專(zhuān)利名稱(chēng)：：用作Hsp90抑制劑的喹唑啉-肟衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有Hsp90抑制活性的新化合物以及這些化合物在藥物中的用途，特別是在治療諸如癌癥、病毒感染和炎性疾病或疾病狀態(tài)的、由過(guò)度或者不適當(dāng)?shù)腍sp90活性介導(dǎo)的疾病和疾病狀態(tài)中的用途。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物。特別是，本發(fā)明涉及2-氨基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟和其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥。
背景技術(shù)：
：由于伴侶熱休克蛋白(Hsp90)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和分化途徑中調(diào)節(jié)關(guān)鍵蛋白的重要作用，因此，它在癌癥治療方面是一個(gè)新興靶標(biāo)。Hsp90抑制劑還在治療病毒感染和炎性疾病狀態(tài)方面有醫(yī)療用途。Hsp90有助于稱(chēng)作客戶蛋白的一組特定蛋白的折疊、成熟、穩(wěn)定和運(yùn)輸。Hsp90的功能由結(jié)合并水解ATP的該蛋白的N-末端區(qū)域內(nèi)的口袋所調(diào)節(jié)。這個(gè)口袋被高親和性配體占據(jù)時(shí)，阻止了Hsp90客戶蛋白獲得它們的成熟功能構(gòu)象。Hsp90的客戶蛋白大多數(shù)為激酶、類(lèi)固醇受體和參與推動(dòng)多步惡性腫瘤的轉(zhuǎn)錄因子，此外還有轉(zhuǎn)化表型所需要的突變致癌蛋白。實(shí)例包括Her2、Raf-l、Akt、Cdk4、cMet、突變體p53、ER、AR、突變體BRaf、Bcr-Abl、Fit_3、Polo-l激酶、HIF-1alpha和hTERT(參見(jiàn)Ther即euticanddiagnosticimplicationsofHspactivation.(Hsp90激活的治療禾口診斷應(yīng)用)TrendsMol.Med.2004，10，283-290;Hspinhibitorsasnovelcancerchemotherapeuticagents(作為新的癌癥化療劑的Hsp90抑制劑)TrendsMol.Med.2002，8，S55-S61;和Hsp90asanewtherapeutictargetforcancertherapy(Hsp90作為用于癌癥治療的新治療耙標(biāo)):thestoryunfolds.ExpertOpin.Biol.Ther.2002，2，3-24.)。過(guò)去幾年，目睹了在屬于幾個(gè)不同化學(xué)種類(lèi)的Hsp90-特異性抑制劑的發(fā)現(xiàn)上呈現(xiàn)巨大增長(zhǎng)，包括苯醌安沙霉素類(lèi)(例如格爾德霉素衍生物)、根赤殼菌素衍生物、基于嘌呤骨架的抑制劑、二羥基苯基吡唑和小肽。其中，17-AAG(賴氨酸)和17-二甲基氨基乙基氨基-去甲氧基格爾德霉素(17-DMAG)，以及天然產(chǎn)物格爾德霉素的衍生物目前正處在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的評(píng)估中。17-AAG通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Hsp90的N-端ATP結(jié)合位點(diǎn)來(lái)抑制Hsp90。這個(gè)位點(diǎn)在Hsp90家族蛋白中高度保守，其中人Hsp90蛋白成員包括細(xì)胞質(zhì)的Hsp90a和Hsp90P，ER-駐留的Grp94，和線粒體腫瘤壞死因子受體-相關(guān)的蛋白l(Tr即l)。Hsp90分子伴侶配合物通過(guò)ATP水解的偶聯(lián)循環(huán)促進(jìn)客戶蛋白的折疊。因此，ATP酶活性的抑制通過(guò)遍在蛋白_蛋白酶體途徑導(dǎo)致客戶蛋白的錯(cuò)誤折疊和降解，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的生長(zhǎng)阻滯或凋亡((參見(jiàn)J.Med.Chem.2006，49，4606-4615)。由于致癌性轉(zhuǎn)化(如突變蛋白的積聚)和細(xì)胞應(yīng)激(如低pH值和營(yíng)養(yǎng)素的缺乏)，Hsp90在多種類(lèi)型的腫瘤中過(guò)度表達(dá)(約2-20折疊)。部分由于癌細(xì)胞固有的遺傳不穩(wěn)定性和遺傳可塑性，癌細(xì)胞非常適于不利的微環(huán)境并能夠獲得耐藥性。因此，亟需Hsp90抑制劑以通過(guò)同時(shí)破壞廣泛的致癌途徑來(lái)與多種難以治療的腫瘤斗爭(zhēng)。最近顯而易見(jiàn)的是，Hsp90的功能也是維持病毒感染所必需的，該病毒感染例如由水泡性口炎病毒、副粘病毒SV5、HPIV-2、HPIV-3、SV41和LaCrosse布尼亞病毒等引起的(AntiviralactivityandRNApolymerasedegradationfollowingHsp90inhibitioninarangeofnegativestrandviruses(在負(fù)鏈病毒范圍內(nèi)Hsp90抑制以后的抗病毒活性和RNA聚合酶降解)Virology2007，Epubaheadofprint)。在相關(guān)的細(xì)胞培養(yǎng)體系中，前述的Hsp90抑制劑格爾德霉素和根赤殼菌素顯示出阻斷人巨細(xì)胞病毒(HCMV)禾口單純皰疹病毒1型的復(fù)制(Geldanamycin，apotentandspecificinhibitorofHsp90，inhibitsgeneexpressionandreplicationofhumancytomegalovirus.(格爾德霉素，有效和特定的Hsp90抑制劑，抑制人巨細(xì)胞病毒的基因表達(dá)和復(fù)制)Antivir.Chem.Chemother.2005，16，135—146;Geldanamycin，aligandofheatshockprotein90，inhibitsthereplicationofherpessimplexvirustype1invitro.(格爾德霉素，熱休克蛋白90的配體，體外抑制單純皰疹病毒1型的復(fù)制)Antimicrob.AgentsChemother.2004,48,867-872)。格爾德霉素和根赤殼菌素處理的細(xì)胞無(wú)法引發(fā)NFk即paB-依賴性抗病毒應(yīng)答以及Hsp90的功能已顯示出是適當(dāng)?shù)腘Fk即paB信號(hào)傳導(dǎo)所必需的(RequirementofHsp90activityforIkappaBkinase(IKK)biosynthesisandforconstitutiveandinducibleIKKandNFkappaBactivation.(Hsp90活性是Ika卯a(chǎn)B激酶生物合成以及組成型和誘導(dǎo)型IKK和NFk即pa活化的必要條件)，Oncogene2004,23,5378-5386)。NFk即paB信號(hào)傳導(dǎo)途徑同樣對(duì)炎性疾病起作用，以及在Hsp90伴侶功能缺失的情況下，NFk即paB的作為轉(zhuǎn)錄因子的功能的缺失潛在地解釋了已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的格爾德霉素的抗炎活性。(DisruptionofHsp90functionresultsindegradationofthedeathdomainkinase,receptor-interactingprotein(RIP)，andblockageoftumor-necrosisfactorinducednuclearfactor-KBactivation.(Hsp90功會(huì)g的中斷導(dǎo)致了死亡域激酶和受體相互作用蛋白(RIP)的降解以及腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的核因子-KB活化的阻斷)，J.Biol.Chem.2000,275，10519-10526;GeldanamycininhibitsNFkappaBactivationandinterleukin-8geneexpressioninculturedhumanrespiratory印ithelium.(在培養(yǎng)的人呼吸道上皮細(xì)胞中，格爾德霉素抑制NFk即paB活化以及白細(xì)胞介素-8基因表達(dá))Am.J.Respir.CellMol.Biol.2001，25，92-97)。或者，Hsp90抑制劑的抗癥功能可能與如下事實(shí)相關(guān)糖皮質(zhì)激素受體是Hsp90的客戶蛋白，在Hsp90功能缺失的情況下，其作為促炎基因和抗炎基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子無(wú)法適當(dāng)?shù)匕l(fā)揮功能(IsolationofHsp90mutantsbyscreeningfordecreasedsteroidreceptorfunction.(通過(guò)蹄選分離出用于降低類(lèi)固醇受體功能的Hsp90突變體)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1993，90，11424-11428;Geldanamycin，aninhibitorofheatshockprotein90(Hsp90)mediatedsignaltransductionhasanti_infammatoryeffectsandinteractswithglucocorticoidrec印torinvivo.(格爾德霉素，熱休克蛋白90(Hsp90)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑，具有抗炎作用并且在體內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體相互作用)Br.J.Pharmacol.2000，131，13-16)?？傊?，由于對(duì)諸如激酶、轉(zhuǎn)錄因子和激素受體等中央調(diào)節(jié)分子具有多效作用，新型Hsp90抑制劑不僅在癌癥方面而且在治療病毒感染和諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩病等炎性疾病狀態(tài)方面具有醫(yī)療效用。WO2006/113498和WO2007/041362分別涉及為Hsp90抑制劑的2_氨基喹唑啉-5-酮和2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮化合物。本發(fā)明者已經(jīng)設(shè)計(jì)了可供選擇的Hsp90抑制劑，并且驚奇地發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)有技術(shù)化合物中酮基團(tuán)可以被具有增加的體積和功能性并不失活性的基團(tuán)所代替，在一些情況下，該基團(tuán)還會(huì)增加活性。因此，在本發(fā)明的第一方面中，提供了通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Rl選自氫、鹵素、羥基、氨基、巰基、C「Ce烷氧基、C「Ce烷硫基、C「Q。烷基、C「Ce烷氨基、芳氨基、芳基(c卜6烷基)氨基、芳基、雜芳基丄3-(:7環(huán)烷基、或(:3-(:7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)都可以被任選取代；R2和R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C「Q。烷基、C2-Q。烯基、C2-Q。炔基、C3-C7環(huán)烷基、C5_C7環(huán)烯基、芳基、雜芳基、或C3-C7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)都可以被任選取代；R2和R3也可以形成3至6元螺環(huán)體系，任選地與芳基環(huán)或雜芳基環(huán)稠合；R4、R5、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、卣素、C「Ce烷基、-0R7、-SR7、-NR7R7'、-0C(0)R7'、-N(R7)C(0)R7'、或_N(R7)S02R7';R4與R9和/或R5與R8也可以形成3至6元螺環(huán)體系，任選地與芳基環(huán)或雜芳基環(huán)稠合；R7和R7'各自獨(dú)立地為氫、C「Ce烷基、C2_C5烯基、C2_C5炔基、C3_C7環(huán)烷基、C5_C7環(huán)烯基、芳基、雜芳基、或CfC7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)都可以被任選取代；或者，當(dāng)R4、R5、R8或R9為-0C(0)R7'、-N(R7)C(0)R7'、或_N(R7)S02R7'時(shí)，R7'還可以是NR10R11，其中R10和Rll各自獨(dú)立地為氫或C「C6烷基；以及R6為氫、卣素、C「Ce烷基、C廠Ce烯基、C廠Ce炔基、(CH2)nC(0)R12、Cl-C6烷基N(R14)2、C3-C7環(huán)烷基、C「C7環(huán)烯基、芳基、雜芳基、或C3-C7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)都可以被任選取代；n為0-4;R12為C「Ce烷基、0H、0(C「(；烷基)或N(R13)2;其中每個(gè)R13獨(dú)立地為氫、甲基或乙基，或者兩個(gè)R13基團(tuán)與和它們連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)被任選取代以及任選地含有其他雜原子，該雜原子選自任選取代的N、0或S;每個(gè)R14獨(dú)立地為氫、C「Ce烷基，或兩個(gè)R14基團(tuán)與和它們連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)被任選取代以及任選地含有其他雜原子，該雜原子選自任選取代的N、0或S。本發(fā)明的化合物具有Hsp90抑制活性，因此用于治療諸如癌癥、病毒感染和炎性疾病或疾病狀態(tài)的、由過(guò)度或者不適當(dāng)?shù)腍sp90活性介導(dǎo)的疾病和疾病狀態(tài)。在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，所述術(shù)語(yǔ)"C「Ce烷基"是指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。實(shí)例包括甲基、乙基、11-丙基、異丙基、1-丁基、11-己基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基和亞甲基環(huán)戊基。"C「C3烷基"和"C「Q。烷基"除了分別含有1-3和1-10個(gè)碳原子外，具有相似的含義。所述術(shù)語(yǔ)"C廠Q。烯基"是指具有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基和異丁烯基。"C廠Cs烯基"和"C廠Ce烯基"除了分別含有2-5和2-6個(gè)碳原子外，具有相似的含義。所述術(shù)語(yǔ)"〃C2-C1Q炔基"是指具有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳_碳三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。實(shí)例包括乙炔基、2-丙炔基和異丁炔基。"C廠C5炔基"和"C廠Ce炔基"除了分別含有2-5和2-6個(gè)碳原子外，具有相似的含義。當(dāng)烷基、烯基和炔基基團(tuán)被取代時(shí)，適合的取代基包括一個(gè)或者多個(gè)鹵原子、0H、SH、0(C「C6烷基)、S(C「C6烷基)、硝基、NH2、NH(C「C6烷基)、N(C「(；烷基)2、C3_C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-o(c3-c7環(huán)烷基)、-0(C3-C7雜環(huán)基)、-O(芳基)或-O(雜芳基)。"C3_C7環(huán)烷基"是指飽和的3-7元碳環(huán)。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。"CfCn環(huán)烷基"除了具有3-ll元碳環(huán)外，具有相似的含義。"C5_C7環(huán)烯基"是指至少具有一個(gè)環(huán)碳_碳雙鍵的5-7元碳環(huán)。"C5_CU環(huán)烯基"除了具有5-11元碳環(huán)外，具有相似的含義。"C3_C7雜環(huán)基"是指具有至少一個(gè)選自N、0或S的雜原子的并且任選地為部分不飽和的3-7元環(huán)體系。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基。"Q-Cn雜環(huán)基"除了具有3-11元環(huán)體系外，具有相似的含義。在本說(shuō)明書(shū)中，"鹵原子"或者"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，所述術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有5-14個(gè)環(huán)碳原子并含有至多三個(gè)環(huán)、其中至少一個(gè)環(huán)具有芳香性的環(huán)體系。芳基基團(tuán)的實(shí)例為苯基、聯(lián)苯基和萘基。在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，所述術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指具有5-14個(gè)環(huán)原子、其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自N、0和S的雜原子，并且含有至多三個(gè)環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)具有芳香性的環(huán)體系。雜芳基基團(tuán)的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、噴哚基、噴唑基、咪唑基、苯并咪唑啉基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基環(huán)體系。當(dāng)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團(tuán)被取代時(shí)，可以有一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基(i)C「Q。烷基、C2_C1Q烯基或C2_C1Q炔基，其中的任何一個(gè)可以如上文定義的那樣被取代；或(ii)C3_C7環(huán)烷基、C5_C7環(huán)烯基、芳基、雜芳基、C3_C7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)可以又被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵素、-ORIO、-SRIO、-NR10R10'、-C(O)R10、-C02R10、-C(0)NR10R10'、_S(0)R10、_S02R10、_S02NR10R10'、-0C(0)R10'、_N(R10)C(O)RIO'、-N(R10)S02R10'、-CN、或_N02;其中RIO和RIO'各自獨(dú)立地為氫、C「C6烷基、C廠Cs烯基或C2_C5炔基；或(iii)-ORll、-SRll、-NR11R11'、-C(O)Rll、_C02R11、-C(O)NRllRll'、_S(0)R11、-S02R11、或-S02NR11R11'、-OC(0)Rll'、-N(Rll)C(0)Rll'、或-N(Rll)S02R11'、卣素、-CN、或-N02;其中R11和R11'各自獨(dú)立地為氫、C「Ce烷基、C2-C5烯基、C2_C5炔基、C3_Cn環(huán)烷基、C5-Cu環(huán)烯基、芳基、雜芳基、或C3-Cu雜環(huán)基。所述術(shù)語(yǔ)"C「Ce烷氧基"是指基團(tuán)C「Ce烷基_0_。所述術(shù)語(yǔ)"C「Ce烷基硫醇"是指基團(tuán)C「Ce烷基_S_。所述術(shù)語(yǔ)"C「Ce烷氨基"是指與氨基部分連接的C「Ce烷基。通式(I)和(II)化合物的合適的藥物可接受的和獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽包括堿加成鹽，諸如鈉、鉀、鈣、鋁、鋅、鎂和其它金屬鹽以及膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺和其他公知的堿加成鹽。合適的藥物可接受和獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽還包括有機(jī)酸的鹽，特別是羧酸的鹽，包括但不限于醋酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、泛酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、煙酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、pivolate、樟腦酸鹽、i^一酸鹽和琥珀酸鹽；有機(jī)磺酸鹽如甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)氯苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽；以及無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、半硫酸鹽、硫氰酸鹽、過(guò)硫酸鹽、磷酸鹽和磺酸鹽。不為藥物和獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽仍可以作為中間體而具有價(jià)值。前藥是在體內(nèi)釋放通式(I)的活性母體藥物的任何共價(jià)鍵合的化合物。在本發(fā)明第一方面的化合物中，非常優(yōu)選的是，單獨(dú)地或以任意組合地R8為H;禾口R9為H。其它優(yōu)選的化合物包括其中Rl為氫或可任選被鹵素取代的C「Ce烷基。更優(yōu)選的是R1為氫或C「C3烷基，但是特別有用的化合物是其中Rl為氫，甲基或乙基的化合物。更多的通式(I)的活性化合物包括其中除了R8和R9以夕卜，R4和R5也是氫的化合物。在通式(I)的其它優(yōu)選化合物中，R2和R3中的一個(gè)或者兩個(gè)為芳基、雜芳基、CfC7環(huán)烷基、C3_C7雜環(huán)基或C「Ce烷基，其中的任何一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自鹵素、0H、CrC6烷氧基、0-C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C3-C7雜環(huán)基、o-c3-c7雜環(huán)基、0-芳基、0-雜芳基部分；或者，除了當(dāng)R2或R3為烷基、C「Ce烷基時(shí)，其中的任何一個(gè)可以被甲基或者鹵原子取代。更優(yōu)選為R2和R3中的一個(gè)如上文所定義，R2和R3中的另一個(gè)為氫。特別有用的化合物包括其中R2是氫以及R3為呋喃基、噻吩基、苯基或苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，其中的任何一個(gè)可以被一個(gè)或者多個(gè)基團(tuán)所取代，該基團(tuán)為鹵原子、甲基、甲氧基、羥基或苯基、吡啶基、吡唑基、噴哚基、甲基吡唑基、嗎啉基，其中的任何一個(gè)可以被任選取代。特別優(yōu)選的13基團(tuán)包括2-甲氧苯基，2-氟苯基，2-溴苯基，2-溴-4-氟苯基，4-甲基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，苯基，2，6-二甲氧基苯基，2，6-二氟苯基，2，4-二氟苯基，2-嗎啉基苯基，1-(2-苯氧乙醇)，4-苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯基，聯(lián)苯基，妣啶基苯基，例如2-妣啶基苯基，如2-(2-妣啶基)苯基、2-(3-妣啶基)苯基和2-(4-妣啶基)苯基，4-氟-2-妣啶基苯基，噴哚基苯基，例如2-(1H-噴哚-7-基)-苯基、2-(1H-口引哚-4-基)-苯基，2(1-甲基妣唑-4-基)苯基和4-氟-2(1-甲基妣唑-4-基)苯基。在通式(I)的其它優(yōu)選化合物中，R6為氫、任選取代的C「Ce烷基、任選取代的C2_C6烯基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的芳基；或R6為C(0)CrC6烷基、(CH2)nC(0)0H、(CH2)nC(0)0(C「C2烷基)，(CH2)nC(0)-嗎啉基或者Cl-C6烷基N(R14)2，其中R14和n如上文所定義。特別地，R6為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、己炔基、苯基、-CrQ烷基N(C「C2烷基)2、嗎啉基(C「C3烷基)-、哌嗪基(C「C3烷基)-、4-甲基哌嗪基(C「Q烷基)-、妣咯烷基(C「C3烷基)、-C(0)甲基、-(CH2)卜3C(0)0H、-(CH2)h3C(0)0(C「C2烷基)或_CH2C(0)-嗎啉基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物2-氨基-7，7-二甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮月虧(即，通式(I)化合物，其中Rl、R4、R5、R6、R8和R9均為氫以及R2和R3均為甲基)被明確地排除在本發(fā)明的化合物范圍外。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)化合物具有小于或等于lOOiiM的抑制Hsp活性的IC5。值。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，IC5。值小于或等于50M，更為優(yōu)選的，IC5。值小于或等于25iiM。還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，ICs。值小于或等于10iiM，以及最優(yōu)選的實(shí)施方案中，IC5。值小于或等于1PM。在實(shí)施例7中描述了代表性的用于確定Hsp抑制活性的測(cè)定。特別優(yōu)選的通式(I)化合物包括如下化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽和前藥1.2-氨基_7-(4-氯苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5--酮月虧2.2-氨基_7-(4-氯苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5--酮o-甲基肟3.2-氨基_7-苯基-7，8-二氫-6H--喹唑啉-5-酮月虧4.2-氨基_7-苯基-7，8-二氫-6H--喹唑啉-5-酮0-甲基月虧5.2-氨基_7-苯基-7，8-二氫-6H--喹唑啉-5-酮月虧--o-乙?；?.2-氨基_7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉--5-酮月虧7.2-氨基_7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉--5-酮0-甲基-肟8.2-氨基_7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉--5-酮0-乙基-肟9.[2-氨基_7-(4-氟-苯基)-7，8--二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基]-乙酸10.2_氨基--7_(4-氟-苯基)--7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟11.2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丙基肟12.2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丁基肟13.4-[2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基]_丁酸乙酯4-[2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基]_丁阪15.2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-月虧16.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟17.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟18.2-氨基-7--噻吩-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟19.2-氨基-7--噻吩-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟20.2-氨基-7--(2-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟21.2-氨基-7--(2-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟22.2-氨基-7--對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟23.2-氨基-7--對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟24.2-氨基-7--(2-溴苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟25.2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟26.2-氨基-7--(2，4-二氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟27.2-氨基-7--(2，6-二甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟日528.2-氨基--7-苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月"529.2-氨基-7--(2-嗎啉-4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟30.2-氨基-7--(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟31.2-氨基-7--(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟32.2-氨基-7-(4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-二甲氨基_乙基)_月虧33.2-氨基-7-呋喃_2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟34.2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟35.2-氨基-7-呋喃_2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-二甲氨基_乙基)_月虧36.2-氨基-4--甲基-7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟37.2-氨基-4--甲基-7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟38.2-氨基-7--噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟39.2-氨基-7--噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟40.2-氨基-4--甲基-7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟41.2-氨基-4--甲基-7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟42.2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-611-喹唑啉-5-酮肟43.2-氨基-7--(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟44.2-氨基-7--(3-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟45.2-氨基-7--(3-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟46.2-氨基-7--(2-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟47.2-氨基-7-(2-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟48.2-氨基-7-(2-溴苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟49.2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟50.2-氨基-7苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5_酮月虧51.2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟52.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟53.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟54.(2_氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_乙酸55.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0_(2_嗎啉-4_基-2-氧代-乙基)-肟56.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-乙基肟57.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-丙基肟58.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-丁基肟59.4-(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_丁酸乙靡60.4-(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_丁酸61.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-月虧62.2-氨基--7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5_酮月虧63.2-氨基--7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5_酮月虧64.2-氨基--7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5_酮月虧65.2-氨基--7-[4-氟-2-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧66.2-氨基--7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5_酮月虧67.2-氨基--7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-—二氫-611-喹唑啉-5-酮o-甲基-肟68.2-氨基--7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-—二氫-611-喹唑啉-5-酮o-乙基-肟69.