專利名稱：：作為抗真菌劑的2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺衍生物及相關...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及四氫中氮茚化合物及其在預防或治療真菌病中的用途。本發(fā)明還涉及該化合物作為農(nóng)業(yè)殺真菌劑的用途。
背景技術：
：侵襲性真菌感染是公認的免疫妥協(xié)宿主的疾病。最近二十年來，已記錄的真菌感染病例的數(shù)量已經(jīng)明顯增加(Grolletal.，1996.JInfect33，23-32)。這部分是因為真菌感染意識的增強和診斷的改進。然而，該發(fā)病率增加的主要原因是易感個體的大量增加。這是由于許多因素引起的，包括新的攻擊性免疫抑制療法、重癥監(jiān)護中存活率的增加、移植手術數(shù)量的增加和全世界抗生素的較廣泛使用。在某些患者群中，真菌感染的發(fā)生頻率很高；肺移植接受者的定殖和真菌有機體感染的概率高達20%并且異基因造血干細胞移植接受者的真菌感染的概率高達15%(Ribaudetal.，1999，ClinInfectDis.28:322-30)。目前僅有四類抗真菌藥物可用于治療全身真菌感染。這些藥物是多烯類(例如兩性霉素B)、唑類(例如酮康唑或伊曲康唑)、棘白菌素類(例如卡泊芬凈)和氟胞嘧啶。多烯類是20世紀50年代首先引入的最早的一類抗真菌劑。其確切的作用方式尚不清楚，但是多烯類僅對在其外膜中含有固醇的有機體有效。已有人提出，兩性霉素B與膜固醇相互作用產(chǎn)生小孔，引起細胞質組分的滲漏并導致細胞死亡。唑類經(jīng)由細胞色素P450-依賴性機制通過抑制14a-脫甲基酶而起作用。這導致膜固醇麥角固醇的損耗和固醇前體的聚集，引起細胞膜的流動性和結構改變。棘白菌素類通過抑制細胞壁合成酶P-葡聚糖合酶而起作用。這導致異常的細胞壁形成、滲透敏感性和細胞溶解。氟胞嘧啶是阻礙細胞嘧啶新陳代謝以及DNA、RNA和蛋白合成的嘧啶類似物。然而，對氟胞嘧啶的普遍抗性限制了它的治療應用。能夠看出，迄今為止，目前可獲得的抗真菌劑基本上只對兩種細胞靶起作用膜固醇(多烯類和唑類)和13_葡聚糖合酶(棘白菌素類)。對唑類和多烯類二者的抗性已被廣泛報道，只剩下最近引入的棘白菌素類來抗擊侵襲性真菌感染。隨著棘白菌素類應用的增加，真菌的抗性會不可避免地出現(xiàn)。亟需鑒定新的抗真菌劑種類以期患者獲得積極的治療結果。發(fā)明概述本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些四氫中氮茚化合物是抗真菌的。具體地說，這些化合物抑制諸如曲霉菌(Aspergillus)的人病原真菌的生長，并因此可以被用來治療真菌感染和疾病。因此，本發(fā)明提供了通式(I)四氫中氮茚衍生物或者其藥物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Rl表示氫、未取代或取代的Cl-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-COR'或-S02(Cl-C4烷基)，或者基團_A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3;A1、A2和A3相同或不同并且表示C3-C6環(huán)烷基或者未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元雜環(huán)基基團；LI表示單鍵，其中零、一、二或三個_CH2-基團獨立地被_0-、-S-或-NR'-取代的Cl-C6亞烷基，或者5至12元雜環(huán)基基團；表示_NR，_、_0_、_C0_、-0C0-、-0C0NR，R，，_、-C0NR，R，，_或_S02_;L3表示單鍵或者其中零、一或二個_CH2-基團獨立地被-O-，-S-或-NR'-取代的Cl-C4亞烷基基團。n表示0或1;R8表示氫或Cl-C4烷基；R2表示選自如下的未取代或取代的基團C6-C10芳基、5至12元雜環(huán)基基團、Cl-C8烷基和C3-C6環(huán)烷基、卣素或通式-B1-B2基團；Bl表示未取代或取代的C6-C10芳基；B2表示未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元雜環(huán)基基團；R3，R4，R5和R6獨立地表示C6-C10芳基、5至12元雜環(huán)基基團、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、-(Cl-C4亞烷基)-(5至12元雜環(huán)基)、氫、Cl-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卣素、C3-C6環(huán)烷基、-0R，、-SR，、-S0R，、_S02R，、-S02NR，R"、-S03H、-NR，R"