一種akba結(jié)構(gòu)改造化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于有機(jī)化合物合 成及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命的重大疾病。從天然資源中尋找毒副作用小、安全 有效的的抗腫瘤化合物或?qū)@些化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造成為近年來研究熱點(diǎn)。乳香中許多五 環(huán)三萜類化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的作用，而 對(duì)正常細(xì)胞毒性較??；此外這類化合物兼有抗炎等多種生物活性，可能在抗腫瘤作用中發(fā) 揮了部分作用；其中，3-乙酰基-11-酮-￠-乳香酸（AKBA)，其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I、式II或式III所示：
其中，式I中，R為氫、乙酰基、丙?；蜞徏妆郊柞；?；式II中，R為甲氧基、乙氧基、 異丙氧基、嗎啉、哌啶-4-甲酸甲酯、四氫吡咯、異丙胺、R-苯乙胺、甘氨酸甲酯。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物，其特征在于，其式I結(jié)構(gòu)的化合物 選自以下化合物：
3. 如權(quán)利要求1所述的一種AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物，其特征在于，其式II結(jié)構(gòu)的化合物 選自以下化合物：

4.權(quán)利要求1所述的AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物的制備方法，其特征在于，式I結(jié)構(gòu)化合物 的制備方法，化合物1-1的制備步驟如下： (1) 將AKBA的3-位酯基用堿水解得化合物1 ; (2) 將化合物1的4-位羧基用活性酯-硼氫化鈉法還原為羥甲基得化合物2 ; (3) 將化合物2的伯醇用叔丁基二苯基氯硅烷保護(hù)得化合物3 ; (4) 將化合物3的3-位羥基氧化為酮得化合物4 ; (5) 將化合物4去硅醚保護(hù)得化合物5 ; (6) 化合物5經(jīng)過拜耶爾-維力格氧化重排得化合物1-1 ; 合成路線為：
式I其他化合物通過酰氯試劑?；ㄖ苽?。
5. 權(quán)利要求1所述的AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物的制備方法，其特征在于，式II結(jié)構(gòu)化合物 的制備方法，化合物II-1的制備步驟如下： (1) 以PDC為氧化劑，4A分子篩為載體，二氯甲烷為溶劑，在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，將化 合物1-1氧化得到化合物6 ; (2) 以叔丁基過氧化氫和氯化亞銅作為反應(yīng)試劑，以乙腈為溶劑，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)， 將化合物6經(jīng)氧化重排得到化合物II-1 ; 化合物6的結(jié)構(gòu)式為：
式II其他化合物通過化合物II-1酰氯化與醇成酯或直接與胺通過活性酯法制備。
6. 權(quán)利要求1所述的AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物的制備方法，其特征在于，式III結(jié)構(gòu)化合 物的制備方法，步驟如下： 化合物6與羥胺縮合再脫水得到化合物III，其中與鹽酸羥胺的縮合在室溫條件下進(jìn) 行；脫水試劑為羰基二咪唑，以二氯甲烷為溶劑。
7. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，所述抗腫瘤藥物為抗前列腺癌或抗肺癌的藥物。
9. 一種藥物組合物，其特征在于，含有有效量的權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的AKBA結(jié) 構(gòu)改造化合物。
10. 如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為口服制劑或注射制 劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I、式II或式III所示：其 中，式I中，R為氫、乙?；⒈；蜞徏妆郊柞；皇絀I中，R為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、嗎啉、哌啶-4-甲酸甲酯、四氫吡咯、異丙胺、R-苯乙 胺、甘氨酸甲酯。本發(fā)明得到的AKBA結(jié)構(gòu)改造化合物，其抗腫瘤活性與AKBA類似，甚至活性更好，擴(kuò)大了其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-56, C07J73-00, A61K31-585, A61P35-00, C07J63-00
【公開號(hào)】CN104558096
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510019124
【發(fā)明人】李濤, 婁紅祥, 范培紅, 葉雅晴
【申請(qǐng)人】山東大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2015年1月14日
【公告號(hào)】CN104558096B