(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)-乙酸70.2-氨基--7--聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8--二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟71.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-丙基肟72.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丁基肟73.4-(2-氨基-7-聯(lián)苯基_2_基_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基)-丁酸乙酯74.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0_(3_嗎啉-4-基-丙基)-肟75.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_[3_(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-月虧0136]76.2-氨基-7-聯(lián)苯基基-哌嗪-l-基)-乙基]-月虧0137]77.2-氨基-7_氨基-丙基)-肟0138]78.2-氨基-7-烷-l-基-乙基)-肟0139]79.2-氨基_7-啉-4-基-乙基)-肟0140]80.2-氨基-7_氨基-乙基)-月虧0141]81.2-氨基-7_氨基-乙基)-月虧0142]82.2-氨基_7-泰-l-基-丙基)-肟0143]基_肟0144]0145]0146]0147]0148]0-(3-二0149]83.2-氨基-7--2-基-4-甲基-7，8-二氫-611-喹唑啉-5-酮0-[2-(4-甲-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-二甲-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-吡咯-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0_(2_嗎-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-二乙-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-二甲-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0_(3_哌-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-己-5-炔84.2-氨基-4-85.2-氨基-4-86.2-氨基-4-87.2-氨基-7-88.2-氨基-7-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟甲基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟甲基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(5-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮甲氨基-丙基)-月虧89.2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉_5-酮月虧0150]90.2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)_4_甲基_7，8_二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-肟0151]91.2-氨基-4-乙基-7-(4-氟_苯基)_7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧。0152]通式(I)化合物可以通過(guò)通式(II)化合物與通式(III)化合物反應(yīng)，由通式(II)化合物制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(II)其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中對(duì)通式(I)的定義；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R6如上文中對(duì)通式(I)的定義。通常，該反應(yīng)在諸如氯仿或吡啶等極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，而且可能有必要加熱反應(yīng)混合物，例如加熱至50-80°C。這種方法對(duì)大多數(shù)R6基團(tuán)有效，特別地該方法用于如下化合物其中R6是氫、烷基、烯基、炔基、(CH2)nC(0)R12、C1-C6烷基N(R14)2、其中n為1-4，R12和R14如上文所定義，C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、雜芳基、或C3-C7雜環(huán)基。溶劑的選擇將依賴于R6基團(tuán)的特性。當(dāng)R6為氫時(shí)，氯仿可能是優(yōu)選的溶劑，但是當(dāng)R6不為氫時(shí)，吡啶則可能為更合適的溶劑。通式(III)化合物是眾所周知的并且易于獲得或者或者可以通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。其中Rl為氫的通式(II)化合物可以由通式(IV)化合物制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中對(duì)通式(I)的定義；通過(guò)在諸如碳酸鈉的堿的存在下通式(IV)化合物與鹽酸胍反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)優(yōu)選在諸如乙醇的親水溶劑中和在升溫條件下，通常在回流狀態(tài)下進(jìn)行。通式(IV)化合物可以由通式(V)化合物制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中對(duì)通式(I)的定義；通過(guò)通式(V)化合物與N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇反應(yīng)制備。該反應(yīng)優(yōu)選地在諸如乙醇的親水溶劑中和升溫條件下，通常在回流狀態(tài)下進(jìn)行。其中R2、R4、R5、R8和R9均為氫的通式(V)化合物可以由通式(VI)化合物制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(VI)其中R3如上文中對(duì)通式(I)的定義；通過(guò)在乙醇鈉存在下通式(VI)化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)，隨后與諸如氫氧化鈉的強(qiáng)堿反應(yīng)，然后用諸如濃鹽酸的強(qiáng)酸進(jìn)行酸化。通式(VI)化合物可以由通式(VII)化合物制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R3如上文中對(duì)通式(I)的定義；通過(guò)在水性溶劑中與丙酮反應(yīng)制備。通式(VII)化合物在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的并且易于獲得或者可以通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備?！┩ㄊ?II)化合物難于直接由通式(IV)化合物來(lái)制備。這樣的化合物的實(shí)例為通式(II)化合物，其中R3為被芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的芳基或雜芳基。這些化合物可以由相應(yīng)的其中R3為被溴取代的芳基或雜芳基的通式(II)化合物與適當(dāng)?shù)姆蓟?、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基硼酸衍生物反應(yīng)來(lái)制備，如下面實(shí)施例4中所示。在可供選擇的方法中，其中Rl不為氫的通式(II)化合物可以通過(guò)使通式(VIII)化合物在如乙醇等溶劑中與碳酸胍反應(yīng)來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R8R5f(VIII)其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中對(duì)通式(I)的定義'通式(VIII)化合物可以由通式(IX)化合物與吡咯烷制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R8h5R3(IX)其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上文中對(duì)通式(I)的定義。該反應(yīng)在諸如氯仿等極性有機(jī)溶劑中，通常在15-25°C的溫度下，經(jīng)常在室溫下進(jìn)通式(IX)化合物可以由上文所定義的通式(V)化合物與通式(X)化合物反應(yīng)制其中Rl如上文中對(duì)通式(I)的定義。通式(X)化合物是公知的并且易于獲得或者可以通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。通式(I)化合物可以由其它通式(I)化合物制備。例如，其中R6是H或C「Ce烷基的通式(I)化合物能夠通過(guò)與通式(XI)化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其中R6為(CH》n-N(C「Ce烷基)2且n為1-4的整數(shù)的化合物R6-C1.HC1(XI)其中R6為(CH上-N(C「Ce烷基)2，并且n為l-4的整數(shù)。相同的方法也可以用于諸如嗎啉的環(huán)胺，其中R6基團(tuán)為N-嗎啉基。其中R6為氫的通式(I)化合物通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃狒磻?yīng)轉(zhuǎn)化成R6為C(0)C「Ce烷基的化合物。例如，R6為C(0)CH3的通式(I)化合物可以通過(guò)使R6為氫的通式(I)化合物與乙酸酐反應(yīng)來(lái)獲得。采用標(biāo)準(zhǔn)的水解方法，能夠使R6為(CH上C00(C「Ce烷基)的化合物水解以獲得相應(yīng)的羧酸。通過(guò)與亞硫酰氯反應(yīng)形成?；龋o接著?；扰c胺反應(yīng)，能夠使R6為(CH2)nC(0)OH的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。一個(gè)實(shí)例是制備R6為(CH》nC(0)-嗎啉基的化合物。如上文所討論的，通式(I)化合物用于治療諸如癌癥、病毒感染和炎性疾病和疾病狀態(tài)等、由過(guò)度的或不適當(dāng)?shù)腍sp90活性介導(dǎo)的疾病。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療人或動(dòng)物個(gè)體的病毒感染、炎性疾病和疾病狀態(tài)及增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體給予一定量的有效減少或預(yù)防該個(gè)體的病毒感染、炎性疾病或疾病狀態(tài)或細(xì)胞增殖的通式(I)化合物或其組合物。本發(fā)明也提供了用于醫(yī)藥學(xué)，特別是用于治療病毒感染、炎性疾病或疾病狀態(tài)和諸如癌癥等增殖性疾病的通式(I)化合物。在其它方面，本發(fā)明提供了通式(I)化合物在制備用于治療病毒感染、炎性疾病或疾病狀態(tài)和諸如癌癥等增殖性疾病的藥劑上的用途?？梢允褂猛ㄊ?I)化合物進(jìn)行治療的癌癥包括肺癌和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結(jié)腸癌和直腸癌；甲狀腺癌；胃癌；肝癌和肝內(nèi)膽管癌；腎和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食管癌；急性髓性白血??；慢性粒細(xì)胞性白血??；淋巴細(xì)胞白血病；髓性白血??；腦癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤以及絨毛狀結(jié)腸腺瘤。通式(I)化合物可以與用于治療癌癥的其他試劑聯(lián)合給藥。這樣的試劑的實(shí)例包括誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡的試劑；多核苷酸(如核酶)；多肽(如酶)；藥物；生物模擬物；生物堿；烷備化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素類(lèi)；鉑化合物；與抗癌藥物、毒素和/或放射性核素結(jié)合的單克隆抗體；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(如干擾素和白細(xì)胞介素)；過(guò)繼性免疫治療劑；造血生長(zhǎng)因子；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的試劑(如全反式維甲酸)；基因治療試劑；反義治療試劑和核苷；腫瘤疫苗；血管生成抑制劑；等等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還公知適于與本發(fā)明的2-氨基-7，8-二氫-6H-喹唑啉_5_酮肟類(lèi)化合物共給藥的化療化合物和抗癌療法的許多其它實(shí)例。在某些實(shí)施方案中，與通式(I)化合物聯(lián)合使用的抗癌試劑包括誘導(dǎo)或剌激細(xì)胞凋亡的試劑。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的試劑包括但不限于放射物；激酶抑制劑(如表皮生長(zhǎng)因子受體[EGFR]激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體[VEGFR]激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體[FGFR]激酶抑制劑、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體[PGFR]I激酶抑制劑和諸如STI-571[格列衛(wèi)(Gleevec或Glivec)]的Bcr-Abl激酶抑制劑)；反義分子；抗體[如赫賽汀和利妥昔單抗];抗雌激素[如雷洛昔芬與他莫昔芬];抗雄激素[如氟他胺、比卡魯胺、非那雄胺、氨魯米特、酮康唑和皮質(zhì)類(lèi)固醇];環(huán)氧化酶2(C0X-2)抑制劑[如塞來(lái)昔布、美洛昔康、NS-398、和非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)];和癌癥化療藥物[例如伊立替康(Camptosar)、CPT-II、氟達(dá)拉濱(福達(dá)華(Fludara))、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、麥羅塔、VP-16、順鉑、5-FU、阿霉素、泰索帝或紫杉醇];細(xì)胞信號(hào)分子；神經(jīng)酰胺與細(xì)胞因子；及星形孢菌素；等等。與通式(I)化合物聯(lián)合使用的優(yōu)選的抗癌試劑包括依立替康、拓?fù)涮婵?、吉西他濱、吉非替尼、瓦他拉尼、蘇尼替尼、索拉非尼、埃羅替尼、右雷佐生、格列衛(wèi)、赫賽汀、5_氟尿嘧啶、亞葉酸、卡鉑、順鉑、紫杉烷類(lèi)、替扎他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花生物堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類(lèi)抗生素、利妥昔單抗、曲妥珠單抗和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。本發(fā)明的化合物也可以用于治療其它的由Hsp90介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，例如如乙型肝炎、丙型肝炎和單純皰疹等病毒引起的疾病狀態(tài)；如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、紅斑狼瘡、牛皮癬和炎性腸病等炎性疾病狀態(tài)；囊性纖維變性；如糖尿病視網(wǎng)膜病變、血管瘤和子宮內(nèi)膜異位癥等與血管生成有關(guān)的疾病。另外，所述化合物可以用來(lái)治療由Hsp90介導(dǎo)的腦部疾病狀態(tài)，例如羊瘋癢病或其人的等同癥，克-雅氏病(CJD)、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病，或者用來(lái)保護(hù)正常細(xì)胞抵抗化療引起的毒性。該化合物的另一用途是使先前對(duì)諸如唑類(lèi)或棘白菌素類(lèi)等抗真菌劑耐藥的真菌菌株重新變得敏感。通式(I)化合物可以與用于治療炎癥的其它試劑、其它抗病毒劑、抗真菌劑或用于治療上文所列的任何疾病或疾病狀態(tài)的試劑聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一方面，提供了包含通式(I)化合物和藥物可接受的賦形劑的藥物組合物。該組合物還可包括一種或多種如上文所列的另外的抗癌劑，或者，其它抗炎劑、抗病毒劑或抗真菌劑或用于治療上文所列的任何疾病或疾病狀態(tài)的試劑。本發(fā)明的藥物組合物可以配制成以單位劑量制劑的形式用于口服給藥、腸胃外給藥、舌下給藥、通過(guò)氣霧吸入或噴霧吸入給藥、直腸給藥或局部給藥，該制劑包含所需要的常規(guī)的無(wú)毒的藥物可接受的載體、助劑和介質(zhì)。局部給藥也可涉及諸如透皮貼劑或離子電滲裝置等經(jīng)皮給藥方式。本文所用的術(shù)語(yǔ)腸胃外包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)?？勺⑸涞闹苿?，無(wú)菌注射水性或油性懸浮劑可以根據(jù)已知技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和助懸劑來(lái)配制。無(wú)菌注射制劑也可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如，1，3_丙二醇溶液?？墒褂玫目山邮艿慕橘|(zhì)和溶劑是水、林格氏液和等滲的氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的不揮發(fā)性油常規(guī)上用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為此，可使用的不揮發(fā)性油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，發(fā)現(xiàn)諸如油酸等脂肪酸可用于注射制劑。用于藥物的直腸給藥的栓劑能夠通過(guò)將該藥物與諸如可可油和聚乙乙二醇等合適的無(wú)剌激性賦形劑混合來(lái)制備，該栓劑在常溫下是固態(tài)的但是在直腸溫度下為液態(tài)，因此在直腸內(nèi)熔化并釋放該藥物。用于口服的固體劑型可以包括膠囊、片齊U、丸齊IJ、粉劑和顆粒齊IJ。在這樣的固體劑型中，活性化合物可以與諸如蔗糖乳糖或淀粉等至少一種惰性稀釋劑混合。正如普通實(shí)踐中，這樣的劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的另外的物質(zhì)，例如，諸如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑。在膠囊、片劑、丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。另外，片劑和丸劑能夠用腸溶包衣來(lái)制備。用于口服的液體劑型可以包括藥物可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑，其含有普遍用于本領(lǐng)域的惰性稀釋劑，如水。這樣的組合物也可以包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、環(huán)糊精和甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。本發(fā)明的化合物也能夠以脂質(zhì)體的形式給藥。本領(lǐng)域公知，脂質(zhì)體通常來(lái)源于磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水介質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成?？梢允褂萌魏螣o(wú)毒的生理可接受和可代謝的能夠形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。除了包含本發(fā)明的化合物以外，以脂質(zhì)體形式存在的本組合物能夠包含穩(wěn)定劑、防腐劑和賦形劑等等。優(yōu)選的脂質(zhì)為磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，天然的和合成的均可。形成脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域中是已知的。參見(jiàn)，例如，Prescott(ed.)，〃MethodsinCellBiology(在細(xì)胞生物學(xué)中的方法)，"VolumeXIV，AcademicPress,NewYork,1976，p.33etseq.通式(I)化合物可以以每日0.001-1000mg/kg體重、更優(yōu)選每日1.0-30mg/kg體重的總的日劑量對(duì)患者給藥。單位劑量組合物可含有構(gòu)成日劑量的其約數(shù)量。待與通式(I)化合物聯(lián)合使用的所述試劑將以治療量來(lái)使用，如在Physicians'DeskReference(《醫(yī)師桌上手冊(cè)》)(PDR)47thEdition(1993)中所示的治療量，在此將其并入本文作為參考，或者這樣治療使用量是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的。通式(I)化合物和其它試劑能夠以推薦的最大臨床劑量或者較低的劑量給藥。取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重性以及患者的反應(yīng)，在本發(fā)明組合物中活性化合物的劑量水平可以變化以獲得所需要的的治療反應(yīng)。該組合能夠以分開(kāi)的組合物形式給藥或者以含有兩種試劑的單一劑型給藥。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，該治療劑能夠以分開(kāi)的組合物形式來(lái)配制，并在相同或不同時(shí)間給藥，或者該治療劑能夠以單一組合物的形式給藥。諸如他莫昔芬的抗雌激素通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯來(lái)抑制乳腺癌生長(zhǎng)，這需要細(xì)胞周期抑制劑p27Kip發(fā)揮作用。最近，研究表明Ras-Raf-MAP激酶途徑的活化改變了p27Kip磷酸化狀態(tài)，以致于它在停滯細(xì)胞周期方面的抑制活性減弱，由此促成抗雌激素的耐藥性(Donovan,etal.Biol.Chem.276:40888，2001)。Donovan等人報(bào)道，通過(guò)用MEK抑制劑的治療，MAPK信號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制改變了在激素抵抗性乳腺癌細(xì)胞中p27的磷酸化狀態(tài)，由此恢復(fù)了激素敏感性。因此，一方面，通式(I)或通式(II)化合物可用于治療諸如乳腺癌和前列腺等激素依賴性癌癥，以逆轉(zhuǎn)在應(yīng)用常規(guī)的抗癌劑治療這些癌癥中常見(jiàn)的激素耐藥性。在諸如慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)等血液癌癥中，染色體易位是造成持續(xù)活化的BCR-ABL酪氨酸激酶的原因。由于Abl激酶活性的抑制，經(jīng)受痛苦的患者對(duì)格列衛(wèi)有反應(yīng)，格列衛(wèi)是小分子的酪氨酸激酶抑制劑。然而，許多晚期疾病患者最初對(duì)格列衛(wèi)有反應(yīng)，但是之后由于在Abl激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的耐藥性_相關(guān)突變，病情隨后復(fù)發(fā)。體外研究顯示BCR-AvI使用Raf激酶途徑來(lái)引發(fā)它的作用。此外，在相同途徑上抑制多種激酶對(duì)耐藥性相關(guān)突變提供了另外的保護(hù)。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面，通式(I)或(II)化合物與諸如格列衛(wèi)等至少一種其他試劑聯(lián)合用于治療諸如慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)等血液癌癥，以逆轉(zhuǎn)或預(yù)防對(duì)該至少一種其他試劑的耐藥性。參考以下實(shí)施例，將更容易理解本發(fā)明。以下是在實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)AcOH:乙酸Aq.:水的BOC:叔丁氧羰基br.s:寬單峰CHL0R0F0RM-d:氖代氯仿Cone:濃的CHC13:氯仿CH2(C0Et2)2:丙二酸二乙酯d:雙重峰dd:雙二重峰DCM:二氯甲烷DMF:N，N-二甲基甲酰胺DMSO:二甲基亞砜Et3N:三乙胺EtOAc:乙酸乙酯EtOH:乙醇g:克GC:氣相色譜h:小時(shí)H:質(zhì)子，HCI:鹽酸HPLC:高效液相色譜Hz:赫茲ICs。值引起所測(cè)定的活性降低50%的抑制劑濃度IPA:異丙醇iPrOH:異丙醇LC/MS:液相色譜/質(zhì)譜分析m:多重峰M:摩爾MeOH:甲醇MeOD-d4:氖代甲醇ii1:微升iiM:微摩爾Umol:微摩爾mg:微克MgS04:硫酸鎂MHz:兆赫min:分鐘ml:毫升mm:毫米mmol:毫摩爾Na2C03:碳酸鈉NaOAc:乙酸鈉NaOEt:乙醇鈉NaOH:氫氧化鈉NaOMe:甲醇鈉Na2S04:硫酸鈉NH20H.HC1:鹽酸羥胺nm:納米NMR:核磁共振卯m:百萬(wàn)分之幾q:四重峰quin:五重峰s:單峰sat:飽禾口的t:三重峰td:二重峰的三重峰(tripletofdoublet)TFA:三氟乙酸THF:四氫呋喃TLC:薄層色譜UV:紫外線W:瓦特使用ISIS/Base的AutoNom2000(自動(dòng)命名法)，執(zhí)行IUPAC標(biāo)準(zhǔn)命名法提供了本申請(qǐng)中公開(kāi)的化合物的命名。使用標(biāo)準(zhǔn)的IUPAC命名法來(lái)命名其它化合物，中間體和原材料。應(yīng)該理解本發(fā)明的有機(jī)化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。由于本說(shuō)明書(shū)中的化學(xué)結(jié)構(gòu)僅能代表可能的互變異構(gòu)形式中的一種，應(yīng)該理解本發(fā)明包括所畫(huà)結(jié)構(gòu)的任何互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解本發(fā)明并不局限于本文所述的用于示例性說(shuō)明的實(shí)施方案，而是包含落在上述公開(kāi)范圍內(nèi)的其所有的這樣形式。通用方法市售試劑和溶劑(HPLC級(jí))使用時(shí)沒(méi)有進(jìn)一步純化。在氖代溶劑中用BrukerDRX500MHz或者Bruker400MHzAV光譜儀或者BrukerDPX360或250MHz光譜儀記錄^NMR譜?；瘜W(xué)位移(S)以百萬(wàn)分之幾表示。用Kieselgel60F254(Merck)板進(jìn)行薄層色譜(TLC)分析并用UV光顯現(xiàn)。用AgilentHP1100實(shí)施分析HPLC-MS，系統(tǒng)采用反相AtlantisdC18柱(5ym，2.1X50mm)，梯度5-100%B(A=水/0.1%甲酸，B=乙腈/0.1%甲酸)用時(shí)3min，進(jìn)樣體積3iil，流速二1.0ml/min。使用Waters2487雙波長(zhǎng)紫外檢測(cè)儀在215nm記錄UV光譜。使用WatersZMD以每秒掃描兩次的采樣率在m/z150-850的范圍內(nèi)獲得質(zhì)譜，或者使用AgilentHP1100實(shí)施分析HPLC-MS，系統(tǒng)采用反相WatersAtlantisdC18柱(3ym，2.lX100mm)，梯度5-100%B(A=水/0.1%甲酸，B=乙腈/0.1%甲酸)用時(shí)7min，進(jìn)樣體積3111，流速=0.6ml/min。使用Waters2996光電二極管陣列在215nm下記錄UV光譜。使用WatersZQ以每秒掃描兩次的采樣率在m/z150-850的范圍內(nèi)獲得質(zhì)譜。使用OpenLynxandOpenLynxBrowser軟^[牛積分禾口矛艮告數(shù)據(jù)。也可以用ShimadzuLCMS-2010EV系統(tǒng)(MS，pump，PDA)實(shí)施分析HPLC-MS，采用反相WatersAtlantisdC18柱(3iim，2.1X100mm)，梯度5-100%B(A=水/0.1X甲酸，B=乙腈/0.1%甲酸)用時(shí)7min，進(jìn)樣體積3iil，流速二1.Oml/min。在215nm記錄UV光譜。在低pH或中性pH制備下，通過(guò)UV指示的HPLC實(shí)施化合物的HPLC制備純化，該方法在由UniPoint軟件5.l版操作的GilsonPr印LC組件上實(shí)施，采用反相WatersSunFirePr印C18OBD柱(5iim，19X100mm)，梯度10-100%，B(A=水/0.1%TFA，B=乙腈/0.1%TFA)用時(shí)12min，進(jìn)樣體積1.Oml，流速二26ml/min.在215nm記錄UV光譜。高pH制備在由UniPoint軟件版本5.l操作的GilsonPr印LC組件上實(shí)施，采用反相PhenomenexGeminiC18AXIA柱(5線100X21.2mm)，梯度10-100%，B(A=2mM碳酸氫銨，緩沖至pH=10，B=乙腈2mM碳酸氫銨95:5)用時(shí)12min，進(jìn)樣體積1.Oml，流速二26ml/min。在215nm記錄UV光譜。也可以通過(guò)質(zhì)譜指示的采集起動(dòng)裝置，用HPLC純化化合物，該起動(dòng)裝置含有由WatersFractionLynxV4.0操作的下列組件WatersMicromassPlatformLCZ單四極質(zhì)譜儀Waters600溶劑傳輸組件Waters515輔助泵Waters2487UV檢測(cè)儀.Gilson215自動(dòng)進(jìn)樣器和部分收集器帶有低pH值溶劑的質(zhì)譜指示的HPLC采用反相WatersSunFirePr印C180BD柱(5iim，19X100mm)實(shí)施，梯度10-100%，B(A=水/0.1%TFA，B=乙腈/0.1%TFA)用時(shí)10min，進(jìn)樣體積1.Oml，流速二26ml/min.在215nm記錄UV光譜。肝A成二睡誦用雄i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>方案1實(shí)施例1:二酮的合成a.5_(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮階段1:4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮將2-甲氧基-苯甲醛(5g，36mmo1)懸浮在丙酮/水(5ml/5ml)的混合物中。將1%氫氧化鈉水溶液(10ml)慢慢加入到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱到65t:并攪拌1.5h。隨后該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，將水(20ml)和甲苯(20ml)加入到該燒瓶中。分離有機(jī)相后，用鹽水洗滌并用MgS(^干燥。過(guò)濾溶液并真空除去溶劑后得到為黃色粉末的所需產(chǎn)物。該標(biāo)題化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化用在下一步中。產(chǎn)量6.09g(96%)1HNMR(400MHz，CHL0R0F0RM-d)S卯m7.82(1H，d)，7.48(lH，d)，7.30(lH，t)，6.83-6.94(2H，m)，6.68(1H，d)，3.83(3H，s)，2.32(3H，s)。[O304]階段2:5-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在氮?dú)庀聦⒈岫阴?3.7ml，24.3,1)加入到NaOEt(在乙醇中含21%)(9.8ml，26.5mmo1)的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20min。將階段l中的4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(3.89g，22.1,1)溶于乙醇(20ml)中并加入到反應(yīng)混合物中，攪拌回流以及用LC-MS監(jiān)測(cè)直至4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮被消耗掉。將所述反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度。將氫氧化鈉水溶液(2M，10ml)加入到該反應(yīng)混合物中，在8(TC下加熱1.5h。蒸發(fā)除去過(guò)量的乙醇并且水相用甲苯(20ml)洗滌。水相用濃HCI(5ml)酸化，并將該反應(yīng)混合物回流lh并靜置冷卻至環(huán)境溫度?；衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2X30ml)，用MgS04干燥并且過(guò)濾。減壓除去溶劑。該化合物通過(guò)柱色譜法、使用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脫進(jìn)行純化，得到米色固體。產(chǎn)量2.4g(50X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))219[MH]+，保留時(shí)間1.57min，97%UV。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)Sppm7.49-7.57(1H，m)，7.37(1H，dd)，7.07-7.26(2H，m)，4.05(3H，s)，3.84-3.95(1H，m)，3.74(2H，s)，3.09-3.21(4H，m)。