、-NR，C0R，、-C02R，、-CONR'R"、-COR，、-OCOR，、_CF3、_NS02R，或-OCONR，R";R7表示氫、卣素、Cl-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OR'、_C02R'、-CONR'R"、-COR'、-CN、-N02、-NR'R"、CF3、_Y_Z、C6-C10芳基或通式-Alk6-L5_A12的基團，其中Alk6是Cl-C4亞烷基基團，L5是式-O-C(=0)-、-C(=0)-或-NR13-C(=0)-的基團，且R13是氫或Cl-C4烷基，并且A12是未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元雜環(huán)基基團；Y表示Cl-C8亞烷基、C2-C8亞烯基或C2-C8亞炔基；Z表示卣素、C3-C6環(huán)烷基、-0R，、-SR，、-S0R，、-S02R，、-S02NR，R"、_S03H、-NR，R"、-NR，C0R，、-N02、-C02R，、-C0NR，R"、-C0R，、-0C0R，、_CN、-CF3、-NS02R，、-0C0NR，R"或-CR，=NOR";并且R'和R"獨立地表示氫、Cl-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。本發(fā)明還提供了以上定義的衍生物或藥物可接受的鹽在治療人體或動物體的方法中的用途。還提供了以上定義的衍生物或藥物可接受的鹽在制備用于預防或治療真菌病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了包含以上定義的衍生物或藥物可接受的鹽和藥物可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，以及包含以上定義的衍生物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽和農(nóng)業(yè)可接受的載體或稀釋劑的組合物。本發(fā)明還提供了用于治療真菌病的包含以上定義的衍生物或藥物可接受的鹽的藥劑。還提供了治療患有或易患真菌病的個體的方法，所述方法包括向所述個體給予有效量的以上定義的衍生物或藥物可接受的鹽，以及控制植物的真菌病的方法，所述方法包括向該植物所在地施用以上定義的衍生物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽。本發(fā)明還提供了以上定義的衍生物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽作為農(nóng)業(yè)殺真菌劑的用途。發(fā)明詳述本文使用的Cl-C8烷基基團或部分能夠是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，但優(yōu)選直鏈。它優(yōu)選為Cl-C6烷基基團，更優(yōu)選Cl-C4烷基基團，最優(yōu)選Cl-C3烷基基團。合適的這樣的烷基基團和部分包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，以及諸如CH2C(CH3)3的戊基、己基、庚基和辛基及其異構體。本文使用的C1-C8亞烷基基團或部分是以上定義的二價烷基基團或部分。本文使用的C2-C8烯基基團或部分能夠是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，但優(yōu)選直鏈。它含有一個或多個碳碳雙鍵。它優(yōu)選為C2-C6烯基基團，更優(yōu)選C2-C4烯基基團，最優(yōu)選C2-C3烯基基團。合適的這樣的烯基基團和部分包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、諸如CH^(Me)=CH2的丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基及其異構體。本文使用的C2-C8炔基基團或部分能夠是直鏈或支鏈的，但優(yōu)選直鏈。它含有一個或多個碳碳三鍵。它優(yōu)選為C2-C6炔基基團，更優(yōu)選C2-C4炔基基團，最優(yōu)選C2-C3炔基基團。合適的這樣的炔基基團和部分包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基及其異構體。烷基、烯基、炔基基團或部分能夠是取代的或未取代的。通常，它攜帶多達三個取代基，例如一個或兩個取代基。適當?shù)娜〈鶅?yōu)選自身未被取代，并包括諸如氟的鹵素、羥基、氨基、(Cl-C4烷基)氨基、二(Cl-C4烷基)氨基、諸如甲氧基或乙氧基的C1-C4烷氧基、-C0W及-(A(Cl-C4烷基)。這些取代基的實例包括諸如鹵素(例如氟)、羥基、氨基的未被取代的取代基，(Cl-C4烷基)氨基、二(Cl-C4烷基)氨基和諸如甲氧基或乙氧基的Cl-C4烷氧基。