H)，2.97(dt，/=4.68Hz,12.0Hz，1H),2.71(dt，/=4.56Hz，12.0Hz，1H)，2.53及2.41(ABq,2/=12.8Hz，2H),2.28及2.20(ABq，2/=14.6Hz，2H),2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.41(s，3H)，1.40(s,3H)，0.42(m,1H),0.35(m,1h)，0.28(m,1H),0.20(m,1H).13C證(150MHz,CDC13):5180.9(0)2),170.6,158.9,149.4,147.2，145.8,141.4，138.3,137.9，137.5,137.0，132.6，130.6，130.22，130.19，128.9，128.4，128.3,128.1,128,0，127.4,127.1，126.7,126.6，120.97,74.0(ArC(CH3)20H)，51.6(S6H),44.8,41.5,41.2,32.5，32.0(CH3),18.7(Cy_0，13.5,13.0(Cy—鵬.表3.制備化合物V的反應(yīng)條件<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>1.0IN,2當(dāng)量102512097.221.0IN,2當(dāng)量101213097.531.03N,2當(dāng)量10515094.041.04N,2當(dāng)量5416090.851.03N，2當(dāng)量10319562.0實(shí)施例4:孟魯司特鈉的純化與干燥用5%醋酸水溶液調(diào)節(jié)孟魯司特鈉的粗制油的pH值至5，然后用甲苯萃取。所得甲苯萃取液用水沖洗。用環(huán)己胺(l.l—1.5當(dāng)量)處理含有孟魯司特酸的有機(jī)層，再加入乙腈來(lái)沉淀。攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾收集鹽并用乙腈沖洗。所得鹽用曱苯/己烷或曱苯/乙腈再結(jié)晶，直到達(dá)到理想的純度(見(jiàn)表4)。用X光粉末繞射儀來(lái)分析結(jié)晶固體，分析光謙如圖4所示。力NMR(600MHz，CDC13):57.06—8.04(15H，Ar),6.41(bs,cy-NH3+),3.96(t，/=7.08Hz，1H)，3.15(m,1H)，2.77_2.87(m,2H)，2.57和152.51(ABq，2/=11.1Hz，2H),2.31和2,27(ABq，2/=15.0Hz，2H),2.22(ra,1H),2.12(m,1H),1.95(d，/=10.6Hz，2H),1.68(d,/=12.9Hz，2H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),1.28(m,2H)，1.14(m,2H)，1.08(m,2H)，0.49(m，1H),0.42(m，1H),0.34(m，1H),0.27(m，1H).13CNMR(150MHz,CDC13):5179.0(卿，157.0,148.7,145.6，144.1,140.5,136.6,136.3,135.7，135.4,131.7,129.1，128.8，128.7，128.6，128.2，127.2，127.1,127.0，126.2,125.8，125.7,125.6，119.7(烯類)，73.7，50.3，50.2,43.7，40.3，40.1，32.5,32.1，32.0,31.8，25.1,24.7，17.7，13.1,12.4.表4孟魯司特環(huán)己胺的再結(jié)晶組別溶劑溶劑體積(份)純度HPLC%1甲苯/乙腈5,1099.222曱苯/乙腈10,1599.033曱苯/己烷15，1599,174曱苯/己烷20,1099.255甲苯/己烷10,1099.40實(shí)施例5用醋酸水溶液(5份)來(lái)處理懸浮在甲苯(5份)中的孟魯司特環(huán)己胺鹽，直到pH值達(dá)到5.0—5.5之間。分離出有機(jī)層并用水(5份)沖洗兩次，然后濃縮有機(jī)層以提供粗制油狀孟魯司特酸。將由此產(chǎn)生的孟魯司特酸(100.0克，170.2mMol)溶解在500毫升四氫呋喃中，并在氮?dú)夥諊?，加?8毫升的濃度約2N的NaOH溶液。攪拌幾分鐘后，在3(TC逐漸減壓以除去溶劑，提供粗制油狀孟魯司特鈉。將粗制油加入2.5公升水中并濃縮以除去殘留的四氫呋喃直到總體積達(dá)到大約2.7公升(GC分析出四氫呋喃的殘留量為1.7%)。過(guò)濾孟魯司特鈉水溶液，用HPLC測(cè)定其純度(99.7%)。被過(guò)濾的溶液在各種不同條件下噴霧干燥，結(jié)果見(jiàn)表5。表5噴霧干燥在水溶液中的孟魯司特鈉組別添加速度進(jìn)氣溫度出氣溫度結(jié)果mL/min(。c)rc)純度四氫呔喃KF產(chǎn)率HPLC%(ppm)(%)%12014010099.7921.96022015010099.7891.7603281408599.1ND2.1604281408599.7ND1.6605281508499.6ND2.8676381408099.7ND2.750a.噴霧干燥是在0hkawaraKakohkiCo.Ltd的modelL-8上進(jìn)4亍的；b.固體含量(定義為溶質(zhì)的量)為4%;c.固體的體積密度為0.16g/mL;d.4°/。的固體含量在3(TC的粘度為5.63厘沲；e.水溶液密度大約是1.0g/mL;f.顆粒大小分布d(50)=10孩￡米和d(90)=30微米實(shí)施例6用248mL的0.31N(77腿ol)的曱醇鈉的曱醇溶液(事先除氣)處理純化過(guò)的孟魯司特酸(85mmo1),并且額外加入16.5mL的曱醇鈉,直到pH值達(dá)到8.43。在低于5(TC的減壓狀態(tài)下可除去大多數(shù)的曱醇。在粗制油產(chǎn)物中加入水，將殘余的曱醇蒸鎦。額外添加水至最終體積達(dá)到1,060mL。過(guò)濾水溶液，GC檢測(cè)殘余甲醇量為3.Oy。且HPLC檢測(cè)純度為99.8°/。噴霧干燥孟魯司特鈉水溶液，結(jié)果如表6所示。表6噴霧干燥水溶液中的孟魯司特鈉組別添加速度進(jìn)氣溫度出氣溫度結(jié)果mL/min(。c)rc)純度HPLC°/。