b.5-(2-氟-苯某)-環(huán)己烷-1,3-二酮階段l:4-(2-氟苯基)-丁-3-烯-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(實(shí)施例1/a階段1)的步驟，由2-氟-苯甲醛(6.2g，50.Ommol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量7.3g(89%)1HNMR(250MHz，CHL0R0F0RM-d)Sppm7.68(1H，d)，7.53-7.62(1H，m)，7.32-7.44(1H，m)，7.07—7.23(2H，m)，6.79(1H，d)，2.41(3H，s)。階段2:5-(2-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>按照所描述的合成5-(2_甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(實(shí)施例1/a階段2)的步驟，由階段l中的4-(2-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(7.3g，44.5mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量5.0g(54X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))207[MH]+，保留時(shí)間1.64min，100%UV。1HNMR(烯醇異構(gòu)體)(400MHz，DMS0-d6)Sppm7.38-7.46(1H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.11-7.22(2H，m)，5.29(1H，s)，3.49—3.62(1H，m)，2.61(2H，dd)，2.40(2H，dd)。c.5-對(duì)甲苯某-環(huán)己烷-1,3-二酮階段1:4-對(duì)甲苯基-丁-3-烯-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(實(shí)施例1/a階段1)的步驟，由4-甲基-苯甲醛(6.0g，50.0mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量8.Og(100%)1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)S卯m7.41-7.55(3H，m)，7.21(2H，d)，6.69(1H，d)，2.38(3H，s)，2.37(3H，s)。階段2:5-對(duì)甲苯基-環(huán)己烷-l，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>按照所描述的合成5-(2_甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(實(shí)施例1/a階段2)的步驟，由階段l中的4-對(duì)甲苯基-丁-3-烯-2-酮(4.8g，30.0mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量3.8g(62X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))203[MH]+，保留時(shí)間1.74min，100%UV。d.5-(3-氟苯某)_環(huán)己烷-13-二酮階段1:4-(3-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(實(shí)施例1/a階段1)的步驟，由3-氟-苯甲醛(4.8g，40.Ommol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.0g(15X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))165[MH]+，保留時(shí)間1.80min，100%UV。階段2:5-(3-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>按照所描述的合成5-(2_甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(實(shí)施例1/a階段2)的步驟，由階段l中的4-(3-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(940mg，5.73mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量800mg(67%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))207[MH]+，保留時(shí)間1.57min，55%UV。e.5-(2_浪苯某)-環(huán)己烷_(kāi)1.3_二酮階段1:4-(2-溴-苯基)-丁-3-烯-2-酮按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(實(shí)施例1/a階段1)的步驟，由2-溴-苯甲醛(30g，162mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量35g(97X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))226[MH]+，保留時(shí)間2.01min，71%UV。1HNMR(250MHz，CHLOROFORM-d)Sppm7.90(1H，d)，7.64_7.61(2H，m)，7.37-7.22(2H，m)，6.63(1H，d)，2.43(3H，s)。階段2:5-(2-溴-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮按照所描述的合成5-(2_甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(實(shí)施例1/a階段2)的步驟，由階段l中的4-(2-溴-苯基)-丁-3-烯-2-酮(1.2g，4.44mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量362mg(31%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))267/269[MH]+，保留時(shí)間1.71min，100%UV。1HNMR(250MHz，CHL0R0F0RM-d)Sppm7.52(1H，dd)，7.17-7.27(3H，m)，7.00-7.11(1H，m)，5.93(1H，s)，3.66-3.82(1H，m)，2.37-2.67(4H，m)。f.5-(2-媳-4-氟苯某)-環(huán)R烷-1，3-二酮階段1:4-(2-溴-4-氟-苯基)-丁-3-烯_2_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>按照所描述的合成4-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(實(shí)施例1/a階段1)的步驟，由2-溴-4-氟-苯甲醛(30g，148mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量34g(96X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))244[MH]+，保留時(shí)間1.99min，93%UV。1HNMR(250MHz，CHLOROFORM-d)S卯m7.83(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.38(1H，dd)，7.08(1H，td)，6.57(1H，d)，2.42(3H，s)。階段2:5-(2-溴-4-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>按照所描述的合成5-(2_甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(實(shí)施例1/a階段2)的步驟，由階段l中的4-(2-溴-4-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(34g，142rnmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量29g(72X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))286[MH]+，保留時(shí)間1.72min，98%UV。1H畫(huà)R(50MHz，MeOD_d4)Sppm6.21(1H，dd)，6.16(1H，dd)，5.88(1H，td)，4.18(1H，s)，2.49-2.57(1H，m)，1.34—1.43(2H，m)，1.26—1.33(2H，m)。使用適當(dāng)選擇的起始材料，采用與上文所述的途徑等同的途徑來(lái)合成下列化合物5-(4-氯-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(用于化合物1和2的起始材料)；5-苯基-環(huán)己烷-l，3-二酮(用于化合物3、4和5的起始材料)；5-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(用于化合物6至15的起始材料)；5-噻吩-2-基_環(huán)己烷-1，3-二酮(用于化合物18和19的起始材料)；5-(2-呋喃基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(用于化合物33、34和35的起始材料)；5-(2，6-二甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(用于化合物27和49的起始材料)；5-(2，4-二氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(用于化合物26的起始材料)；5—苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-環(huán)己烷-1，3-二酮(用于化合物28和50的起始材料)；5-(2-嗎啉-4-基-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(用于化合物29的起始材料).用于合成2-氨基-7-苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟衍生物的通用方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>方案2能夠用R'基團(tuán)將階段3方法A衍生物進(jìn)一步烷基化或?；?階段4)。也能夠用R〃基團(tuán)將其中R'#H的階段4衍生物進(jìn)一步官能化(階段5)。實(shí)施例2:2-氡某-7-苯某-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟衍牛物的合成方案2a.2-氨某_7_(4-氯-苯某)-7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨某_7-(4-氯-苯某)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物1和2)階段1:5-(4-氯-苯基)-2-二甲氨基亞甲基_環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將5-(4-氯-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(1.0g，4.5mmo1)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(5ml)中并加熱回流4h。該反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，將沉淀物過(guò)濾、用乙醚洗滌并在抽氣狀態(tài)下干燥。得到為黃色固體的所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用在下一步中。產(chǎn)量1.05g(81%)*注意LC-MS證實(shí)了由于不同程度地水解為羥基衍生物，因此對(duì)二甲氨基中間體的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)S卯m8.01(1H，s)，7.24(2H，d)，7.11(2H，d)，3.36(3H，s)，3.23-3.34(1H，m)，3.16(3H，s)，2.53—2.73(4H，m)。階段2:2-氨基-7-(4-氯_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將來(lái)自階段1的5-(4-氯_苯基)-2-二甲氨基亞甲基_環(huán)己烷-I，3-二酮(0.8g，2.89mmol)、鹽酸月瓜(551mg，5.77,1)和碳酸鈉(919mg，8.67,1)在乙醇(10ml)中回流攪拌4h。將該反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，并將水(10ml)加入到燒瓶中。所得的沉淀物通過(guò)過(guò)濾回收，用水(15ml)和庚烷(15ml)洗滌并用空氣干燥。產(chǎn)量744mg(94%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))274[MH]+，保留時(shí)間1.76min，100%UV。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)S卯m8.95(1H，s)，7.38(2H，d)，7.24(2H，d)，5.62(2H，br.s)，3.43—3.54(1H，m)，3.06—3.12(2H，m)，2.87—2.96(1H，m)，2.75—2.85(1H，m)。階段3:方法A:2-氨基-7-(4-氯_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在環(huán)境溫度下將鹽酸羥胺(38mg，0.54mmo1)和三乙胺(77iU，0.54mmo1)加入到來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmo1)的氯仿(lml)攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物在6(TC下加熱并攪拌16h。該反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度。將所形成的沉淀物過(guò)濾，用水(5ml)和庚烷(10ml)洗滌并在抽氣狀態(tài)和隨后的高真空狀態(tài)下干燥。產(chǎn)量27mg(49X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))288[MH]+，保留時(shí)間3.52min，82%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m10.93(1H，s)，8.64(lH，s)，7.32-7.47(4H，m)，6.88(2H，s)，3.06-3.20(2H，m)，2.90-3.00(1H，m)，2.64-2.75(1H，m)，2.50-2.56(1H，m)。階段3:方法B:2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在環(huán)境溫度下將甲氧基胺鹽酸鹽(38mg，0.54mmo1)加入到來(lái)自階段2的2_氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmo1)的吡啶(lml)攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物在11(TC下加熱并攪拌45min。將該反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度。將所形成的沉淀物過(guò)濾，用水(5ml)和隨后用1MHCI(2ml)洗滌并在抽氣狀態(tài)和隨后的高真空狀態(tài)下干燥。產(chǎn)量48mg(86X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))303[MH]+，保留時(shí)間4.36min，92%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)Sppm8.64(1H，s)，7.33-7.41(4H，m)，7.00(2H，s)，3.84(3H，s)，3.06-3.20(2H，m)，2.91-3.00(1H，m)，2.64-2.76(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)。b.2-氨基-7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉_5_酮肟衍生物(化合物3、4和5)階段1:2-二甲氨基亞甲基-5-苯基_環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>按照所描述的合成5-(4-氯_苯基)-2-二甲氨基亞甲基_環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例2/a階段1)的步驟，除了反應(yīng)在環(huán)境溫度下持續(xù)30min夕卜，由5-苯基環(huán)己烷基_1，3-二酮(1.0g，5.3mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.07g(83%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))244[M+H]+，保留時(shí)間1.44min，82%UV階段2:2-氨基-7-苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮(實(shí)施例2/a階段2)的步驟，除了將混合物加熱回流16h夕卜，由來(lái)自階段1的2-二甲氨基亞甲基-5-苯基-環(huán)己烷-l，3-二酮(600mg，2.46mmol)、鹽酸胍(473mg，4.94mmo1)和碳酸鈉(783mg，7.38mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量480mg(81%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))240[MH]+，保留時(shí)間1.59min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0_d6)S卯m8.66(1H，s)，7.62(2H，br.s)，7.30-7.40(4H，m)，7.21-7.27(1H，m)，3.42—3.51(1H，m)，3.14(1H，dd)，2.82—2.96(2H，m)，2.62(1H，d)。階段3:方法A:2-氨基-7-苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物3)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(實(shí)施例2/a階段3-方法A)的步驟，除了將反應(yīng)混合物在6(TC下加熱72h夕卜，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.21mmo1)、鹽酸羥胺(87mg，1.26,1)和三乙胺(172ii1，1.26,1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量20mg(38X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))255[MH]+，保留時(shí)間3.38min，93%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m10.91(1H，s)，8.65(1H，s)，7.19-7.40(5H，m)，6.87(2H，s)，3.06-3.21(2H，m)，2.91—3.02(1H，m)，2.72(1H，d)，2.51—2.58(1H，m)階段3:方法B:2-氨基-7-苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物4)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3-方法B)的步驟，除了將反應(yīng)混合物在ll(TC攪拌4h外，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.21mmo1)和在妣啶(0.5ml)中的甲氧基胺鹽酸鹽(28mg，0.335mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量38mg(68X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))269[MH]+，保留時(shí)間4.02min，93%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m8.64(1H，s)，7.29-7.38(4H，m)，7.21-7.28(1H，m)，6.98(2H，s)，3.84(3H，s)，3.06-3.18(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，2.66-2.79(1H，m)，2.52-2.62(1H，m)。階段4:2-氨基-7-苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟_0_乙?；?化合物5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>通過(guò)將反應(yīng)混合物在6(TC下加熱lh，由2-氨基-7-苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟，化合物3(43mg，0.17mmol)，醋酸鈉(82mg，lmmol)和乙酸酐(lml)制備標(biāo)題化合物。然后將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，并用飽和NaHC03水溶液中和至pH=7，產(chǎn)物用IPA:CHC131:1(2X10ml)萃取，將有機(jī)物合并用MgS04干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到純產(chǎn)物。產(chǎn)量27mg(54X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))297[MH]+，保留時(shí)間3.61+3.74min，89%UV。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)S卯m8.77(1H，s)，7.34-7.37(5H，m)，7.24(2H，br.s)，3.15-3.27(2H，m)，2.97-3.09(1H，m)，1.70-2.83(2H，m)，2.15(3H，s)。c.2-氨基-7-(4_氟-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟(化合物6和7)階段1:2-二甲氨基亞甲基-5-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮按照所描述的合成5-(4-氯_苯基)-2-二甲氨基亞甲基_環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例2/a階段1)的步驟，除了將反應(yīng)在環(huán)境溫度持續(xù)10分鐘以外，由5-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(1.0g，4.85mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.25g(99%)1HNMR(400MHz，CHL0R0F0RM-d)Sppm8.11(1H，s)，7.19-7.24(2H，m)，6.96-7.08(2H，m)，3.45(3H，s)，3.31-3.42(1H，m)，3.24(3H，s)，2.60-2.82(4H，m)。*注意LC-MS證實(shí)了由于不同程度地水解為羥基衍生物，因此對(duì)于二甲氨基中間體的純度測(cè)定是不可靠的。階段2:2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮(實(shí)施例2/a階段2)的步驟，由階段1制備的2-二甲氨基亞甲基-5-(4-氟-苯基)_環(huán)己烷基-l，3-二酮(600mg，2.29mmol)、鹽酸胍(438mg，4.59mmo1)和碳酸鈉(728mg，6.87mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量588mg(100%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))258[MH]+，保留時(shí)間1.64min，100%UV。1HNMR(400MHz，CHL0R0F0RM-d)Sppm8.92(1H，s)，7.21_7.26(2H，m)，7.02-7.11(2H，m)，5.56(2H，br.s)，3.42—3.51(1H，m)，3.05—3.12(2H，m)，2.71—2.94(2H，m)。階段3:方法A:2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物6)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(實(shí)施例2/a階段3-方法A)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)、鹽酸羥胺(75mg，1.09,1)和三乙胺(154yl，1.09mmol)來(lái)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量27mg(55X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))272[MH]+，保留時(shí)間3.42min，83%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)Sppm10.92(1H，s)，8.65(1H，s)，7.39(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.88(2H，s)，3.07-3.21(2H，m)，2.90-3.OO(IH，m)，2.70(1H，d)，2.53-2.62(1H，m)。階段3:方法B:2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3-方法B)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(26mg，0.30mmol)和三乙胺(40iil，0.30mmol)來(lái)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量13mg(25X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))287[MH]+，保留時(shí)間4.08min，67%UV和3.89min31XUV(2個(gè)異構(gòu)體)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m8.68(1H，s)，7.39(2H，dd)，7.16(2H，t)，3.85(3H，s)，3.06-3.21(2H，m)，2.93—3.04(1H，m)，2.64—2.78(1H，m)，2.55(1H，d)。階段3:方法B:2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_乙基肟(化合物8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3-方法B)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮和乙氧基胺鹽酸鹽來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))301[MH]+，保留時(shí)間4.02+4.23min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)表明在1:10比率下兩種月虧立構(gòu)異構(gòu)體的存在，Sppm9.35(1H(1:10)，s)，8.66(1H(10:1)，s)，7.40(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.96(2H，br.s)，4.10(2H，q)，3.10—3.17(2H，m)，2.96(IH，dd)，2.69(IH，dd)，2.52—2.57(1H，m)，1.21(3H，t)。階段3:方法B:[2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基]_乙酸(化合物9)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3-方法B)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮和氨基氧基_乙酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留時(shí)間3.39min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)S卯m8.62(1H，s)，7.43(2H，dd)，7.17(2H，t)，6.92(2H，br.s)，4.22(2H，s)，3.24(IH，dd)，3.09—3.15(1H，m)，2.92—3.00(1H，m)，2.72(IH，dd)，2.54-2.63(1H，m)。階段5:2-氨基_7-(4-氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_(2_嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-后(化合物10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>由[2-氨基-7-(4-氟_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基]_乙酸、化合物9和亞硫酰氯形成?；龋S后在DCM中使用嗎啉和三乙胺進(jìn)行酰胺化來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))400[MH]+，保留時(shí)間3.40min，96%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)S卯m8.59(1H，s)，7.41(2H，dd)，7.16(2H，t)，7.04(2H，br.s)，4.79(2H，s)，3.54(4H，br.s)，3.42(4H，br.s)，3.07—3.24(2H，m)，2.91—3.04(1H，m)，2.54-2.77(2H，m)。階段3:方法B:2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丙基肟(化合物11)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3-方法B)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮和0-丙基羥胺來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))315[MH]+，保留時(shí)間4.29+4.52min，99%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)S卯m8.65(1H，s)，7.41(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.97(2H，br.s)，4.01(2H，t)，2.79—3.19(3H，m)，2.44—2.76(2H，m)，1.55—1.69(2H，m)，0.88(3H，t)。階段3:方法B:2-氨基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丁基肟(化合物12)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3方法B)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)_7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮和0-丁基羥胺來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))329[MH]+，保留時(shí)間4.55+4.79min，99%UV。1H畫(huà)R(250MHz，DMS0_d6)Sppm8.65(1H，s)，7.41(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.97(2H，br.s)，4.06(2H，t)，2.86-3.21(3H，m)，2.51-2.75(2H，m)，1.49-1.67(2H，m)，1.24-1.44(2H，m)，0.88(3H，t)。階段3:方法B:4-[2-氨基-7-(4-氟-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-亞基氨基氧基]-丁酸乙酯(化合物13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3方法B)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)_7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮4-氨基氧基-丁酸乙酯來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))387[MH]+，保留時(shí)間4.32min，90%UV。1H畫(huà)R(250MHz，DMS0_d6)Sppm8.64(1H，s)，7.40(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.98(2H，s)，4.07(2H，t)，4.00(2H，q)，2.84—3.23(3H，m)，2.51—2.78(2H，m)，2.35(2H，t)，1.73-1.96(2H，m)，1.13(3H，t)。4-氨基氧基_丁酸乙酯由4-溴-丁酸乙酯和N-羥基鄰苯二甲酰胺縮合，隨后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的肼脫保護(hù)來(lái)制備。階段5:4_[2-氨基_7-(4-氟-苯基)_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基]-丁酸(化合物14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>該標(biāo)題化合物由4-[2-氨基-7-(4-氟-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基]_丁酸乙酯，化合物13在標(biāo)準(zhǔn)條件下乙酯水解來(lái)制備。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))359[MH]+，保留時(shí)間3.60min，99%UV。1H畫(huà)R(250MHz，DMS0_d6)Sppm8.63(1H，s)，7.37(2H，dd)，7.14(2H，t)，6.96(2H，br.s)，4.05(2H，t)，3.36(IH，br.s)，3.11(2H，d)，2.86—3.03(1H，m)，2.68(1H，d)，2.52-2.61(1H，m)，2.26(2H，t)，1.77—1.89(2H，m)。