優(yōu)選諸如甲氧基的Cl-C4烷氧基和諸如氟的鹵素。本文使用的C3-C6環(huán)烷基基團通常是C5或C6環(huán)烷基基團。環(huán)烷基基團通常是未被取代的或被多至三個取代基取代，例如一個或兩個取代基。合適的取代基包括Cl-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、Z和-Y-Z，其中Y和Z如上文所定義。如果存在取代基，優(yōu)選其自身未被取代。通常，環(huán)烷基基團是未取代的。當Y是Cl-C8亞烷基時，則其優(yōu)選Cl-C4亞烷基，更優(yōu)選亞甲基或亞乙基。當Y是C2-C8亞烯基時，則其優(yōu)選C2-C4亞烯基，更優(yōu)選亞乙烯基。當Y是C2-C8亞炔基時，則其優(yōu)選C2-C4亞炔基，更優(yōu)選亞乙炔基。當R'或R"是C1-C8烷基時，則其優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。當R'或R"是C2-C8烯基時，則其優(yōu)選C2-C4烯基，更優(yōu)選乙烯基。當R'或R"是C2-C8炔基時，則其優(yōu)選C2-C4炔基，更優(yōu)選乙炔基。本文使用的芳基基團或部分通常是苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。除非另有說明，本文使用的雜環(huán)基基團或部分是飽和或不飽和的5至12元環(huán)體系，其中所述環(huán)含有至少一個雜原子。通常，所述環(huán)含有多至三個或四個雜原子，例如選自0、S和N的一個或兩個雜原子。因此，雜環(huán)基基團或部分通常是含有選自0、S和N的一個、兩個或三個雜原子的5至12元環(huán)。合適的這樣的雜環(huán)基基團和部分包括例如單環(huán)的飽和5至8元環(huán)，更優(yōu)選5至6元環(huán)，如四氫呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、妣咯烷基、二氧戊環(huán)基、哌啶酮基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、四氫吡喃基及1，4-氮雜環(huán)庚烷基，更優(yōu)選嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、哌啶基及1，4-二氮雜環(huán)庚烷基；單環(huán)的至少部分不飽和的5至8元環(huán)，更優(yōu)選5至6元環(huán)，如呋喃基、妣咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、卩比啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基以及二氫吡啶基和四氫吡啶基，例如噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基，更優(yōu)選呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；雙環(huán)的8至10元環(huán)體系，如可以任選地部分不飽和的吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并妣唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、嘌呤基和環(huán)戊二烯并吡啶，例如二氫吲哚基和二氫苯并呋喃基；以及三環(huán)的11或12元環(huán)體系，如吖啶基、蝶啶基和苯并噻嗪基。這樣的雜環(huán)基基團和部分的具體實例包括單環(huán)的飽和5至8元環(huán)，更優(yōu)選單環(huán)飽和5至6元環(huán)，如嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、哌啶基和1，4-二氮雜環(huán)庚烷基；單環(huán)的至少部分不飽和的5至8元環(huán)，更優(yōu)選諸如嘧啶基和吡啶基的單環(huán)不飽和5至6元環(huán)。雜環(huán)基或芳基基團或部分可以是取代或未取代的。每一環(huán)原子均可以是未取代的或可以具有一個或兩個取代基。如果需要的話，氮原子可以被雙取代并且硫原子可以被取代，得到帶電荷的雜原子。通常，雜環(huán)基或芳基基團或部分具有多至三個取代基，例如一個或兩個取代基。可以通過鍵將分子的其余部分與雜環(huán)的任一可獲得的環(huán)位置連接。合適的取代基包括Cl-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、Z、_Y_Z、-Y-X-Z和-Y-X-A4，其中Y和Z如前文所定義。X表示-0-(Cl-C8亞烷基)-且A4表示C3-C6環(huán)烷基或C6-C10芳基基團。