曱醇(ppm)KF(%)產(chǎn)率%12012080-8599.80.001.88023014078-8099.70,002.290雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，但其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，所作的改變或修飾，均屬本發(fā)明的保護(hù)范圍。權(quán)利要求1.一種制備孟魯司特鈉的方法，其包括將醇鈉與孟魯司特酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，其中所述孟魯司特酸是由孟魯司特環(huán)己胺酸化產(chǎn)生的。2.如權(quán)利要求l所述的方法3.如權(quán)利要求l所述的方法鹽形式。4.如權(quán)利要求3所述的方法5.如權(quán)利要求l所述的方法曱醇。6.如權(quán)利要求1所述的方法(a)除去有機(jī)溶劑；(b)加水以形成水溶液；及(c)干燥水溶液以產(chǎn)生非晶形孟魯司特鈉。7.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述孟魯司特環(huán)己胺是通過(guò)環(huán)己胺與孟魯司特酸的反應(yīng)而產(chǎn)生的。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述孟魯司特酸是通過(guò)式IV化合物惡唑啉官能團(tuán)的脫保護(hù)后酸化形成的。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述官能團(tuán)脫保護(hù)作用是由石咸在有機(jī)溶劑中完成的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述堿為氫氧化鈉。11.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙二醇。12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，化合物IV是由式III的化合，其特征在于，所述醇鈉為曱醇鈉。，其特征在于，所述孟魯司特環(huán)己胺為結(jié)晶，其特征在于，所述結(jié)晶鹽提供孟魯司特酸。,其特征在于，所述有才幾溶劑為四氫呋喃或，其特征在于，該方法進(jìn)一步包括與曱基面化鎂在含有氯化鈰的四氫呋喃中反應(yīng)產(chǎn)生的。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，該方法使用了2.5-4.0摩爾當(dāng)量的曱基鹵化鎂。14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，該方法是在存在超過(guò)l.O摩爾當(dāng)量的氯化鈰的情況下進(jìn)行的。15.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，式III的化合物是由式B的化合物與式n的化合物III偶合產(chǎn)生的。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述偶合在-5—25。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。17.—種化合物，其化學(xué)式為{1-[(4,4-二曱基-4，5-二氫-l,3-惡唑-2-基)曱基]環(huán)丙基}甲硫醇。18.式m化合物，其結(jié)構(gòu)式如下19.<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>20.式V的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下:n.如權(quán)利要求2o的化合物，其特征在于，該化合物的x衍射線粉末衍射信息如下屮NMR(600MHz，CDC13):57.06-8.04(15H，Ar),6.41(bs，cy-NH3+)，3.96(t,/=7.08Hz,1H),3.15(m,1H)，2.77—2.87(m,2H)，2.57和152,51(ABq,V=11.1Hz,2H)，2.31和2.27(ABq，2/=15.0Hz，2H)，2.22(m,1H)，2.12(m，1H),1.95(d,/=10.6Hz，(2H)，1.68(d，12.9Hz,2H),1.56(s，3H),1.54(s，3H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)，1.08(m,2H)，0.49(m,1H)，0.42(m，1H),0.34(m,1H)，0.27(m，1H).13CNMR(150MHz，.CDC13):5179.0(602),157.0，148.7，145.6,144.1，140.5，136.6，136.3，135.7,135.4,131.7,129.1，128.8，128.7,128.6，.128.2，127.2,127.1，127.0，126.2,125.8,125.7，125.6,119.7(烯類),73.7，50.3，50.2，43.7，40.3,40.1，32.5,32.1,.32.0，31.8，25.1，24.7,17.7,13.1，12.4。全文摘要本發(fā)明提供一種制備孟魯司特鈉的方法，其包括將醇鈉與孟魯司特酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，其中所述孟魯司特酸通過(guò)酸化孟魯司特環(huán)己胺而得到。本發(fā)明提供一種新的制備不含苯乙烯和內(nèi)酯雜質(zhì)的孟魯司特鈉的方法，其總產(chǎn)率可與歐洲專利第737,186號(hào)所揭露方法的產(chǎn)率相媲美。此外，本發(fā)明還提供一種方法，其不需分離不穩(wěn)定的甲磺酸且能在較高反應(yīng)溫度下更容易地操作后續(xù)的偶合反應(yīng)。文檔編號(hào)C07D413/12GK101323589SQ200810083198公開(kāi)日2008年12月17日申請(qǐng)日期2008年3月6日優(yōu)先權(quán)日2008年3月6日發(fā)明者洪瑞德,魏慶鵬申請(qǐng)人:臺(tái)耀化學(xué)股份有限公司