階段3:方法B:2-氨基-7-(4-氟_苯基)_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮_0-(2_嗎啉-4-基-乙基)-月虧(化合物15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3方法B)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(4-氟-苯基)_7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮和0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-羥胺來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))386[MH]+，保留時(shí)間2.76min，99%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)S卯m8.63(1H，s)，7.37(2H，dd)，7.14(2H，t)，6.97(2H，s)，4.16(2H，t)，3.52(4H，t)，3.10(2H，d)，2.86—3.02(1H，m)，2.68(1H，d)，2.58(3H，t)，2.39(4H，t)。0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-羥胺由4-(2-溴-乙基)-嗎啉和N-羥基鄰苯二甲酰胺縮合，隨后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的肼脫保護(hù)來(lái)制備。d.2-氨某-7-(2_甲氧某-苯某)-7,8-二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨某-7-(2-甲氧某-苯某)-7,8-二氡-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物16和17)階段1:2-二甲氨基亞甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>按照所描述的合成5-(4-氯_苯基)-2-二甲氨基亞甲基_環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例2/a階段1)的步驟，除了將反應(yīng)在IO(TC持續(xù)2小時(shí)，隨后在減壓條件通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑而產(chǎn)生褐色油狀的標(biāo)題化合物以外，由5-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(386mg，1.77mmol)，實(shí)施例1/a和N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(2ml)制備標(biāo)題化合物。該標(biāo)題化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步中。產(chǎn)量484mg(100%)*注意LC-MS證實(shí)了由于不同程度地水解為羥基衍生物，對(duì)于二甲氨基中間體的純度測(cè)定是不可靠的。階段2:2-氨基-7-(2-甲氧基_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮(實(shí)施例2/a階段2)的步驟，除了將混合物在回流加熱2小時(shí)以外，由來(lái)自階段1的2-二甲氨基亞甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(484mg，1.77mmol)、鹽酸胍(253mg，2.55mmol)和碳酸鈉(469mg，4.42mmol)來(lái)制備標(biāo)題化合物。將該反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，然后加入水(5ml)。將形成的沉淀物過(guò)濾并用水(5ml)洗滌，產(chǎn)生褐色粉末狀的該標(biāo)題化合物。產(chǎn)量200mg(42%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))270[MH]+，保留時(shí)間3.62min，99%UV。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)S卯m8.66(1H，s)，7.61(2H，br.s)，7.16_7.30(2H，m)，7.01(1H，d)，6.94(1H，t)，3.80(3H，s)，3.70(1H，t)，3.09(1H，dd)，2.78—2.92(2H，m)，2.54-2.63(1H，m)。階段3:方法A:2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物16)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3方法B)的步驟，在吡啶(lml)中由來(lái)自階段2的2_氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)和鹽酸羥胺(64mg，0.93mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量36mg(71X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))285[MH]+，保留時(shí)間3.46min，85%UV。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)S卯m10.89(1H，s)，8.64(lH，s)，7.19-7.29(2H，m)，7.00(1H，d)，6.93(1H，t)，6.86(2H，s)，3.79(3H，s)，3.30—3.42(2H，m)，3.08—3.17(1H，m)，2.93(IH，dd)，2.63—2.71(1H，m)。階段3:方法B:2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物17)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>基肟(實(shí)施例2/a階段3方法B)的步驟，在吡啶(1ml)中由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(77mg，0.93mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量41mg(76X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))299[MH]+，保留時(shí)間4.12min，83%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m8.64(1H，s)，7.19-7.27(2H，m)，6.88-7.03(4H，m)，3.84(3H，s)，3.79(3H，s)，3.36—3.42(1H，m)，3.08(1H，d)，2.94(1H，dd)，2.67(1H，d)，2.51-2.59(1H，m)。e.2-氨某_7_噻吩_2_某-7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨某_7_噻吩-2-某-7.8-二氡-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物18和19)階段l:2-二甲氨基亞甲基-5-噻吩-2-基-環(huán)己烷-l，3-二酮按照所描述的合成5_(4-氯-苯基)_2-二甲氨基亞甲基_環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例2/a階段1)的步驟，除了將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌30min夕卜，由5-噻吩-2-基-環(huán)己烷-l，3-二酮(388mg，2.Ommol)和N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(2ml)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量267mg(53%)*注意LC-MS證實(shí)了由于不同程度地水解為羥基衍生物，對(duì)于二甲氨基中間體的純度測(cè)定是不可靠的。階段2:2-氨基-7-噻吩-2-基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮(實(shí)施例2/a階段2)的步驟，除了將反應(yīng)混合物加熱回流16h夕卜，由來(lái)自階段1的2-二甲氨基亞甲基-5-噻吩-2-基-環(huán)己烷基-l，3-二酮(267mg，1.09mmol)，鹽酸胍(205mg，2.14,1)和碳酸鈉(342mg，3.21mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量200mg(76%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))246[MH]+，保留時(shí)間3.35min，100%UV。1H畫(huà)R(360MHz，DMS0_d6)Sppm8.63(1H，s)，7.61(2H，br.s)，7.38(1H，d)，6.93-7.00(2H，m)，3.74-3.87(1H，m)，3.05-3.12(2H，m)，2.80-2.86(2H，m)。階段3:方法A:2-氨基-7-噻吩-2-基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(實(shí)施例2/a階段3方法A)的步驟，在吡啶(1ml)中由來(lái)自階段2的2_氨基-7-噻吩_2_基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.20mmol)和鹽酸羥胺(23mg，0.32mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量27mg(52X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，對(duì)于該肟的純度測(cè)定是不可靠的。1H畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6)Sppm10.98(1H，s)，8.62(1H，s)，7.37(1H，d)，6.92-7.00(2H，m)，6.87(2H，s)，3.44—3.53(1H，m)，3.20(1H，dd)，2.83—3.02(2H，m)，2.68(1H，dd)。階段3:方法B:2-氨基-7-噻吩-2-基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物19)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3方法B)的步驟，在吡啶(1ml)中由來(lái)自階段2的2-氨基-7-噻吩_2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.20mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(28mg，0.32mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量19mg(35X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，對(duì)于該肟的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)S卯m8.62(1H，s)，7.37(lH，dd)，6.91-7.02(4H，m)，3.86(3H，s)，3.44-3.56(1H，m)，3.14(1H，d)，2.88—2.97(2H，m)，2.62—2.78(1H，m)。f.2-氨某-7-(2-氟-苯某)-7,8-二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨_7_(2_氟-苯某)-7,8-二氡-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物20和21)階段1:2-二甲氨基亞甲基_5-(2-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>按照所描述的合成5_(4-氯-苯基)_2-二甲氨基亞甲基_環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例2/a階段1)的步驟，除了將反應(yīng)在IO(TC下攪拌16h夕卜，由實(shí)施例1/b階段2的5-(2-氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(1.03g，5.0mmo1)和N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(5ml)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量919mg(70%)*注意LC-MS證實(shí)了由于不同程度地水解為羥基衍生物，對(duì)于二甲氨基中間體的純度測(cè)定是不可靠的。階段2:2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_唑啉_5_酮(實(shí)施例2/a階段2)的步驟，除了將混合物加熱回流16h夕卜，由來(lái)自階段1的2-二甲氨基亞甲基-5-(2-氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(919mg，3.53mmol)，鹽酸胍(673mg，7.04mmol)和碳酸鈉(1.12g，10.59mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量780mg(86%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))258[MH]+，保留時(shí)間3.58min，100%UV。1H畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6)Sppm8.67(1H，s)，7.64(2H，br.s)，7.42(1H，t)，7.28-7.36(1H，m)，7.15-7.24(2H，m)，3.67-3.78(1H，m)，3.16(1H，dd)，2.80-2.97(2H，m)，2.63(1H，d)。階段3:方法A:2-氨基-7-(2-氟-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(實(shí)施例2/a階段3方法A)的步驟，在吡啶(1ml)中由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19,1)和鹽酸羥胺(22mg，0.31mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量36mg(69X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，對(duì)于該肟的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m10.97(1H，s)，8.65(lH，s)，7.24-7.47(2H，m)，7.15-7.22(2H，m)，6.89(2H，s)，3.40-3.46(1H，m)，3.17(1H，d)，2.99(1H，dd)，2.73(1H，d)，2.53-2.61(lH，m)。階段3:方法B:2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>按照所描述的合成2-氨基_7-(4-氯-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0-甲基肟(實(shí)施例2/a階段3方法B)的步驟，在吡啶(1ml)中由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(2-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(27mg，0.31mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量33mg(61X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，對(duì)于該肟的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)Sppm8.65(1H，s)，7.40(lH，t)，7.27-7.34(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.01(2H，s)，3.84(3H，s)，3.28—3.34(1H，m)，3.13(1H，d)，2.99(IH，dd)，2.73(1H，d)，2.60(1H，dd)。g.2-氨某-7-對(duì)甲苯某-7,8-二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨某_7_對(duì)甲苯某-7,8-二氡-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物22和23)階段1:2-二甲氨基亞甲基-5-對(duì)甲苯基_環(huán)己烷-1，3-二酮按照所描述的合成5-(4-氯_苯基)-2-二甲氨基亞甲基_環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例2/a階段1)的步驟，除了將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌16h外，由實(shí)施例1/c的5-對(duì)甲苯基-環(huán)己烷-l，3-二酮(1.0g，4.85mmo1)和N，N_二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(5ml)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.06g(85%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))258[MH]+，保留時(shí)間1.51min，96%UV。階段2:2-氨基-7-對(duì)甲苯基7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮(實(shí)施例2/a階段2)的步驟，除了將反應(yīng)混合物加熱回流24h外，由來(lái)自階段1的2-二甲氨基亞甲基-5-對(duì)甲苯基-環(huán)己烷-l，3-二酮(484mg，l.77mmol)，鹽酸胍(784mg，8.26,1)和碳酸鈉(1.31g，12.39mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量900mg(86%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))254[MH]+，保留時(shí)間1.74min，100%UV。1H畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6)Sppm8.65(1H，s)，7.61(2H，br.s)，7.23(2H，d)，7.14(2H，d)，3.36-3.47(1H，m)，3.11(1H，dd)，2.79—2.93(2H，m)，2.59(1H，d)，2.27(3H，s)。階段3:方法A:2-氨基-7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物22)按照所描述的合成2-氨基_7-(4-氯-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(實(shí)施例2/a階段3方法A)的步驟，在吡啶(1ml)中由來(lái)自階段2的2-氨基-7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.20mmol)和甲鹽酸羥胺(22mg，0.31mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量25mg(46X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，對(duì)于該肟的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m10.89(1H，s)，8.64(lH，s)，7.18-7.24(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，6.86(2H，s)，2.86-3.18(3H，m)，2.69(IH，dd)，2.48-2.55(1H，m)，2.27(3H，s)。[OS16]階段3:方法B:2-氨基-7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物23)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(實(shí)施例2/a階段3方法B)的步驟，在吡啶(1ml)中由來(lái)自階段2的2-氨基-7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.20mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(27mg，0.31mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量24mg(43X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，對(duì)于該肟的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)Sppm8.66(1H，s)，6.98-7.36(6H，m)，3.85(3H，s)，3.02-3.14(2H，m)，2.89-3.01(1H，m)，2.66-2.76(1H，m)，2.52-2.60(1H，m)，2.27(3H，s)。h.2-氡某-7-(2-媳-苯某)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物24)階段2:2-氨基-7-(2-溴-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮按照所描述的合成2-氨基-7-(2-溴_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮(實(shí)施例2/a階段2)的步驟，由5-(2-溴-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(實(shí)施例1/e)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))318/320[MH]+，保留時(shí)間3.71min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0_d6)Sppm8.70(1H，s)，7.66(3H，d)，7.48-7.55(1H，m)，7.44(1H，d)，7.24(1H，dd)，3.77(1H，t)，3.10—3.23(1H，m)，2.82—3.02(2H，m)，2.64(1H，m)。階段3:方法A:2-氨基-7-(2-溴_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物24)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(實(shí)施例2/a階段3方法A)的步驟制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))333[MH]+，保留時(shí)間3.39+3.54min，90%UV。1HNMR(360MHz,DMS0_d6)表明以1:4的比例存在兩種月虧立構(gòu)異構(gòu)體SppmH.03(1H，br.s)，9.51(lH(1:4)，s)，8.66(1H(4:1)，s)，7.64(1H，d)，7.49(1H，d)，7.36-7.45(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.05(2H(1:4)，br.s)，6.90(2H(4:1)，br.s)，3.21(1H，d)，2.89-3.05(2H，m)，2.72(1H，d)，2.62(1H，d)。i.2-氡某-7-(2-媳-4-氟-苯某)_7.8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物25)階段2:2-氨基-7-(2-溴_4_氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯_苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮(實(shí)施例2/a階段3)的步驟制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))336/338[MH]+，保留時(shí)間3.78mm，96%UV。1HNMR(250MHz，CHLOROFORM-d)S卯m8.86(1H，s)，7.30(1H，dd)，7.14-7.23(IH，m)，6.95-7.06(1H，m)，5.50(2H，br.s)，3.67-4.02(1H，m)，2.46-3.21(4H，m)。階段3:方法A:2-氨基-7-(2-溴_4_氟_苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物25)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氯-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(實(shí)施例2/a階段3方法A)的步驟，由來(lái)自階段2的2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))351[MH]+，保留時(shí)間3.64min，100%UV。1HNMR(360MHz,DMS0_d6)S卯mH.03(1H，s)，8.73(lH，s)，7.53-7.76(2H，m)，7.24-7.44(1H，m)，6.95(2H，br.s)，3.40-3.52(1H，m)，3.16-3.32(1H，m)，3.04(IH，dd)，2.70-2.83(1H，m)，2.51-2.48(1H，m)。i.2-氨某-7-(芳某)-7,8-二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟衍牛物(化合物26-29)也可使用適當(dāng)選擇的起始材料，采用與上文所述的途徑等同的途徑來(lái)合成下列化合物2-氨基-7-(2，4-二氟-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物26)47質(zhì)譜(ES-MS(+ve))291[MH]+，保留時(shí)間1.68min，83%UV。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)S卯m10.98(1H，s)，8.65(lH，s)，7.41-7.50(1H，m)，7.18-7.27(1H，m)，7.04—7.12(1H，m)，6.87(2H，br.s)，3.26—3.29(1H，m)，3.10—3.18(IH，m)，2.91-3.03(1H，m)，2.66—2.74(1H，m)，2.53—2.58(1H，m)。2-氨基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧(化合物27)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))315[MH]+，保留時(shí)間1.67min，92%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)Sppm10.82(IH，br.s)，8.62(1H，s)，7.17(1H，t)，6.63(2H，d)，6.99(2H，br.s)，3.72(6H，s)，2.72—2.93(3H，m)，2.22—2.37(2H，m)。2-氨基-7-l，3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_4_基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮月虧(化合物28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>質(zhì)譜(ES-MS(+ve))299[MH]+，保留時(shí)間1.61min，96%UV。1H畫(huà)R(360MHz,DMS0_d6)S卯m10.95(1H，s)，8.64(lH，s)，6.87(2H，br.s)，6.79-6.83(3H，m)，6.01(2H，br.s)，3.14-3.19(2H，m)，2.95-3.02(1H，m)，2.70-2.77(IH，m)，2.53-2.61(lH，m)。2-氨基-7-(2-嗎啉-4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>質(zhì)譜(ES-MS(+ve))340[MH]+，保留時(shí)間1.61min，92%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)表明以4:5的比例存在兩種月虧立構(gòu)異構(gòu)體Sppm11.76(1H，(4:5)，s)，10.94(1H，(5:4)，s)，8.72(1H，s)，8.38(1H(5:4)，d)，7.86(1H(4:5)d)，7.21—7.51(3H，m)，6.93(2H，br.s)，3.71(4H，br.s)，3.56—3.62(1H，m)，2.97-3.27(3H，m)，2.84(4H，br.s)，2.63—2.72(1H，m)。用于合成2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟衍生物的通用方法方案3階段4方法A的衍生物能夠用R'基團(tuán)進(jìn)一步烷基化(階段5)。實(shí)施例3:使用方案3合成化合物2-氡某-4-甲某_7_苯某_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟衍牛物a.2-氨基-7-(4_氟_苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟衍生物(化合物30、31和32)階段1:2-乙?；?5-(4-氟_苯基)_環(huán)己烷-1，3-二酮將5-(4-氟-苯基)環(huán)己烷-1，3-二酮(500mg，2.4mmo1)和醋酸鈉(200mg，2.4mmo1)溶解在乙酸酐(5ml)中，并在密封管中在12(TC下加熱16h。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。將有機(jī)相合并并用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌三次(3X15ml)。將有機(jī)相用MgS04干燥并過(guò)濾。減壓除去溶劑。使用乙酸乙酯/庚烷(1/3)作為洗脫劑，應(yīng)用柱色譜法來(lái)純化標(biāo)題化合物。產(chǎn)量428mg(66%)1HNMR(烯醇異構(gòu)體)(400MHz，CHLOROFORM-d)S卯m7.14_7.24(2H，m)，6.97-7.10(2H，m)，3.27—3.42(1H，m)，2.74—2.93(3H，m)，2.68(1H，d)，2.65(3H，s)。階段2/3:2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將吡咯烷(68mg，0.96mmol)加入到來(lái)自階段1的2_乙?；鵢5_(4_氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(200mg，0.80mmo1)的氯仿攪拌溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物，用TLC監(jiān)測(cè)直至2-乙?；?5-(4-氟_苯基)_環(huán)己烷-1，3-二酮完全消失。用水洗滌反應(yīng)混合物，減壓除去溶劑，得到固體m=229mg，質(zhì)譜(ES-MS(+ve))302[MH]+，保留時(shí)間1.44min，100%UV。將碳酸月瓜(504mg，2.8,1)加入到這種固體(229mg，0.76,1)的二噁烷(2.5ml)攪拌溶液中，將混合物在IO(TC下加熱并攪拌16h。在減壓下通過(guò)蒸發(fā)除去1，4-二噁烷，加入水(5ml)，將所得沉淀物過(guò)濾，用水和庚烷洗滌并晾干。產(chǎn)量105mg(51%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))272[MH]+，保留時(shí)間1.62min，89%UV。1H畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6)Sppm7.45(2H，s)，7.40(2H，dd)，7.17(2H，t)，3.38-3.48(1H，m)，3.07—3.18(1H，m)，2.81—2.91(2H，m)，2.58—2.68(1H，m)，2.56(3H，s)。階段4:方法A:2-氨基-7-(4-氟-苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在環(huán)境溫度下，將鹽酸羥胺(60mg，0.88mmol)加入到來(lái)自階段2/3的2_氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(40mg，0.15,1)的吡啶(lml)攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在10(TC下加熱lh，然后冷卻到環(huán)境溫度。加入水(2ml)，將所得沉淀物過(guò)濾并用水(5ml)洗滌。在抽氣和隨后的高真空狀態(tài)下干燥所期望的化合物。產(chǎn)量28mg(65X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))287[MH]+，保留時(shí)間3.28min，82%UV。1H畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6)Sppm10.96(1H，s)，7.38(2H，dd)，7.14(2H，t)，6.72(2H，s)，2.85-3.24(3H，m)，2.64—2.73(1H，m)，2.52—2.58(1H，m)，2.47(3H，s)。階段4:方法B:2-氨基-7-(4-氟-苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基月虧(化合物31)在環(huán)境溫度下，將甲氧基胺鹽酸鹽(60mg，0.72mmol)加入到來(lái)自階段2/3的2_氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.17mmol)的吡啶(1ml)攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在10(TC下加熱lh，然后冷卻到環(huán)境溫度。加入水(2ml)，將所得沉淀物過(guò)濾并用水(5ml)洗滌。在抽氣狀態(tài)和隨后的高真空狀態(tài)下干燥所期望的化合物。產(chǎn)量26mg(48X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))301[MH]+，保留時(shí)間4.04min，85%UV。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m7.38(2H，dd)，7.15(2H，t)，6.82(2H，s)，3.86(3H，s)，2.90-3.18(3H，m)，2.65—2.73(1H，m)，2.56—2.61(1H，m)，2.52(3H，s)。