如果存在通式-Y-X-Z或-Y-X-A4基團，則優(yōu)選僅作為Al部分上的取代基存在。而且，如果存在通式-Y-X-Z或-Y-X-A4基團，則優(yōu)選只有一個這樣的基團存在于任一雜環(huán)基和芳基基團或部分上。在一實施方案中，優(yōu)選的取代基包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、Z和-Y-Z，其中Y和Z如前文所定義。當取代基具有通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4時，優(yōu)選Y為未取代的Cl-C8亞烷基基團，更優(yōu)選未取代的亞甲基基團。當取代基具有通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4時，優(yōu)選X為-0-(C2-C3亞烷基)基團。當取代基具有通式_Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4時，優(yōu)選Z為-OR'或-NR'R"，其中R'或R"獨立地表示氫或Cl-C2烷基，更優(yōu)選其中R'或R"均為甲基。當取代基具有通式_Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4時，優(yōu)選A4是未取代或被一Cl-C2烷基基團取代的5或6元雜環(huán)基基團。更優(yōu)選A4是嗎啉基或哌嗪基，該基團優(yōu)選未取代或被一甲基基團取代。芳基或雜環(huán)基基團或部分上的優(yōu)選取代基是選自以下的未取代的取代基鹵素、-C02R，、-CONR'R"、OCOR，、羥基、氰基、-NR，R"、-COR，、_NS02R，、-0(C2-C4烯基)、C2-C4烯基、-S02R'、-OCONR'R"和-CR'=NOR";或者Cl-C6烷基或Cl-C6烷氧基，其未取代或被一、二、三或四個，例如一、二或三個，例如一個選自鹵素、羥基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、二(Cl-C4烷基)氨基和Cl-C4烷氧基的未取代基團取代，所述未取代基團優(yōu)選Cl-C4烷氧基；或者通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基團，其中X、Y、Z和A4如以上所定義。芳基或雜12環(huán)基基團或部分上的優(yōu)選取代基為選自以下的未取代的取代基鹵素、_C02R'、-C0NR'R"、0C0R，、羥基、氰基、-NR，R"、-C0R，、_NS02R，、-0(C2-C4烯基)、C2_C4烯基、_5021，、-0C0NR，R"和-CR'=NOR";或者Cl-C6烷基或Cl-C6烷氧基基團，其未取代或被一、二、三或四個，例如一、二或三個，例如一個選自鹵素、羥基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、二(Cl-C4烷基)氨基和Cl-C4烷氧基的未取代基團取代，所述未取代基團優(yōu)選Cl-C4烷氧基。在一實施方案中，芳基或雜環(huán)基基團或部分上更優(yōu)選的取代基的實例為選自以下的未取代的取代基鹵素、Cl-C6烷基、-C02R'、-CONR'R"、-0C0R'、羥基和氰基，其中R'和R"獨立地選自氫和Cl-C4烷基，或者未取代的Cl-C4烷氧基或進一步被未取代的Cl-C4烷氧基基團取代的Cl-C4烷氧基，或者通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基團，其中Y表示未取代的Cl-C8亞烷基，X表示未取代的-0-(Cl-C8亞烷基)-基團，Z表示-OR'或-NR'R"基團，其中R'和R"表示氫或未取代的Cl-C2烷基，并且A4表示5至6元雜環(huán)基基團或部分。通常存在零或一個氰基取代基。芳基或雜環(huán)基基團或部分上更優(yōu)選的取代基的實例為選自以下的未取代的取代基鹵素、C1-C6烷基、-C02R'、-C0NR'R"、-0C0R'、羥基和氰基，其中R'和R"獨立地選自氫和Cl-C4烷基、或未取代的Cl-C4烷氧基或進一步被未取代的Cl-C4烷氧基基團取代的C1-C4烷氧基。通常存在零或一個氰基取代基。最優(yōu)選的取代基包括C1-C6烷基(例如甲基)或被1或2個C1-C4烷氧基基團取代的Cl-C4烷氧基(例如-0CH2CH20CH3)。Al基團上最優(yōu)選的取代基也包括通式_Y_Z，-Y_X_Z或-Y-X-A4基團，其中，Y表示未取代的Cl-C8亞烷基，X表示未取代的_0-(Cl_C8亞烷基)-基團，Z表示-0R'或-NR'R"基團，而R'和R"代表氫或未取代的C1-C2烷基，A4表示5至6元雜環(huán)基基團或部分。Y優(yōu)選為未取代的Cl-C8亞烷基，更優(yōu)選未取代的亞甲基基團。X優(yōu)選為-0-(C2-C3亞烷基)基團。