階段5:2-氨基-7-(4-氟-苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_(2_二甲氨基-乙基)-月虧(化合物32)在氮?dú)庀?，將氫化鈉(60%的油分散液)(18mg，0.44mmol)加入到化合物30，2-氨基-7_(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(109mg，0.38mmol)的DMF(2ml)攪拌溶液中，并且將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌10min。將二甲基氯乙胺鹽酸鹽(54mg，0.38mmol)和三乙胺(52iU，0.38mmol)加入到反應(yīng)混合物中，在8(TC下攪拌并加熱直至用LC-MS觀察到2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟完全消失。將乙酸乙酯(5ml)加入到混合物中并且該溶液用水洗滌三次(3X5ml)。有機(jī)相用MgS04干燥，過(guò)濾并減壓除去溶劑來(lái)提供為棕色固體的標(biāo)題化合物。產(chǎn)量14mg(腦)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))358[MH]+，保留時(shí)間2.84min，90%UV。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)S卯m7.27-7.43(2H，m)，7.01_7.15(2H，m)，4.31(2H，51t)，3.34-3.40(2H，m)，3.06-3.17(1H，m)，2.85-3.02(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，2.65(3H，s)，2.34(6H，s)。b.2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟衍生物(化合物33、34和35)階段l:2-乙?；?5-呋喃-2-基-環(huán)己烷-l，3-二酮按照所描述的合成2-乙酰基-5-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例3/a階段l)的方法，由5-(2-呋喃基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(500mg，2.8mmo1)和醋酸鈉(229mg，2.8mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量321mg(52%)1HNMR(烯醇異構(gòu)體)(400MHz,CHLOROFORM-d)Sppm7.36(1H，d)，6.32(IH，dd)，6.09(1H，d)，3.37-3.54(1H，m)，2.78-3.08(3H，m)，2.66-2.78(1H，m)，2.63(3H，s)。階段2/3:2-氨基-7-呋喃_2_基_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉_5-酮(實(shí)施例3/a階段2/3)的方法，由來(lái)自階段1的2-乙?；?5-呋喃-2-基-環(huán)己烷-l，3-二酮(321mg，1.46,1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量340mg(100%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))244[MH]+，保留時(shí)間1.40min，100%UV階段4:方法A:2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例3/a階段4方法A)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-呋喃_2-基_4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(27mg，0.llmmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量18mg(63X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))258[MH]+，保留時(shí)間2.89min，82%UV1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m11.03(1H，s)，7.56(1H，d)，6.72(2H，s)，6.36(IH，dd)，6.12(1H，d)，3.12—3.24(2H，m)，2.62—2.98(3H，m)，2.48(3H，s)。階段4:方法B-2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基-后(化合物34)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-甲基肟(實(shí)施例3/a階段4方法B)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-呋喃_2-基_4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(27mg，0.llmmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量15mg(50X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))273[MH]+，保留時(shí)間3.69min，88%UV1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m7.56(1H，d)，6.81(2H，s)，6.36(IH，dd)，6.12(IH，d)，3.90(3H，s)，3.11—3.24(2H，m)，2.64—2.94(3H，m)，2.50(3H，s)。階段5:2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_(2_二甲氨基-乙基)-月虧(化合物35)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮0-(2-二甲氨基-乙基)-月虧(實(shí)施例3/a階段5)的步驟，由2-氨基-7-呋喃-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物33)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))330[MH]+，保留時(shí)間1.llmin，90%UV1HNMR(400MHz，MeOD-d4)Sppm7.43(1H，d)，6.31—6.37(1H，m)，6.16(1H，d)，4.55(2H，t)，3.56(2H，t)，3.34—3.40(2H，m)，3.02—3.19(3H，m)，2.97(6H，s)，2.74(3H，s)。c.2-氨某-4-甲某-7-苯某_7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨某_4_甲某-7-苯某-7,8-二氡-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物36和37)階段4:53方法A:2-氨基-4-甲基-7-苯基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物36)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例3/a階段4-方法A)的步驟，由市售的2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(60mg，0.23mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量5mg(8X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))269[MH]+，保留時(shí)間3.18min，87%UV。1HNMR(360MHz,DMS0_d6)S卯m10.94(1H，s)，7.12-7.51(5H，m)，6.70(2H，s)，3.11-3.27(1H，m)，2.87—3.05(2H，m)，2.70(1H，d)，2.54—2.61(1H，m)，2.51(3H，br.s).階段4:方法B:2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物37)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-甲基月虧(實(shí)施例3/a階段4-方法B)的步驟，由市售的2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(40mg，0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量40mg(94X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))283[MH]+，保留時(shí)間3.95min，91%UV。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)S卯m6.98-7.48(5H，m)，3.89(3H，s)，2.96-3.22(3H，m)，2.71-2.84(1H，m)，2.54—2.66(4H，m)。d.2-氨某-7-噻吩-2-某-4-甲某-7,8-二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨某-7-噻吩-2-某-4-甲某-7.8-二氡-6H-喹啤啉-5-酮0-甲某膀(化合物38和39)階段1:2-乙?；?5-噻吩-2-基_環(huán)己烷-1，3-二酮按照所描述的合成2-乙?；?5-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例3/a階段l)的步驟，由5-噻吩-2-基-環(huán)己烷-l，3-二酮(600mg，3.09,1)和醋酸鈉(253mg，3.09mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量430mg(58%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))237[MH]+，保留時(shí)間1.94min，100%UV。階段2/3:2-氨基-7-噻吩_2_基_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮的步驟，由來(lái)自階段1的2-乙?；?5-噻吩-2-基_環(huán)己烷-1，3-二酮(430mg，1.82mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量240mg(51%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))260[MH]+，保留時(shí)間3.52min，82%UV。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)Sppm7.38(1H，dd)，6.90-7.09(2H，m)，3.63-3.84(1H，m)，2.99-3.20(2H，m)，2.69-2.92(2H，m)，2.53(3H，s)。階段4:方法A:2-氨基-7-噻吩-2-基_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物38)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例3/a階段4方法A)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-噻吩_2-基_4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量32mg(62X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))274[MH]+，保留時(shí)間3.12min，94%UV1HNMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm11.03(1H，s)，7.36(1H，d)，6.89-7.13(2H，m)，6.73(2H，s)，3.36-3.47(1H，m)，3.24(IH，dd)，2.78—2.98(2H，m)，2.69(IH，dd)，2.49(3H，s)。階段4:方法B:2-氨基-7-噻吩-2-基_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基-后(化合物39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-甲基肟(實(shí)施例3/a階段4方法B)的步驟，除了用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脫，使用柱色譜法純化標(biāo)題化合物外，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量15mg(27X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))289[MH]+，保留時(shí)間3.93min，94%UV。1HNMR(400MHz，MeOD_d4)Sppm7.24(1H，d)，6.77-7.00(2H，m)，3.95(3H，s)，3.39-3.47(1H，m)，3.34(1H，d)，2.99-3.07(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，2.78(1H，dd)，2.60(3H，s)。e.2-氨某_4_甲某_7_對(duì)甲苯某_7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨某_4_甲某_7-對(duì)甲苯某-7,8-二氡-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物40和41)階段1:2-乙?；?5-對(duì)甲苯基_環(huán)己烷-1，3-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>按照所描述的合成2-乙?；?5-(4-氟_苯基)_環(huán)己烷_(kāi)1，3-二酮(實(shí)施例3/a階段1)的步驟，由來(lái)自實(shí)施例1/c階段2的5-對(duì)甲苯基-環(huán)己烷-1，3-二酮(1.6g，5.74mmol)和醋酸鈉(470mg，5.74mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量850mg(60%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))245[MH]+，保留時(shí)間2.22min，100%UV。階段2/3:2-氨基-4-甲基_7_對(duì)甲苯基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例3/a階段2/3)的步驟，由來(lái)自階段l的2-乙酰基_5_對(duì)甲苯基-環(huán)己烷-l，3-二酮(850mg，3.50mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量750mg(80%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))268[MH]+，保留時(shí)間3.90min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0_d6)Sppm7.42(2H，br.s)，7.19-7.25(2H，m)，7.08-7.16(2H，m)，3.35—3.41(1H，m)，3.04—3.15(1H，m)，2.77—2.91(2H，m)，2.53—2.64(4H，m)，2.28(3H，s)。階段4:方法A:2-氨基-4-甲基-7-對(duì)甲苯基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物40)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例3/a階段4方法A)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-4-甲基-7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量14mg(26X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，對(duì)于這種肟的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)S卯m10.93(1H，s)，7.00-7.34(4H，m)，6.69(2H，s)，3.09-3.21(1H，m)，2.81—3.04(2H，m)，2.59—2.75(2H，m)，2.51(3H，s)，2.27(3H，s)。階段4:方法B:2-氨基-4-甲基-7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物41)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-甲基肟(實(shí)施例3/a階段4方法B)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-4-甲基_7-對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量25mg(44X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，關(guān)于這種肟的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)S卯m7.18—7.25(2H，m)，7.04—7.17(2H，m)，6.80(2H，57s)，3.87(3H，s)，3.06—3.17(1H，m)，2.83—3.02(2H，m)，2.54—2.71(2H，m)，2.52(3H，s)，2.27(3H，s)。f2-氨某-7-(2-甲氧某-苯某)-4-甲某_7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2-氡某-7-(2-甲氣某-苯某)-4-甲某-7。8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物42和43)階段1:2-乙?；?5-(2-甲氧基_苯基)_環(huán)己烷-1，3-二酮按照所描述的合成2-乙酰基-5-(4-氟_苯基)_環(huán)己烷_(kāi)1，3-二酮(實(shí)施例3/a階段1)的步驟，由來(lái)自階段1/a的5_(2-甲氧基_苯基)_環(huán)己烷_(kāi)1，3_二酮(1.0g，4.58mmol)和醋酸鈉(376mg，4.58mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量872mg(72%)質(zhì)譜(F-S-MS(+ve))261[MH]+，保留時(shí)間2.09min，100%UV。階段2/3:2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮(實(shí)施例3/a階段2/3)的步驟，除了通過(guò)在甲醇中重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化標(biāo)題化合物外，由來(lái)自階段1的2-乙?；?5-(2-甲氧基_苯基)_環(huán)己烷-1，3-二酮(872mg，3.35mmo1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量170mg(18%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))284[MH]+，保留時(shí)間3.78min，100%UV。1H畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6)Sppm7.43(2H，s)，7.19-7.28(2H，m)，7.01(1H，d)，6.94(1H，t)，3.80(3H，s)，3.56-3.72(1H，m)，3.08(1H，dd)，2.77-2.92(2H，m)，2.54-2.66(4H，m)。階段4:方法A:2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物42)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例3/a階段4方法A)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基_7_(2_甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.17mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量40mg(79X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))299[MH]+，保留時(shí)間3.28min，89%UV。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S卯m10.93(1H，s)，7.16-7.30(2H，m)，6.85-7.04(2H，m)，6.71(2H，s)，3.79(3H，s)，3.21-3.30(1H，m)，3.14(1H，dd)，2.91(1H，dd)，2.60-2.71(1H，m)，2.52—2.58(4H，m)。階段4:方法B:2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0-甲基月虧(化合物43)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基月虧(實(shí)施例3/a階段4方法B)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量50mg(84X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))312[MH]+，保留時(shí)間4.04min，92%UV。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)Sppm7.19_7.28(2H，m)，6.99(lH，d)，6.93(lH，t)，6.80(2H，s)，3.85(3H，s)，3.78(3H，s)，3.26—3.32(1H，m)，3.10(1H，d)，2.93(IH，dd)，2.51-2.69(5H，m)。g.2-氨基-7-(3-氟-苯基)_4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨基_7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟(化合物44和45)階段l:2-乙?；?5-(3-氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮按照所描述的合成2-乙?；?5-(4-氟-苯基)_環(huán)己烷基_1，3-二酮(實(shí)施例3/a階段1)的步驟，由實(shí)施例1/d階段2的5-(3-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(500mg，2.48mmol)和醋酸鈉(204mg，2.48mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量100mg(16%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))249[MH]+，保留時(shí)間2.03min，97%UV。階段2/32-氨基-7-(3-氟-苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮(實(shí)施例3/a階段2/3)的步驟，除了通過(guò)在甲醇中重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化標(biāo)題化合物夕卜，由來(lái)自階段1的2-乙?；?5-(3-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(lOOmg，0.42mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量77mg(18X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))272[MH]+，保留時(shí)間3.76min，96%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)Sppm7.46(2H，br.s)，7.34-7.42(1H，m)，7.17-7.26(2H，m)，7.07(IH，1)，3.40-3.50(1H，m)，3.14(1H，dd)，2.82—2.95(2H，m)，2.62(1H，d)，2.56(3H，s)。階段4:方法A:2-氨基-7-(3-氟-苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物44)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例3/a階段4)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(30mg，0.llmmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量5mg(16X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))286[MH]+，保留時(shí)間3.32min，92%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m10.98(1H，s)，7.30-7.48(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.02_7.IO(IH，m)，6.73(2H，s)，3.17(1H，d)，2.91_3.11(2H，m)，2.70(1H，d)，2.54-2.62(1H，m)，2.53(3H，s)。階段4:方法B:2-氨基-7-(3-氟-苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基月虧(化合物45)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-甲基肟(實(shí)施例3/a階段4)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-(3-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(30mg，0.llmmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量3mg(9X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))301[MH]+，保留時(shí)間4.09min，93%UV。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)S卯m7.29-7.39(1H，m)，7.04-7.15(2H，m)，6.97(1H，t)，3.94(3H，s)，3.25(1H，dd)，3.04—3.13(1H，m)，2.81—3.00(2H，m)，2.54—2.71(4H，m)。h.2-氡某_7-(2--苯某)-4-甲某-7.8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氡某-7-(2-氟-苯某)-4-甲某-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲某肟(化合物46和47)階段l:2-乙?；?5-(2-氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮按照所描述的合成2-乙?；?5-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(實(shí)施例3/a階段1)的步驟，由來(lái)自實(shí)施例1/b階段2的5-(2-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(770mg，3.74mmol)和醋酸鈉(307mg，3.74mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量200mg(22%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))249[MH]+，保留時(shí)間2.04min，90%UV。階段2/3:2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮(實(shí)施例3/a階段2/3)的步驟，除了通過(guò)在甲醇中重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化標(biāo)題化合物外，由來(lái)自階段1的2-乙?；?5-(2-氟-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮(200mg，0.Slmmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量140mg(64%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))272[MH]+，保留時(shí)間3.74min，93%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)Sppm7.36-7.56(3H，m)，7.27-7.35(1H，m)，7.10-7.23(2H，m)，3.66(1H，t)，3.15(1H，dd)，2.77—2.96(2H，m)，2.63(1H，d)，2.56(3H，s)。階段4:方法A:2-氨基-7-(2-氟-苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物46)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮月虧的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量33mg(64X)*注意LC-MS證實(shí)了由于水解成酮類(lèi)衍生物，關(guān)于這種肟的純度測(cè)定是不可靠的。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm11.01(1H，s)，7.40(1H，t)，7.25-7.35(1H，m)，7.13-7.23(2H，m)，6.73(2H，s)，3.24-3.30(1H，m)，3.12-3.23(1H，m)，2.97(IH，dd)，2.54-2.76(2H，m)，2.52(3H，s)。階段4:方法B:2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基月虧(化合物47)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-甲基肟(實(shí)施例3/a階段4方法B)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-(2-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(50mg，0.18,1)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量22mg(41X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))301[MH]+，保留時(shí)間4.08min，85%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)S卯m7.39(1H，t)，7.25-7.35(1H，m)，7.14-7.23(2H，m)，6.83(2H，s)，3.86(3H，s)，3.24_3.31(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，2.98(1H，dd)，2.58-2.76(2H，m)，2.52(3H，s)。i.2-氡某-7-(2-媳-苯某)-4-甲某_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物48)階段2/3:2-氨基-7-(2-溴-苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮(實(shí)施例3/a階段2/3)的步驟，由2-乙?；?5-(2-溴-苯基)-環(huán)己烷-1，3-二酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))332/334[MH]+，保留時(shí)間3.86min，91%UV。1H畫(huà)R(360MHz，DMS0_d6)Sppm7.65(1H，d)，7.48(2H，br.s)，7.42(2H，1)，7.22(1H，t)，3.70(1H，t)，3.04—3.23(1H，m)，2.80—2.99(2H，m)，2.66(1H，br.s)，2.57(3H，s)。階段4:方法A:2-氨基-7-(2-溴_苯基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物48)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例3/a階段4方法A)的步驟，由來(lái)自階段2/3的2-氨基-7-(2-溴-苯基)_4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))347[MH]+，保留時(shí)間3.37min，91%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)Sppm11.01(1H，s)，7.61(1H，d)，7.43—7.51(IH，m)，7.39(1H，t)，7.19(1H，t)，6.74(2H，br.s)，3.15-3.29(2H，m)，2.90-3.05(1H，m)，2.63-2.76(1H，m)，2.53—2.62(1H，m)，2.51(3H，s)。i.2-氨某-7-(2,6-二甲氧某-苯某)-4_甲某-7,8-二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟和2-氡某-7-苯并「1，31間二氣雜環(huán)戊烯-4-某-4-甲某-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(化合物49和50)也可使用適當(dāng)選擇的起始材料，采用與上文所述的途徑等同的途徑來(lái)合成下列化合物2-氨基-7-(2，6-二甲氧基_苯基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物49)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))329[MH]+，保留時(shí)間1.54min，94%UV。1HNMR(360MHz,DMS0_d6)S卯m11.13(1H，br.s)，7.44(2H，br.s)，7.21(1H，t)，6.68(2H，d)，3.75(6H，s)，2.86—3.01(2H，m)，2.56—2.68(3H，m)。