Z優(yōu)選-0R'或-NR'R"，其中R'和R"獨立地表示氫或C1-C2烷基，更優(yōu)選其中R'和R"都是甲基。A4優(yōu)選為未取代或被一C1-C2烷基基團取代的5或6元雜環(huán)基基團。A4更優(yōu)選為嗎啉基或哌嗪基，它們優(yōu)選未取代或被一甲基基團取代。雜環(huán)基基團也可以被>C=0、>S02、>C=N0R，、>C_CH2或-0CH2CH20_取代，使得>C=0、>S02、>C=N0R'、>C=(^2或0(^2(:1120-基團取代一或兩個環(huán)原子。該實施方案中的R'通常是氫或Cl-C4烷基。本文使用的鹵素通常是氯、氟、溴或碘，并且優(yōu)選氯、氟或溴，更優(yōu)選氯或氟。在本發(fā)明的一實施方案中，n為零，-L1-R1基團表示氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-COR'，其中R'表示氫或Cl-C4烷基、C6-C10芳基、5至12元雜環(huán)基基團、C3-C6環(huán)烷基、(Cl-C4亞烷基)-C6-C10芳基或者(Cl-C4亞烷基)_5至12元雜環(huán)基。在該實施方案中，芳基和雜環(huán)基基團可以未取代或被選自以下的一、二或三個未取代基團取代Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、卣素、-C02R'、-CONR'R"、-OCOR'、羥基、氰基、-NR'R"、-COR'、NS02R，、-0(C2-C4烯基)、-C2-C4烯基、_S02R，、-OCONR，R"禾P-CR，=NOR"，其中R，和R"獨立地表示氫或Cl-C4烷基。優(yōu)選的取代基為Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基和鹵素。在該實施方案中，-L1-R1優(yōu)選未取代。在另一實施方案中，n為零，Ll表示C1-C6亞烷基基團，其中-0-、-S-或-NR'-獨立地取代零、一、二或三個-CH廠基團，其中R'為氫或未取代的C1-C4烷基。在該實施方案中，優(yōu)選L1表示C3-C4亞烷基，其中-0-、-S-或-NR'_獨立地取代一或二個，更優(yōu)選二個-CH2-基團。優(yōu)選LI基團包括-0-CH2-CH2-0-。在另一實施方案中，n為零，LI表示5至7元雜環(huán)基基團。在另一實施方案中，n為1，Al表示苯基或者5或6元雜環(huán)基基團。優(yōu)選Al表示苯基、吡啶基或哌啶基。更優(yōu)選A1表示苯基或吡啶基。Al可以未取代或被選自以下基團的一、二或三個未取代基團取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、-C02R'、-C0NR'R"、-0C0R'、羥基、氰基、-NR'R"、-COR'、NS02R'、_0(C2_C4烯基)、-C2-C4烯基、_S02R'、-0C0NR'R"和-CR'二N0R"，其中R'和R"獨立地表示氫或Cl-C4烷基。通常只存在一個氰基基團。優(yōu)選的取代基為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵素。優(yōu)選的A1是未取代的。Al也可以被通式為-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基團取代，其中X、Y、Z和A4如以上所定義。當通式為-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4的取代基存在時，優(yōu)選沒有其它的取代基。當n為1時，Ll優(yōu)選表示單鍵、5至7元雜環(huán)基基團、通式-(CH》fHet-基團或通式Het-(CH2)2-Het-基團，其中每一Het可以相同或不同并表示_0_或-NR'，其中R'是氫或C1-C4烷基。當Ll表示5至7元雜環(huán)基基團時，可以經(jīng)由碳原子或雜原子將其連接到Al和Rl上。優(yōu)選的5至7元雜環(huán)基基團是包含至少兩個氮原子的飽和基團，其中雜環(huán)基基團經(jīng)由氮原子與Al和Rl兩者相連。合適的用于Ll的雜環(huán)的實例包括哌嗪基和1，4-二氮雜環(huán)庚烷基。其它合適的雜環(huán)基基團包括哌啶基。當L1表示5至7元雜環(huán)基基團時，它能夠是未取代或取代的。如果它是被取代的，取代基能夠存在于連接Ll與Rl或分子的其余部分(例如-NR8-基團)的原子上。例如，當L1是經(jīng)由與哌啶環(huán)中氮原子對位的碳原子連接到-NR8-基團的哌啶基時，該碳原子也能夠具有諸如羥基基團的取代基。當Ll表示5至7元雜環(huán)基基團時它通常是未取代的。當n為1時，L1最優(yōu)選為包含至少兩個氮原子的未取代的飽和的5至7元雜環(huán)基基團、通式-(CH2)m+1_Het-基團或通式-Het-(CH2)m_Het_基團，其中m表示l、2、3或4，優(yōu)選2或3，而且每一Het可以相同或不同并表示-0-或-NR'，其中R'為氫或未取代的Cl-C4烷基。