2-氨某-7-苯并「1,31間二氧雜環(huán)戊烯_4-某-4-甲某-7,8-二氡-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物50)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))313[MH]+，保留時(shí)間1.55min，86%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)S卯m10.99(1H，s)，6.79(2H，br.s)，6.71(1H，br.s)，6.00(2H，br.s)，2.88-3.22(3H，m)，2.60-2.81(2H，m)，2.48(3H，s)。用于合成2-氨基-7-聯(lián)芳基-6H-喹唑啉_5_酮肟衍生物的通用方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>O—NH2加熱方案4階段2方法A衍生物能夠用R'基團(tuán)進(jìn)一步烷基化(階段3)。其中R'#H的階段3衍生物也能夠用R〃基團(tuán)進(jìn)一步官能化(階段4)。實(shí)施例4:應(yīng)用方案4合成化合物2-氡某-7-聯(lián)芳某_6H_喹唑啉_5_酮肟衍牛您a.2-氨某-7-(4_氟_2_吡啶_3_某-苯某)-7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物51)階段1:2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮在乙醇甲苯(1ml)=2:1的混合物中，將實(shí)施例2/i階段2的2_氨基_7-(2-溴-4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(30mg，0.089mmol)、吡啶-3-硼酸(22mg，0.11mmol)、碳酸鉀(51mg，0.22,1)和四(三苯基膦)鈀(9mg，5mol%)加入到微波容器內(nèi)，懸浮液徹底脫氣。然后在CEM微波中在300W，15(TC條件下，將反應(yīng)混合物加熱經(jīng)過(guò)5min的升溫時(shí)間和30min的維持時(shí)間。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，溶液用硅藻土過(guò)濾，并用新鮮的甲醇進(jìn)一步洗滌濾餅。將合并的洗滌過(guò)后的液體蒸發(fā)，得到淺黃色的殘留物，將該殘留物與新鮮的二乙醚一起研磨，所需產(chǎn)品通過(guò)過(guò)濾被除去，為淺黃色的固體。產(chǎn)量47.5mg(96%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))335[MH]+，保留時(shí)間1.26min，100%UV。1HNMR(250MHz，CHL0R0F0RM-d)S卯m8.84(1H，s)，8.63(1H，dd)，8.55(1H，ldd)，7.53-7.66(1H，m)，7.31—7.49(2H，m)，7.10—7.23(1H，m)，6.97(IH，dd)，5.48(2H，br.s)，3.34-3.48(1H，m)，2.98-3.16(1H，m)，2.80-2.94(1H，m)，2.60-2.78(2H，m)。階段2:方法A:2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮月虧(化合物51)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在環(huán)境溫度下，將鹽酸羥胺(12mg，0.ISmmol)加入到來(lái)自階段1的2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(15mg，0.045mmol)的吡啶(1ml)攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在6(TC下加熱lh。然后將該反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并用水(2ml)稀釋。將形成的沉淀物過(guò)濾并在抽氣狀態(tài)和隨后的高真空中干燥。產(chǎn)量8mg(51X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))350[MH]+，保留時(shí)間2.82min，90%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)Sppm10.89(1H，s)，8.52-8.57(2H，m)，7.72-7.82(IH，m)，7.67(1H，dd)，7.44(1H，dd)，7.24-7.35(1H，m)，7.IO(IH，dd)，6.83(2H，br.s)，2.89-3.09(3H，m)，2.40-2.59(2H，m)。b.2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟衍生物(化合物52-61)階段1:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮(實(shí)施例4/a階段l)的步驟，除了用苯基硼酸來(lái)代替3-吡啶基硼酸外，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例2/h階段2)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))316[MH]+，保留時(shí)間4.05min，87%UV。1HNMR(360MHz，DMS0_d6)Sppm8.60(1H，s)，7.64(3H，d)，7.29-7.48(7H，m)，7.20(1H，d)，3.44(1H，t)，3.19(IH，dd)，2.96(IH，dd)，2.68(1H，d)，2.46(IH，br.s)。階段2:方法A:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物52)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留時(shí)間3.83min，99%UV。1H畫(huà)R(360MHz，DMS0_d6)Sppm10.89(1H，s)，8.56(1H，s)，7.60(1H，d)，7.39-7.41(3H，m)，7.26-7.35(4H，m)，7.18(1H，d)，6.85(2H，br.s)，2.99-3.08(3H，m)，2.54-2.58(1H，m)，2.08(1H，s)。階段2:方法B:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基肟(化合物53)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，利用甲氧基胺鹽酸鹽代替羥胺，由來(lái)自階段l的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))345[MH]+，保留時(shí)間4.34+4.54min，99%UV。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)表明以2:3的比例存在兩種月虧立構(gòu)異構(gòu)體，Sppm9.22(1H(2:3)，s)，8.55(1H(3:2)，s)，7.59(1H(3:2)，d)，7.55(1H(2:3)，d)，7.26-7.40(7H，m)，7.18-7.20(1H，d)，7.12(2H(2:3)br.s)，6.97(2H(3:2)，br.s.)，3.80(3H(3:2)，s)，3.78(3H(2:3)，s)，2.95-3.12(3H，m)，2.77-2.80(1H，m)，2.57-2.53(1H，m)。也可使用適當(dāng)選擇的起始材料，采用與上文所述的途徑等同的途徑來(lái)合成下列化合物階段2:方法B:(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)-乙酸(化合物54)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，利用氨基氧基_乙酸代替羥胺，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))389[MH]+，保留時(shí)間3.85min，100%UV。1H畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6)Sppm8.52(1H，s)，7.62(1H，d)，7.40-7.43(3H，m)，7.27-7.35(4H，m)，7.18(1H，d)，6.90(2H，br.s)，4.14(2H，s)，2.93-3.14(3H，m)，2.56-2.60(1H，m)，2.52—2.54(1H，m)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_(2_嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-后(化合物55)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基)_乙酸(化合物54)通過(guò)用亞硫酰氯處理，隨后在DCM中用嗎啉和三乙胺進(jìn)行酰胺化來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))458[MH]+，保留時(shí)間3.89min，100%UV。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)Sppm8.51(1H，s)，7.62(lH，d)，7.40-7.43(3H，m)，7.28-7.36(4H，m)，7.19(1H，d)，7.02(2H，br.s)，4.75(2H，s)，3.52(4H，br.s)，3.40(4H，br.s)，2.98-3.15(3H，m)，2.55—2.67(2H，m)。階段2:方法B:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_乙基肟(化合物56)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，利用0-乙基-羥胺代替羥胺，由來(lái)自階段1的2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))359[MH]+，保留時(shí)間4.57+4.80min，98%UV。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)表明以1:1的比例存在兩種月虧立構(gòu)異構(gòu)體的，Sppm9.20(1H(1:1)，s)，8.50(1H(1:1)，s)，7.53(IH(I:1)，d)，7.48(IH(I:1)，d)，7.19-7.35(7H，m)，7.12-7.13(1H(1:1)，m)，7.11-7.10(IH(I:1)，m)，7.03(2H(1:1)，br.s)，6.89(2H(1:1)，br.s)，3.93-4.01(2H，m)，2.89-3.06(3H，m)，2.60-2.69(1H，m)，2.47-2.51(1H(1:1)，m)，2.34-2.39(1H(1:1)，m)，1.09—1.14(3H，m)。階段2:方法B:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丙基肟(化合物57)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，利用0-丙基-羥胺代替羥胺，由來(lái)自階段1的2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))373[MH]+，保留時(shí)間4.85+5.10min，97%UV。1H畫(huà)R(250MHz，DMS0_d6)Sppm8.56(1H，s)，7.60(1H，d)，7.22-7.48(7H，m)，7.17(1H，d)，6.95(2H，br.s)，3.97(2H，t)，2.92—3.16(3H，m)，2.47—2.70(2H，m)，1.39-1.75(2H，m)，0.86(3H，t)。階段2:方法B:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丁基肟(化合物58)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，利用0-丁基-羥胺代替羥胺，由來(lái)自階段1的2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))387[MH]+，保留時(shí)間5.11+5.40min，99%UV。1H畫(huà)R(250MHz，DMS0_d6)Sppm8.56(1H，s)，7.60(1H，d)，7.22-7.49(7H，m)，7.17(1H，d)，6.95(2H，br.s)，4.02(2H，t)，2.87—3.16(3H，m)，2.49—2.66(2H，m)，1.45-1.67(2Hm)，1.11—1.42(2H，m)，0.88(3H，f)。[O966]階段2:方法B:4-(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-亞基氨基氧基)-丁酸乙酯(化合物59)N,、義々按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，利用4-氨基氧基_丁酸乙酯代替羥胺，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))445[MH]+，保留時(shí)間4.71+4.83min，98%UV。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)Sppm8.56(1H，s)，7.60(1H，d)，7.23-7.48(7H，m)，7.18(1H，d)，6.97(2H，br.s)，4.03(2H，t)，3.99(2H，q)，2.83—3.17(3H，m)，2.52—2.61(2H，m)，2.33(2H，t)，1.64—1.95(2H，m)，1.12(3H，t)。4-氨基氧基_丁酸乙酯由4-溴_丁酸乙酯和N-羥基鄰苯二甲酰胺縮合，隨后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的肼脫保護(hù)來(lái)制備。階段4:4-(2-氨基-7-聯(lián)苯基_2_基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基)-丁酸(化合物60)在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解乙酯，由4-(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_丁酸乙酯(化合物59)來(lái)制備該標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))417[MH]+，保留時(shí)間4.17min，100%UV。1HNMR(360MHz,DMS0_d6)Sppm8.55(1H，s)，7.56(lH，d)，7.21-7.44(7H，m)，7.16(1H，d)，6.91(2H，br.s)，4.01(2H，t)，2.93—3.07(3H，m)，2.58—2.80(2H，m)，2.25(2H，1)，1.73(2H，1)。階段2:方法B:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_(2_嗎啉-4-基-乙基)-月虧(化合物61)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，利用0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-羥胺代替羥胺，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))444[MH]+，保留時(shí)間3.13+3.17min，97%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)表明以3:5的比例存在兩種月虧立構(gòu)異構(gòu)體，Sppm9.35(1H(3:5)，s)，8.58(1H(5:3)，s)，7.61(1H(5:3)，d)，7.56(1H(3:5)，d)，7.27-7.44(7H，m)，7.20(1H，d)，7.12(2H(3:5)br.s)，6.98(2H(5:3)，br.s)，4.59(2H(3:5)，t)，4.12-4.17(2H(5:3)，t)，3.56(4H，br.s)，3.44(1H，d)，2.97-3.11(2H，m)，2.68—2.82(1H，m)，2.59(1H，d)，2.42(4H，br.s)。0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-羥胺由4-(2_溴-乙基)-嗎啉和N_羥基鄰苯二甲酰胺縮合，隨后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的肼脫保護(hù)來(lái)制備。c.2-氨某-7-(2-吡啶_2_某-苯某)-7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物62)階段1:2-氨基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮(實(shí)施例4/a階段1)的步驟，利用2-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例2/h階段2)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))317[MH]+，保留時(shí)間2.73min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0_d6)Sppm8.61(2H，s)，7.89(lH，t)，7.44-7.70(5H，m)，7.31-7.41(3H，m)，3.64—3.77(1H，m)，3.18(1H，dd)，2.95(1H，dd)，2.80(1H，dd)，2.58(IH，br.s)。階段2:方法A:2-氨基-7-(2-吡啶_2_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物62)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>啉_5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))332[MH]+，保留時(shí)間2.65min，97%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)Sppm10.87(1H，s)，8.54—8.66(2H，m)，7.88(1H，t)，7.63(1H，d)，7.43-7.54(2H，m)，7.29-7.41(3H，m)，6.86(2H，br.s)，3.29(1H，br.s)，3.16(1H，d)，2.98(1H，m)，2.67(1H，d)，2.45(IH，br.s)。d.2-氨某-7-(2-吡啶-3-某-苯某)-7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物63)階段1:2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮(實(shí)施例4/a階段1)的步驟，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例2/h階段2)制備標(biāo)題化合物。[1001]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))317[MH]+，保留時(shí)間2.63min，98%UV。1H畫(huà)R(360MHz，DMS0_d6)Sppm8.50(1H，s)，8.46(2H，br.s)，7.70(1H，d)，7.59(1H，d)，7.52(2H，br.s)，7.39(2H，d)，7.28(1H，t)，7.15(1H，d)，3.20—3.32(1H，m)，3.03-3.18(1H，m)，2.79—2.94(1H，m)，2.61(1H，d)，2.34—2.50(1H，m)。[1003]階段2:方法A:2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物63)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))332[MH]+，保留時(shí)間2.52+2.61min，99%UV。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)表明在1:2比率下兩種月虧立構(gòu)異構(gòu)體的存在，Sppm10.86(1H，br.s)，9.35(1H(1:2)，s)，8.50(1H(2:1)，s)，8.45-8.49(2H，m)，7.69(IH，t)，7.58(lH(2:1)，d)，7.53(1H(1:2)，d)，7.36—7.42(2H，m)，7.29(1H，t)，7.16(IH，72d)，6.95(2H(1:2)，br.s)，6.80(2H(2:1)，br.s)，2.89—3.03(3H，m)，2.61—2.68(1H，m)，2.53(1H，d)。e.2-氨某-7-(2-吡啶_4_某-苯某)-7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物64)階段1:2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮的步驟，利用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例2/h階段2)制備標(biāo)題化合物。[1013]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))317[MH]+，保留時(shí)間2.53min，93%UV。1H畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6)8.53-8.65(3H，m)，7.67(1H，d)，7.60(2H，br.s)，7.48(1H，t)，7.35-7.37(3H，m)，7.21(1H，d)，3.28—3.45(1H，m)，3.18(1H，dd)，2.94(IH，dd)，2.61-2.73(1H，m)，2.42—2.54(1H，m)。階段2:2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟(化合物64)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))332[MH]+，保留時(shí)間2.43+2.52min，99%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)表明以1:2的比例存在兩種月虧立構(gòu)異構(gòu)體，Sppm10.99(1H(1:2)，br.s)，10.90(1H(2:1)，br.s)，9.43(2H(1:2)，s)，8.60(2H(2:1)，br.s)，7.61-7.67(1H，m)，7.49(IH，br.s)，7.36(5H，br.s)，7.22(1H，d)，7.01(IH(I:2)，br.s)，6.85(1H(2:1)，br.s)，3.00-3.12(3H，m)，2.69-2.78(1H，m)，2.60-2.62(1H，m)。f.2-氨某-7-「4-氟-2-(1-甲某-1H-吡唑_4_某)-苯某1-7,8-二氡_6H_喹唑啉-5-酮肟(化合物65)階段l:2-氨基-7-[4-氟-2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮(實(shí)施例4/a階段1)的步驟，由2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-7，8_二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例2/i階段2)制備標(biāo)題化合物。[1024]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))338[MH]+，保留時(shí)間1.56min，82%UV。階段2:2-氨基-7-[4-氟-2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮后(化合物65)按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例4/a階段2)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-[4-氟_2_(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))353[MH]+，保留時(shí)間3.25min，90%UV。g.2-氨某_7-「2-(lH-吲哚-7-某)-苯某V7.8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮74]按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹-5_酮(實(shí)施例4/a階段1)的步驟，使用7-硼酸-1H-吲哚代替3-吡啶基硼酸，由基_7-(2-溴-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例2/h階段2)制備標(biāo)題化質(zhì)譜(ES-MS(+ve))355[MH]+，保留時(shí)間3.94min，84%UV。1HNMR(360MHz,DMS0_d6)S卯m10.71(1H，d)，8.52(lH，s)，7.47-7.74(3H，m)，7.33-7.44(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.05(1H，t)，6.86-6.96(1H，m)，6.47(1H，br.s)，3.11-3.26(1H，m)，2.97-3.09(1H，m)，2.83-2.96(1H，m)，2.59-2.81(2H，m)。[1034]h.2-氨某_7-「2-(lH-吲哚-4-某)-苯某V7.8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮§啉氨物u唑t合[1035]按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮的步驟，使用4-硼酸-1H-吲哚代替3-吡啶基硼酸，由2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例2/h階段2)制備標(biāo)題化合物。[1037]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))355[MH]+，保留時(shí)間3.87min，96%UV。1HNMR(250MHz,DMS0_d6)SppmH.22(1H，br.s)，8.51(1H，d)，7.65(lH，dd)，7.56(2H，br.s)，7.44(1H，td)，7.28—7.39(4H，m)，7.16—7.26(1H，m)，7.12(1H，t)，6.84(IH，dd)，2.72-3.18(2H，m)，2.29—2.68(3H，m)。合成2-氡某-7-聯(lián)芳某-2-某-4-甲某-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟衍牛物,用誠(chéng)方案5階段2方法A衍生物能夠用R'基團(tuán)進(jìn)一步烷基化(階段3)。其中R'#H的階段3衍生物也能夠用R〃基團(tuán)進(jìn)一步官能化(階段4)。[1043]實(shí)施例5:使用方案5合成通式(V)化合物a.2-氨基-7-聯(lián)苯基_2_基_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟和2_氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟(化合物66和67)[1045]階段1:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5_酮[1046]75[1047]將Pd(di)pf)2Cl2.CH2Cl2(52mg，0.0629mmol)加入到2_氨基-7(-2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(250mg，0.753mmol)，實(shí)施例3/i階段2/3、苯基硼酸(192mg，l.57mmol)和碳酸鉀(0.629ml，1.26mmol，2M水溶液)的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中。在氮?dú)庀?、在CEM微波中，反應(yīng)混合物在15(TC下加熱10min。然后將該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并且將所得溶液相繼地用飽和偏亞硫酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用化2504干燥并過(guò)濾。減壓除去溶劑。固體沉淀物用二乙醚洗滌。在抽氣狀態(tài)下干燥所期望的化合物。[1048]產(chǎn)量114mg(44%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))330[MH]+，保留時(shí)間1.96min，95%UV。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)Sppm7.56-7.63(1H，m)，7.25-7.48(9H，m)，7.13-7.20(1H，m)，3.35-3.43(1H，m)，3.05-3.24(1H，m)，2.83-3.00(1H，m)，2.60-2.80(IH，m)，2.38-2.58(1H，m)，2.48—2.50(3H，m)。[1051]階段2:方法A:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物66)將鹽酸羥胺(84mg，1.22mmol)加入到來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(lOOmg，O.304,1)的吡啶(lml)攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物在6(TC下加熱lh，然后冷卻至環(huán)境溫度并攪拌16h。加入水(5ml)，將所得沉淀物過(guò)濾并用水進(jìn)一步洗滌。在抽氣狀態(tài)下干燥所期望的化合物。[1055]產(chǎn)量95mg(91X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))345[MH]+，保留時(shí)間1.57min，93%UV。1HNMR(250MHz,DMS0_d6)S卯m10.93(1H，s)，7.58(lH，d)，7.21-7.46(7H，m)，7.17(1H，d)，6.66(2H，br.s)，2.82—3.20(4H，m)，2.51—2.69(1H，m)，2.43(3H，s)。[1058]階段2:方法B:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_甲基月虧(化合物67)[1060]76[1061]按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，除了用0-甲氧基胺代替羥胺外，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。[1062]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))359[MH]+，保留時(shí)間4.51min，99%UV。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)S卯m7.56(1H，d)，7.34-7.42(3H，m)，7.2-7.33(4H，m)，7.11-7.17(1H，m)，6.77(2H，br.s)，3.79(3H，s)，2.91—3.03(3H，m)，2.49—2.62(2H，m)，2.41(3H，s)。也可使用適當(dāng)選擇的起始材料，采用與上文所述的途徑等同的途徑來(lái)合成下列化合物階段2:方法B-2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_乙基月虧(化合物68)[1067]按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，除了用0-乙基羥胺代替羥胺外，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。[1069]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))373[MH]+，保留時(shí)間4.78min，97%UV。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)Sppm7.60(1H，d)，7.36-7.46(3H，m)，7.22-7.37(4H，m)，717(1H，d)，6.78(2H，br.s)，4.07(2H，q)，2.94-3.07(3H，m)，2.52-2.65(2H，m)，2.44(3H，s)，1.21(3H，t)。[1071]階段2:方法B:(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基)-乙酸(化合物69)[1074]按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，除了用氨基氧基乙酸代替羥胺外，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))403[MH]+，保留時(shí)間3.78min，97%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)S卯m7.70(1H，d)，7.29-7.51(8H，d)，6.86(2H，br.s)，4.46(2H，br.s)，3.53(IH，br.s)，2.99—3.30(4H，m)，2.70—2.88(1H，m)，2.50(3H，br.s).[1077]階段4:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_(2_嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-后(化合物70)[1078](2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基)-乙酸(化合物69)通過(guò)用亞硫酰氯處理，隨后在DCM中用嗎啉和三乙胺進(jìn)行酰胺化來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))472[MH]+，保留時(shí)間3.81min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)Sppm7.60(1H，d)，7.25—7.45(7H，m)，7.18(1H，d)，6.83(2H，br.s)，4.69—4.78(2H，m)，3.51(4H，br.s)，3.40—3.42(4H，m)，3.00—3.13(3H，m)，2.56-2.69(2H，m)，2.38(3H，s)。[1082]階段2:方法B:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丙基月虧(化合物71)78[1085]按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，除了用0-丙基羥胺代替羥胺外，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。[1086]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))387[MH]+，保留時(shí)間5.07min，98%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)Sppm7.58(1H，d)，7.21—7.45(7H，m)，7.15(1H，d)，6.75(2H，s)，3.97(2H，t)，3.46(1H，t)，3.41(1H，d)，2.94—3.08(2H，m)，2.57(1H，s)，2.43(3H，s)，1.51-1.68(2H，m)，0.85(3H，t)。[1088]階段2:方法B:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0_丁基月虧(化合物72)按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，除了用0-丁基羥胺代替羥胺外，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。[1092]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))401[MH]+，保留時(shí)間5.39min，97%UV。1HNMR(360MHz,DMS0_d6)S卯m7.61(1H，d)，7.38-7.47(3H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.28(2H，d)，7.19(1H，d)，6.79(2H，s)，4.05(2H，t)，2.98—3.10(3H，m)，2.55—2.65(2H，m)，2.46(3H，s)，1.54-1.66(2H，m)，1.29-1.38(2H，m)，0.90(3H，t)。[1094]階段2:方法B:4-(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_亞基氨基氧基)_丁酸乙酯(化合物73)按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，除了用4-氨基氧基丁酸乙酯代替羥胺外，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))459[MH]+，保留時(shí)間4.74min，91%UV。79[1099]1HNMR(360MHz，DMS0_d6)S卯m7.61(1H，d)，7.38-7.48(3H，m)，7.25-7.38(4H，m)，7.19(1H，d)，6.80(2H，s)，4.06(2H，t)，3.99(2H，q)，2.55—2.67(2H，m)，2.46(3H，s)，2.35(2H，t)，1.89(2H，t)，1.13(3H，t)。4-氨基氧基丁酸乙酯由4-溴-丁酸乙酯和N-羥基鄰苯二甲酰胺縮合，隨后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的肼脫保護(hù)來(lái)制備。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-嗎啉-4-基-丙基)-后(化合物74)按照用于2-氨基-7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步驟，除了添加水后，減壓除去溶劑外，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(100mg，0.290咖01)、4-(3-氯-丙基)-嗎啉鹽酸鹽(70mg，0.348,1)和氫化鈉(60%的油分散液)(37mg，0.928mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。粗材料用EtOAc(20ml)回收，將所得溶液過(guò)濾。減壓除去溶劑并通過(guò)柱色譜法，使用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫來(lái)純化標(biāo)題化合物。產(chǎn)量=110mg(80%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))472[MH]+，保留時(shí)間2.98min，91%UV。1H畫(huà)R(250MHz，CHLOROFORM-d)Sppm7.13-7.44(9H，m)，5.19(2H，br.s)，4.08(2H，t)，3.64(4H，t)，3.09-3.13(2H，m)，2.76-2.93(1H，m)，2.60-2.76(1H，m)，2.47-2.54(1H，m)，2.50(3H，s)，2.34—2.36(6H，m)，1.74—1.85(2H，m)。[1107]0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-羥胺由4-(2-溴-乙基)-嗎啉和N-羥基鄰苯二甲酰胺縮合，隨后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的肼脫保護(hù)來(lái)制備。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)_丙基]_月虧(化合物75)按照用于2-氨基-7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步驟，除了添加水后，減壓除去<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>溶劑外，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(100mg，0.290,1)、1-(3-氯-丙基)+甲基-哌嗪二鹽酸鹽(87mg，0.348,1)和氫化鈉(60%的油分散液)(52mg，1.31mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。粗材料用乙酸乙酯(20ml)回收，將所得溶液過(guò)濾。減壓除去溶劑并通過(guò)柱色譜法，使用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脫來(lái)純化標(biāo)題化合物。產(chǎn)量=25.8mg(18%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))485[MH]+，保留時(shí)間2.84min，95%UV。1HNMR(250MHz，CHLOROFORM-d)S卯m7.28-7.46(7H，m)，7.20-7.26(2H，m)，5.07(2H，br.s)，4.14(2H，t)，3.16—3.25(2H，m)，3.09—3.15(3H，m)，2.98—3.04(4H，m)，2.87-2.95(1H，m)，2.80—2.86(1H，m)，2.70—2.77(1H，m)，2.62—2.68(4H，m)，2.65(3H，s)，2.55-2.58(1H，m)，2.57(3H，s)，1.90—2.04(2H，m)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙基]_月虧(化合物76)按照用于2-氨基-7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步驟，除了添加水后，減壓除去溶劑外，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(100mg，0.290,1)、1-(2-氯-乙基)+甲基-哌嗪二鹽酸鹽(82mg，0.348,1)和氫化鈉(60%的油分散液)(52mg，1.31mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。粗材料用乙酸乙酯(20ml)回收，將所得溶液過(guò)濾。減壓除去溶劑并通過(guò)柱色譜法，使用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脫來(lái)純化標(biāo)題化合物。[1117]產(chǎn)量=4.8mg(3.5%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))471[MH]+，保留時(shí)間2.85min，96%UV。1H畫(huà)R(250MHzCHLOROFORM-d)Sppm7.28-7.46(7H，m)，7.20-7.26(2H，m)，5.08(2H，br.s)，4.26(2H，t)，3.09—3.26(2H，m)，2.92(1H，t)，2.79—2.82(1H，m)，2.73(2H，t)，2.49-2.67(9H，m)，2.58(3H，s)，2.35(3H，s)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-月虧(化合物77)81義;按照用于2-氨基_7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-月虧(化合物88)的相同步驟，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧，化合物66(30mg，0.087mmo1)、3-二甲基-氯丙胺鹽酸鹽(16mg，0.105iimo1)和氫化鈉(60%的油分散液)(llmg，0.278mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量二26mg(71X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))430[MH]+，保留時(shí)間2.98min，88%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)Sppm7.59(1H，d)，7.23—7.45(7H，m)，7.17(1H，d)，6.79(2H，s)，4.04(2H，t)，2.93—3.08(3H，m)，2.53—2.65(2H，m)，2.44(3H，s)，2.23(2H，t)，2.09(6H，s)，1.66-1.80(2H，m)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0-(2-吡咯烷-1-基_乙基)_后(化合物78)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>[1128]按照用于2-氨基-7-(4_氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-月虧(化合物88)的相同步驟，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-611-喹唑啉-5-酮月虧，化合物66(3011^，0.087mmo1)、N-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(30mg，0.176,1)和氫化鈉(60%的油分散液)(18mg，0.470mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))442[MH]+，保留時(shí)間3.03min，91%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)Sppm7.59(1H，d)，7.23—7.43(7H，m)，7.17(1H，d)，6.80(2H，br.s)，4.12(2H，t)，2.90—3.10(3H，m)，2.53—2.69(4H，m)，2.40—2.46(7H，m)，1.60-1.68(4H，m)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-月虧(化合物79)[1133]按照用于2-氨基_7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-月虧(化合物88)的相同步驟，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧，化合物66(30mg，0.087mmo1)、2-(氯-乙基)-嗎啉鹽酸鹽(32mg，0.214mmo1)和氫化鈉(60%的油分散液)(18mg，0.470mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))458[MH]+，保留時(shí)間2.98min，97%UV。1H畫(huà)R(360MHz，DMS0_d6)Sppm7.58(1H，d)，7.23-7.43(7H，m)，7.17(1H，d)，4.14(2H，t)，3.50-3.57(4H，m)，2.93-3.07(3H，m)，2.57(4H，t)，2.44(3H，s)，2.35-2.41(4H，m)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0-(2-二乙氨基-乙基)-肟(化合物80)按照用于2-氨基-7-(4_氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-月虧(化合物88)的相同步驟，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧，化合物66(30mg，0.087mmo1)、2-二乙基氯乙胺鹽酸鹽(30mg，0.221mmo1)和氫化鈉(60%的油分散液)(18mg，0.470mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))444[MH]+，保留時(shí)間3.04min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)Sppm7.58(1H，d)，7.22—7.44(7H，m)，7.16(1H，d)，6.80(2H，s)，4.06(2H，t)，2.91-3.11(3H，m)，2.53-2.69(4H，m)，2.43-2.48(7H，m)，0.90(6H，t)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-二甲氨基-乙基)-月虧(化合物81)83[1143]按照用于2-氨基_7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-月虧(化合物88)的相同步驟，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧，化合物66(50mg，0.145,1)，2-二甲基氯乙胺鹽酸鹽(25mg，0.174mmo1)和氫化鈉(60%的油分散液)(18mg，0.465mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量二34mg(56X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))416[MH]+，保留時(shí)間2.93min，94%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)Sppm7.59(1H，d)，7.12—7.45(8H，m)，6.80(2H，s)，4.10(2H，t)，2.94-3.09(4H，m)，2.55—2.66(3H，m)，2.44(3H，s)，2.14(6H，s)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0-(3-哌嗪-l-基-丙基)-后(化合物82)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>[1149]按照用于2-氨基-7-(4_氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步驟，除了添加水后，減壓除去溶劑外，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(100mg，0.290mmol)、l-(3-氯-丙基)-哌嗪二鹽酸鹽(82mg，0.350,1)和氫化鈉(60%的油分散液)(18mg，465mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。粗材料用甲醇(20ml)回收，并將所得溶液過(guò)濾。減壓除去溶劑。通過(guò)制備HPLC純化標(biāo)題化合物(收集UV定向的部分)。[1150]產(chǎn)量=22.6mg(16%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))471[MH]+，保留時(shí)間2.65min，99%UV。1HNMR(500MHz，MeOD_d4)Sppm7.52(1H，d)，7.39-7.46(3H，m)，7.35(2H，t)，7.28(2H，d)，7.24(1H，d)，4.27(2H，td)，3.44(4H，t)，3.12—3.26(7H，m)，3.01(2H，t)，2.84-2.92(1H，m)，2.71(3H，s)，2.70—2.74(1H，m)，2.05—2.13(2H，m)。階段3:2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-己-5-炔基肟(化合物83)[1155]按照用于2-氨基-7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基_7，8_二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步驟，除了添加水后，減壓除去溶劑外，由2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟，化合物66(50mg，0.145咖01)、6-氯-1-己炔(21yl，0.174,1)和氫化鈉(60%的油分散液)(11mg，0.465mmo1)來(lái)制備標(biāo)題化合物。粗材料用甲醇(20ml)回收，并將所得溶液過(guò)濾。減壓除去溶劑。通過(guò)制備HPLC純化標(biāo)題化合物(收集質(zhì)量定向的部分)。[1156]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))425[MH]+，保留時(shí)間4.93min，100%UV。1HNMR(250MHz，MeOD_d4)S卯m7.20-7.48(9H，m)，4.18(2H，t)，3.14-3.24(3H，m)，2.83-2.88(1H，m)，2.69(3H，s)，2.54—2.68(1H，m)，2.20—2.24(2H，m)，2.22(1H，S)，1.79-1.84(2H，m)，1.55—1.61(2H，m)。b.2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟(化合物84)階段l:2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮[1160]按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫-6H-喹唑啉_5-酮(實(shí)施例5/a階段1)的步驟，由2-氨基-4-甲基-7-(2-溴-苯基)_4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例3/i階段2/3)和吡啶-3-基硼酸制備標(biāo)題化合物。[1162]質(zhì)譜數(shù)據(jù)(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留時(shí)間2.76min，100%UV。[1163]1HNMR(360MHz，DMS0-d6)Sppm8.62(2H，d)，7.67(1H，d)，7.47—7.53(1H，m)，7.43(2H，s)，7.34-7.40(3H，m)，7.22(1H，dd)，3.31-3.35(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，2.95(1H，dd)，2.66-2.76(1H，m)，2.51(3H，s)，2.45-2.50(1H，m)。階段2:2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶_3_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮月虧(化合物84)85<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶_3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。[1167]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))346[MH]+，保留時(shí)間2.55min，99%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)Sppm10.93(1H，s)，8.46—8.56(2H，m)，7.72(1H，d)，7.62(1H，d)，7.39-7.50(2H，m)，7.33(1H，t)，7.20(1H，d)，6.68(2H，br.s)，2.81—3.12(4H，m)，2.56(1H，d)，2.43(3H，s)。c.2-氨某-4-甲某-7-(2-吡啶-4-某-苯某)_7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物85)階段l:2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮[1171]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>[1172]按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮(實(shí)施例5/a階段1)的步驟，由2-氨基-4-甲基-7-(2-溴-苯基)_4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例3/i)和吡啶-4-基硼酸制備標(biāo)題化合物。[1173]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留時(shí)間2.63min，100%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)S卯m8.51-8.61(2H，m)，7.75-7.83(1H，m)，7.67(IH，d)，7.33-7.53(5H，m)，7.20-7.28(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.11-3.23(1H，m)，2.95(IH，dd)，2.65-2.78(1H，m)，2.51(3H，s)，2.47—2.50(1H，m)。階段2:2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶_4_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮月虧(化合物85)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶_4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。[1178]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))346[MH]+，保留時(shí)間2.45min，100%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)Sppm10.93(1H，s)，8.57(2H，d)，7.58-7.69(1H，m)，7.46(1H，t)，7.30-7.38(3H，m)，7.18(1H，d)，6.67(2H，s)，2.86—3.12(4H，m)，2.56(1H，d)，2.43(3H，s)。d.2-氨某-4-甲某-7-(2-吡啶-2-某-苯某)-7,8-二氡_6H_喹唑啉-5-酮肟(化合物86)階段l:2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮[1182]按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮(實(shí)施例5/a階段1)的步驟，由2-氨基-4-甲基-7-(2-溴-苯基)_4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例3/i階段2/3)和吡啶-2-基硼酸制備標(biāo)題化合物。[1184]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))331[MH]+，保留時(shí)間2.89min，98%UV。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)Sppm8.54-8.65(1H，m)，7.81-7.95(1H，m)，7.56-7.65(1H，m)，7.27—7.54(7H，m)，3.51—3.73(1H，m)，3.04—3.24(1H，m)，2.71—3.00(2H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.40—2.58(3H，s)。階段2:2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶_2_基-苯基)-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮月虧(化合物86)按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-4-甲基-7-(2-吡啶_2-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。[1189]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))346[MH]+，保留時(shí)間2.61min，94%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)Sppm8.60(1H，d)，7.82—7.93(1H，m)，7.62(1H，d)，7.44-7.52(2H，m)，7.29-7.39(3H，m)，6.70(2H，s)，3.10-3.27(3H，m)，2.97(1H，dd)，2.57-2.72(1H，m)，2.47(3H，s)。e.2-氨某-7-(5-氟-聯(lián)苯某-2-某)_4_甲某_7,8_二氡_6H_喹唑啉-5-酮肟和2-氡某-7-(4-氟-聯(lián)苯某-2-某)-4-甲某-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氡某-丙某)-肟(化合物87和88)2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基-2-基)_4_甲基-7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮的制備[1193]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>[1194]方案6按照在方案6中描述的修改的方法，制備2-氨基_7-(2-溴_4-氟-苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮前體步驟A:乙酸5-(2-溴-4-氟_苯基)-3-氧代_環(huán)己_1_烯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在純凈的乙酸酐(30ml)中，使5-(2-溴-4-氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(實(shí)施例1/f階段2)(5g，17.4mmo1)和醋酸鈉(1.42g，17.4mmo1)反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物在10(TC加熱2h并冷卻到環(huán)境溫度，然后加入水(60ml)。用EtOAc(2X80ml)萃取反應(yīng)混合物并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層直至pH值為中性。然后將有機(jī)物用硫酸鈉干燥、過(guò)濾，在真空中除去溶劑。分離出的化合物無(wú)需任何進(jìn)一步的純化就使用。產(chǎn)量5.7g(100%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))no[MH]+，保留時(shí)間2.05min，85%UV。1HNMR(500MHz，CHL0R0F0RM-d)Sppm7.36(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.07(1H，td)，6.05(1H，s)，3.84-3.94(1H，m)，2.74—2.81(2H，m)，2.66—2.75(1H，m)，2.58—2.66(1Hm)，2.24(3H，s)。步驟B:2-乙酰基-5-(2-溴-4-氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮[1203]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在乙腈(3ml)中，使來(lái)自步驟A的乙酸5_(2_溴_4_氟-苯基)_3_氧代-環(huán)己-l-烯基酯(162mg，0.49mmol)與氰化鉀(6.5mg，0.lOmmol)和三乙胺(77yl)反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌12h。然后真空除去乙腈，粗產(chǎn)物用Et0Ac(5ml)回收，然后用1MHCl(10ml)[注意可能產(chǎn)生HCN]、隨后用水(2X10ml)和鹽水(10ml)洗滌。然后將有機(jī)物用硫酸鈉干燥、過(guò)濾，并真空除去溶劑。分離出的化合物無(wú)需任何進(jìn)一步的純化就使用。[1205]產(chǎn)量114mg(70%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))328[MH]+，保留時(shí)間2.19min，93%UV。1HNMR(250MHz，CHL0R0F0RM-d)S卯m7.28(1H，dd)，7.13(1H，dd)，6.99(1H，dd)，3.62-3.80(1H，m)，2.81—2.95(1H，m)，2.63—2.80(2H，m)，2.58(3H，s)，2.46—2.55(1H，m)。[1208]步驟C:2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基_2_基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮[1209]將吡咯烷(1.36ml，16.6mmo1)加入到來(lái)自步驟B的2-乙?；?5-(2-溴_4_氟-苯基)-環(huán)己烷-l，3-二酮(4.5g，13.8mmo1)的氯仿(130ml)攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌并用TLC監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物在減壓狀態(tài)下濃縮至干。將碳酸胍(8.9g，55mmol)加入到該固體的1，4_二噁烷(200ml)攪拌溶液中。將混合物在IO(TC下加熱并攪拌16h。通過(guò)過(guò)濾除去多余的碳酸胍并減壓蒸發(fā)溶劑。加入水(50ml)，將所得沉淀過(guò)濾，用水和隨后用庚烷洗滌，并晾干。[1211]產(chǎn)量1.78g(37%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))351[MH]+，保留時(shí)間1.82min，87%UV。1HNMR(250MHz，DMS0-d6)Sppm7.61(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.31(1H，dd)，3.59-3.78(1H，m)，3.12(IH，dd)，2.77-2.97(2H，m)，2.60-2.69(1H，m)。階段l:2-氨基-7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮在脫氣的甲苯乙醇中(2:l，lOml)，將苯基硼酸(21mg，0.171mmol)加入到來(lái)自步驟C的2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮(500mg，1.43,1)、四(三苯基膦)鈀(83mg，5mol%)和碳酸鉀(493mg，3.57,1)的溶液中。在微波中將反應(yīng)混合物在15(TC下加熱30min。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，用甲醇洗滌濾餅。減壓除去溶劑，使用乙酸乙酯/庚烷(1/1)，通過(guò)柱色譜法純化標(biāo)題化合物。[1217]產(chǎn)量16mg(32X)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))347[MH]+，保留時(shí)間1.99min，100%UV。89[1219]1HNMR(500MHz，MeOD-d4)Sppm7.45(1H，dd)，7.28-7.34(2H，m)，7.23-7.28(IH，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.01-7.08(1H，m)，85(1H，dd)，3.29-3.41(1H，m)，2.97-3.08(IH，m)，2.67-2.82(2H，m)，2.43—2.50(4H，m)。階段2:2-氨基-7-(5-氟-聯(lián)苯基-2-基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮月虧(化合物87)按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(16mg，0.046mmol)制備標(biāo)題化合物。[1223]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))363[MH]+，保留時(shí)間3.68min，99%UV。1HNMR(500MHz,DMS0_d6)S卯m10.95(1H，s)，7.64(lH，dd)，7.39-7.46(2H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.22—7.31(3H，m)，7.00(IH，dd)，6.72(2H，br.s)，2.89—3.08(3H，m)，2.52-2.58(2H，m)，2.44(3H，s)。階段3:2-氨基-7-(4-氟-聯(lián)苯基_2_基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮0-(3-二甲氨基-丙基)-月虧(化合物88)在密封管中，將3-二甲基-氯丙胺鹽酸鹽(52.6mg，0.331mmol)和氫化鈉(60%的油分散液)(35.3mg，0.883,1)加入到2-氨基-7-(5-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧，化合物87(100mg，0.276mmol)的DMF(4ml)攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌5min，然后在8(TC下加熱17h。江反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并用水(4ml)淬滅。沉淀出標(biāo)題化合物，過(guò)濾并用水洗滌。[1228]產(chǎn)量70.3mg(57%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))448[MH]+，保留時(shí)間3.07min，93%UV。1HNMR(500MHz，DMS0_d6)Sppm7.64(1H，dd)，7.33-7.45(3H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.00(IH，dd)，6.77(2H，br.s)，4.04(2H，t)，2.90-3.05(3H，m)，2.53—2.66(2H，m)，2.44(3H，s)，2.22(2H，t)，2.09(6H，s)，1.73(2H，quin)。f2-氨某-7-(4-氟-2-吡啶-3-某-苯某)_4_甲某_7,8_二氡_6H_喹唑啉-5-酮90肟和2-氡某-7-(4--2-吡啶-3-某-苯某)-4-甲某-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氡某-丙某)-肟(化合物89和90)階段l:2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮(實(shí)施例5/a階段1)的相同步驟，由2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例5/e步驟c)(500mg，1.43mmol)和吡啶_3_硼酸(211mg，1.71,1)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))348[MH]+，保留時(shí)間1.34min，99%UV。1HNMR(500MHz,MeOD_d4)S卯m8.49-8.61(2H，m)，7.84(lH，d)，7.58-7.69(IH，m)，7.48_7.55(1H，m)，7.20_7.28(1H，m)，7.00_7.09(1H，m)，3.35_3.42(1H，m)，3.11-3.21(1H，m)，2.81—2.97(2H，m)，2.54—2.64(4H，m)。階段2:2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(化合物89)按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例5/a階段2方法A)的步驟，由來(lái)自階段1的2-氨基-7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(16mg，0.046mmol)制備標(biāo)題化合物。[1240]產(chǎn)量250mg(73%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))364[MH]+，保留時(shí)間2.64min，94%UV。1H畫(huà)R(500MHz，DMS0_d6)Sppm10.98(1H，s)，8.58(IH，dd)，8.54(1H，s)，7.79(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.47(1H，dd)，7.32(1H，td)，7.11(1H，dd)，6.77(2H，br.s)，2.96-3.10(2H，m)，2.82—2.91(1H，m)，2.52—2.62(2H，m)，2.45(3H，s)。[1243]階段3:2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-月虧(化合物90)91[1245]按照用于2-氨基_7-(4-氟-聯(lián)苯基-2-基)_4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-肟(化合物88)的相同步驟，除了添加水后，減壓除去溶劑外，由2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟，化合物89(100mg，0.275mmol)、3-二甲基-氯丙胺鹽酸鹽(52mg，0.330,1)和氫化鈉(60%的油分散液)(35mg，0.881mmo1)制備標(biāo)題化合物。粗材料用乙酸乙酯(20ml)萃取，過(guò)濾，并將所得有機(jī)相減壓濃縮。將所得材料用二乙醚洗滌，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。[1246]產(chǎn)量=84.5mg(69%)質(zhì)譜(ES-MS(+ve))449[MH]+，保留時(shí)間2.47min，90%UV。1H腿(500MHz，DMS0_d6)Sppm8.59(1H，d)，8.53(1H，s)，7.77(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.45(1H，dd)，7.32(1H，td)，7.11(1H，dd)，6.79(2H，br.s)，4.06(2H，t)，2.96-3.09(2H，m)，2.84-2.94(1H，m)，2.55-2.65(3H，m)，2.45(4H，s)，2.25(6H，br.s)，1.75-1.84(2H，m)。g.2-氨某-7-「2-(1H-吲哚-4-某)-苯某1_4_甲某_7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮[1250]H按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例5/a階段1)的步驟，使用4-硼酸-1H-吲哚代替苯基硼酸，由2-氨基-7_(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例3/i階段2/3)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))369[MH]+，保留時(shí)間3.97min，99%UV。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)S卯m11.22(1H，br.s)，7.63(1H，dd)，7.26-7.51(6H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.05—7.16(1H，m)，6.83(1H，d)，5.97(1H，br.s)，2.53—3.29(5H，m)，2.43(3H，s)。h.2-氨某-7-「2-(1H-吲哚_7_某)-苯某1_4_甲某_7,8_二氡_6H_喹唑啉_5_酮[1255][1256]按照所描述的合成2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基_7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮(實(shí)施例5/a階段1)的步驟，使用7-硼酸-1H-吲哚代替苯基硼酸，由2-氨基-7_(2-溴-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮(實(shí)施例3/i階段2/3)制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES-MS(+ve))369[MH]+，保留時(shí)間4.07min，86%UV。1HNMR(360MHz，DMS0-d6)S卯m10.70(1H，d)，7.68(IH，br.s)，7.32-7.58(5H，m)，7.25(2H，d)，7.05(IH，br.s)，6.91(1H，d)，6.47(1H，br.s)，2.97-3.22(3H，m)，2.63-2.91(2H，m)，2.44(3H，br.s)。合成2-氨基-4-乙基-7-苯基-7.8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟的通用方法[1260]W莊tCOy),NaOAc120。C方案7實(shí)施例6:應(yīng)用方案7合成2-氡某-4-乙某_7_(4_-苯某)_7，8_二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟2-氡某-4-乙某-7-(4--苯某)-7，8-二氫_6H_喹唑啉_5-酮肟(化合物91)[1264]階段1-3:2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮[1265]按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4_甲基_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5-酮(實(shí)施例3/a階段1，2和3)的步驟，由5-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷_(kāi)1，3_二酮制備標(biāo)題化合物。使用丙酸酸酐代替階段l中的乙酸酐。[1267]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))286[MH]+，保留時(shí)間2.83min，83%UV。1HNMR(250MHz，DMS0_d6)S卯m7.42(2H，br.s)，7.38(2H，dd)，7.14(2H，t)，3.41(IH，br.s)，3.03-3.18(1H，m)，2.96(2H，q)，2.78-2.91(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，1.11(3H，t)。階段4:2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯基)_7，8_二氫_6H_喹唑啉_5_酮肟(化合物91)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>[1271]按照所描述的合成2-氨基-7-(4-氟-苯基)-4_甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉_5-酮肟(實(shí)施例3/a階段4)的步驟，由來(lái)自階段3的2-氨基-4-乙基-7-(4-氟-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮制備標(biāo)題化合物。[1272]質(zhì)譜(ES-MS(+ve))301[MH]+，保留時(shí)間3.33min，91%UV。1HNMR(360MHz，DMS0_d6)Sppm11.23(1H，br.s)，6.74-7.74(4H，m)2.90-3.33(5H，m)，2.78(2H，d)，1.19(3H，t)。實(shí)施例7-用于測(cè)l定Hsd90抑制活件的分析測(cè)l定詳細(xì)描述了用于測(cè)定Hsp90抑制活性的代表性的分析測(cè)定(Developmentandimplementationofahighlyminiaturizedconfocal2D_FIDAbasedhighthroughputscreeningassaytosearchforactivesitemodulatorsofthehumanHeatShockProtein90P.(用來(lái)搜尋人熱休克蛋白90P的活性位點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的、基于高度小型化共焦2D-FIDA的高通量篩選測(cè)定的開(kāi)發(fā)和實(shí)施)J.Biomol.Screen.2004，9，569—577;Developmentofafluorescencepolarizationassayforthemolecularch即eroneHsp.(用于分子伴侶Hsp90的熒光偏振測(cè)定的開(kāi)發(fā))J.Biomol.Screen.2004，9，375-381)在本案中，Tamra-格爾德霉素配體用作用于Hsp90ATP酶結(jié)構(gòu)域的熒光示蹤劑，由此Hsp90ATP酶功能的小分子抑制劑將該配體置換出其結(jié)合位點(diǎn)。這種置換通過(guò)熒光變化來(lái)測(cè)量?？商娲姆治鰷y(cè)定設(shè)置直接測(cè)定分子對(duì)Hsp90的催化ATP酶功能的抑制，該分子如本文公開(kāi)的分子以及其它分子(Highthroughputscreeningassayforinhibitorsofheat-shockprotein90ATPaseactivity.(熱休克蛋白90ATP酶活性抑制劑的高通量篩選測(cè)定)Anal.Biochem.2004,327，176-183)。使用這些分析測(cè)定形式，記錄了下列典型的抑制數(shù)據(jù)并顯示于表1中。表1化合物名稱(chēng)結(jié)構(gòu)格爾德霉素結(jié)合測(cè)定<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>[1282]<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>[1291]<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>抑制劑的分類(lèi)A，IC5。低于1ilM;B，IC5。介于1-10ilM之間；C，IC5。高于10ilM;D，在5iiM時(shí)ATP酶功能被全部抑制。權(quán)利要求通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥其中R1選自氫、鹵素、羥基、氨基、巰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C10烷基、C1-C6烷氨基、芳氨基、芳基(C1-6烷基)氨基、芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)都能夠被任選取代；R2和R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、雜芳基或C3-C7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)都能夠被任選取代；R2和R3也能夠形成3元至6元螺環(huán)體系，任選地與芳基環(huán)或雜芳基環(huán)稠合；R4、R5、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、-OR7、-SR7、-NR7R7′、-OC(O)R7′、-N(R7)C(O)R7′或-N(R7)SO2R7′；R4與R9和/或R5與R8也能夠形成3元至6元螺環(huán)體系，任選地與芳基環(huán)或雜芳基環(huán)稠合；R7和R7’各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、雜芳基或C3-C7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)都能夠被任選取代；或者，當(dāng)R4、R5、R8或R9為-OC(O)R7′、-N(R7)C(O)R7′或-N(R7)SO2R7′時(shí)，R7′能夠另外為NR10R11，其中R10和R11各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；以及R6為氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nC(O)R12、C1-C6烷基N(R14)2、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、雜芳基或C3-C7雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)都能夠被任選取代；n為0-4；R12為C1-C6烷基、OH、O(C1-C6烷基)或N(R13)2；其中每個(gè)R13獨(dú)立地為氫、甲基或乙基，或兩個(gè)R13基團(tuán)與和它們連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)被任選取代以及任選地含有另外的雜原子，所述雜原子選自任選取代的N、O或S；每個(gè)R14獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基，或兩個(gè)R14基團(tuán)與和它們連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)被任選取代以及任選地含有另外的雜原子，所述雜原子選自任選取代的N、O或S。F2008800231403C00011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中獨(dú)立地或以任意組合地R8為H;禾口R9為H?；蛘撸?.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Rl為氫或C「Ce烷基，所述C「Ce烷基能被鹵素任選取代。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Rl為氫或Q-Q烷基。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Rl為氫、甲基或乙基。6.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4和R5為氫。7.如權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2和R3中的一個(gè)或者兩個(gè)為芳基、雜芳基丄3-(:7環(huán)烷基丄3-(:7雜環(huán)基或者Cl-C6烷基；其中的任何一個(gè)都能夠被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基選自鹵素、0H、C「Ce烷氧基、0-(:3-(:7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C3-C7雜環(huán)基、0-C3-C7雜環(huán)基、0-芳基、0-雜芳基部分，或者，除了當(dāng)R2或R3為烷基、C「Ce烷基時(shí)，其中的任何一個(gè)都能夠被甲基或者鹵素取代。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2和R3中的一個(gè)為氫。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2為氫以及R3為呋喃基、噻吩基、苯基或者苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，其中的任何一個(gè)都能夠被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)為鹵素、甲基、甲氧基、羥基或苯基、吡啶基、吡唑基、噴哚基、甲基吡唑基、嗎啉基，其中的任何一個(gè)基團(tuán)都能夠被任選取代。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3為2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2_溴-4-氟苯基、4-甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-嗎啉基苯基、l-(2-苯氧乙醇)、4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、聯(lián)苯基、吡啶基苯基、4-氟-2-吡啶基苯基、噴哚基苯基、2(1-甲基吡唑-4-基)苯基、4-氟-2-(1-甲基吡唑-4-基)苯基。11.如權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為氫、或C「C6烷基、C2-C6烯基、C廠Ce炔基、芳基，其中的任何一個(gè)都能夠被任選取代；或者R6為C(0)C「Ce烷基、(CH2)nC(0)0H、(CH2)nC(0)0(C「C2烷基)、(CH2)nC(0)_嗎啉基或C1-C6烷基N(R14)2，其中R14和n如權(quán)利要求1中所定義。12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R6為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、己炔基、苯基、-C「Q烷基N(C「C2烷基)2、嗎啉基(C「C3烷基)_、哌嗪基(C「C3烷基)_、4-甲基哌嗪基(C「C3烷基)-、吡咯烷基(C「C3烷基)_、-C(0)甲基、-(CH2)卜3C(0)0H、-(CH2)卜3C(0)0(C「C2烷基)或-CH2C(0)-嗎啉基。13.化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥，所述化合物選自2_氨基_7-(4-氯苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-(4-氯苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；2_氨基_7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；2_氨基_7-苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟-0-乙酰基；2_氨基_7-(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；2_氨基_7-(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-乙基肟；[2-氨基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基]_乙酸；2_氨基_7-(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟；2_氨基-7--氨基-7--[2_氨基-[2_氨基-氨基-7_-7—2-4-4-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-2-基)-肟；2_氨基2_氨基2_氨基基)-肟；(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-丙基肟；(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-丁基肟；-7_(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基]_丁酸乙酯；-7_(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基]_丁酸；(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉_4_基-乙基)-肟；(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；(2-甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；噻吩_2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；噻吩_2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；(2-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；(2-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧；對(duì)甲苯基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；(2-溴苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；(2_溴_4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧;(2，4-二氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧;(2，6-二甲氧基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；(2-嗎啉-4-基.-苯基)--7，8-二氫-6H-喹唑啉--5-酮月虧；(4-氟苯基)-4-甲基-7，8--二氫-6H-喹唑啉-5--酮月虧；(4-氟苯基)-4-甲基-7，8--二氫-6H-喹唑啉-5--酮0-甲基肟；(4-氟苯基)-4-甲基-7，8--二氫-6H-喹唑啉-5--酮0-(2-二甲氨基呋喃_2-基-4-甲基-7，8--二氫-6H-喹唑啉-5--酮月虧；呋喃_2-基-4-甲基-7，8--二氫-6H-喹唑啉-5--酮0-甲基肟；呋喃_2-基—4-甲基-7，8--二氫-6H-喹唑啉-5--酮0-(2-二甲氨基2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二2-氨基-4-甲基-7-苯基-7，8-二2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-'2-氨基-7-噻吩-2-基-4-甲基-'2-氨基-4-甲基-7-對(duì)甲苯基-7，;2-氨基-4-甲基-7-對(duì)甲苯基-7，;2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-2-氨基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-2-氨基-7-(3-氟苯基)-4-甲基-'2-氨基-7-(3-氟苯基)-4-甲基-'2-氨基-7—(2-氟苯基)-4-甲基-'-6H-喹唑啉-5-酮月虧；-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基月虧；-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧；-一氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；2_氨基_7-(2-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；2_氨基_7-(2-溴苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟2-氨基-7-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉肟；2_氨基_7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_乙酸2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0_(2_嗎啉-4-基代-乙基)-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-乙基肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-丙基肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-丁基肟；4_(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_丁酸乙酯；4_(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_丁酸；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉4-基-乙基)-肟；2_氨基_7-(2-吡啶-2-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-(2-吡啶-3-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-(2-吡啶-4-基-苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮月虧;2_氨基_7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-甲基肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-乙基肟；(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_乙酸；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0_(2_嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-丙基肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-丁基肟；4_(2-氨基-7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫_6H_喹唑啉-5-亞基氨基氧基)_丁酸乙酯；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-嗎啉-4-基-丙基)-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0_[3_(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0_[2_(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙基]-月虧；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-二甲氨基-丙基)-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0_(2_吡咯烷-l-基-乙基)-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-嗎啉-4-基-乙基)-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-二乙氨基-乙基)-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(2-二甲氨基-乙基)-肟；2_氨基_7-聯(lián)苯基-2-基-4-甲基-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮0-(3-哌嗪_1_基-丙基)-肟；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>2_氨基-4-乙基-7-(4-氟苯基)-7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮肟。14.權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述化合物的制備方法，所述方法包括a)將通式(II)化合物與通式(III)化合物反應(yīng)其中R6如權(quán)利要求1中對(duì)通式(I)的定義；或者b)將通式(I)化合物轉(zhuǎn)換為其它的通式(I)化合物。15.用作藥物的權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的化合物。16.用于治療病毒感染、炎性疾病或疾病狀態(tài)、或諸如癌癥等增殖性疾病的權(quán)利要求其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如權(quán)利要求1中對(duì)通式(I)的定義，/0、R6NH，.HCI1-13中任一權(quán)利要求所述的化合物。17.權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備用于治療病毒感染、炎性疾病或疾病狀態(tài)或諸如癌癥等增殖性疾病的試劑中的用途。18.如權(quán)利要求16所述的化合物或者如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述癌癥為肺癌或支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結(jié)腸癌或直腸癌；甲狀腺癌；胃癌；肝癌或肝內(nèi)膽管癌；腎癌或腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食管癌；急性髓性白血?。宦粤＜?xì)胞性白血??；淋巴細(xì)胞白血?。凰栊园籽?；腦癌；口腔癌或咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；或絨毛狀結(jié)腸腺瘤。19.如權(quán)利要求16-18中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的化合物與用于治療癌癥的其它試劑聯(lián)合給藥。20.如權(quán)利要求19所述的化合物或用途，其中用于治療癌癥的其它試劑選自誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡的試劑；多核苷酸(如核酶)；多肽(如酶)；藥物；生物模擬物；生物堿；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素類(lèi)；鉑化合物；與抗癌藥物、毒素和/或放射性核素結(jié)合的單克隆抗體；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(如干擾素和白細(xì)胞介素)；過(guò)繼性免疫治療劑；造血生長(zhǎng)因子；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的試劑(如全反式維甲酸)；基因治療試劑；反義治療試劑和核苷；腫瘤疫苗；血管生成抑制劑；等等。21.如權(quán)利要求19所述的化合物或用途，其中用于治療癌癥的其它試劑選自依立替康、拓?fù)涮婵?、吉西他濱、吉非替尼、瓦他拉尼、蘇尼替尼、索拉非尼、埃羅替尼、右雷佐生、格列衛(wèi)、赫賽汀、5_氟尿嘧啶、亞葉酸、卡鉑、順鉑、紫杉烷類(lèi)、替扎他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花生物堿、伊馬替尼、蒽環(huán)類(lèi)抗生素、利妥昔單抗、曲妥珠單抗和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。22.用于治療乙型肝炎、丙型肝炎和單純皰疹、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、紅斑狼瘡、牛皮癬和炎性腸??；囊性纖維變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、血管瘤或子宮內(nèi)膜異位癥、羊瘋癢病、克_雅氏病(CJD)、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病，或者保護(hù)正常細(xì)胞抵抗化療引起的毒性；或者使先前對(duì)抗真菌劑耐藥的真菌菌株重新變得敏感的權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的化合物。23.權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備試劑中的用途，所述試劑用于治療乙型肝炎、丙型肝炎和單純皰疹、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、紅斑狼瘡、牛皮癬和炎性腸??；囊性纖維變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、血管瘤或子宮內(nèi)膜異位癥、羊瘋癢病、克-雅氏病(CJD)、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默病，或者用于保護(hù)正常細(xì)胞抵抗化療引起的毒性；或者使先前對(duì)抗真菌劑耐藥的真菌菌株重新變得敏感。24.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。25.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其還包含權(quán)利要求19-21中任一權(quán)利要求所定義的其它試劑。26.如權(quán)利要求24或25所述的藥物組合物，其被配制成用于口服給藥、腸胃外給藥、舌下給藥、氣霧吸入給藥或噴霧吸入給藥、直腸給藥或局部給藥。全文摘要通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如本文所定義，其用于治療由過(guò)度或者不適當(dāng)?shù)腍sp90活性介導(dǎo)的疾病，如癌癥、病毒感染和炎性疾病或疾病狀態(tài)。文檔編號(hào)C07D405/04GK101720318SQ200880023140公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2008年5月15日優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日發(fā)明者克里斯托弗·約翰·雅諾德,克里斯蒂安·阿爾多·喬治斯·拿破侖·蒙塔爾貝蒂,奧利弗·羅賓·巴克爾,托馬斯·海斯特坎普,斯蒂芬·馬丁·庫(kù)特尼,歐文·克里夫德·馬薩爾,馬克·懷塔克爾,麥哈利·丹尼爾·卡蒂訥申請(qǐng)人:Dac有限公司