當n為1且L1是單鍵時，優(yōu)選R1表示L2-A2。當n為1且Ll不是單鍵時，優(yōu)選Rl為Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、未取代的_S02(C1_C4烷基)或_A2L2_A2、-L3-A2或-A2-L3-A3基團。烷基、烯基和炔基基團是未取代的或被選自以下的1、2或3個取代基取代鹵素(例如氟)、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C02H和C02(C1-C4烷基)。優(yōu)選鹵素，例如氟。取代基自身是未取代的。A2優(yōu)選表示C3-C6環(huán)烷基、苯基或5至12元雜環(huán)基基團。優(yōu)選雜環(huán)基基團包括不飽和的5至6元單環(huán)，其中每一個可包含一、二或三個，例如一或二個選自N、0和S的雜原子。優(yōu)選不飽和的5至6元環(huán)，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。其它優(yōu)選的A2基團包括8至10元雙環(huán)體系和萘基。優(yōu)選的8至10元雙環(huán)體系包括二氫苯并呋喃基。在一實施方案中，優(yōu)選A2為苯基。A2可以未取代或被一、二或三個取代基取代。合適的取代基的實例為選自以下的未取代基團C1-C4烷基、鹵素、-C02R'、-C0NR'R"、-0C0R'、羥基、氰基、-NR，R"、-COR，、-NS02R，、-0(C2-C4烯基)，-C2-C4烯基、_S02R，、-0C0NR，R"和-CR，=N0R"，其中R'和R"獨立地為氫或Cl-C4烷基或未取代的Cl-C4烷氧基或被一或二個未取代的C1-C4烷氧基基團取代的C1-C4烷氧基。通常只存在一個氰基基團。優(yōu)選的取代基為未取代的Cl-C4烷基、鹵素、未取代的Cl-C4烷氧基或者被-OMe或-OEt取代的Cl-C4烷氧基。優(yōu)選甲基、乙基、未取代的Cl-C4烷氧基和被-OMe取代的Cl-C4烷氧基，尤其優(yōu)選甲基和被-OMe取代的Cl-C4烷氧基。在一實施方案中，L2表示_S02-。在一實施方案中，L3表示單鍵或C1-C4亞烷基，其中_0_或-NR'-獨立地取代零、一或二個-CH廠部分，其中R'表示氫或未取代的C1-C4烷基。在另一實施方案中，L3表示單鍵或未取代的Cl-C4亞烷基基團。優(yōu)選L3表示單鍵或未取代的亞甲基或亞乙基，更優(yōu)選未取代的亞甲基。在-L3-A2基團中，優(yōu)選L3表示未取代的亞甲基或亞乙基，更優(yōu)選未取代的亞甲基。在一實施方案中，A3表示苯基或5至12元雜環(huán)基基團。優(yōu)選的雜環(huán)基基團包括飽和的5至6元單環(huán)，其每一個都可以包含一、二或三個，例如一或二個，選自N、0和S的雜原子。優(yōu)選飽和的5或6元環(huán)，例如嗎啉基、四氫吡喃、哌啶基或哌嗪基，尤其是嗎啉基。A3可以是未取代的或被選自以下的一、二或三個未取代基團取代C1-C4烷基、Cl-C4烷氧基、卣素、-C02R'、-CONR'R"、-OCOR'、羥基、氰基、-NR'R"、-COR'、-NS02R'、_0(C2_C4烯基)、-C2-C4烯基、_S02R'、-OCONR'R"和-CR'二NOR"，其中R'和R"獨立地為氫或C1-C4烷基。通常只存在一個氰基。優(yōu)選的取代基為Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基和鹵素。最優(yōu)選A3為未取代的。在一實施方案中，如果Rl為42《343，則優(yōu)選A2為吡啶基，L3為未取代的亞甲基且A3為嗎啉基。在一實施方案中，R8為氫或甲基，更優(yōu)選R8為氫。在一實施方案中，R2為鹵素或選自C6-C10芳基、5至12元雜環(huán)基基團、Cl-C8烷基和C3-C6環(huán)烷基的未取代或取代基團。優(yōu)選R2為苯基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或者5或6元雜環(huán)基。苯基和雜環(huán)基基團為未取代的或被選自以下的一、二或三個未取代的取代基取代鹵素、Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、-C02R'、-CONR'R"、-OCOR'或氰基，其中R'禾口R"獨立地選自氫和未取代的C1-C4烷基。通常只存在一個氰基取代基。優(yōu)選的取代基為鹵素、C1-C4烷基和Cl-C4烷氧基。更優(yōu)選R2為未取代的苯基、未取代的Cl-C4烷基、未取代的C5或C6環(huán)烷基，未取代的四氫吡喃或N-甲基-哌啶基。最優(yōu)選R2為未取代的苯基。通常，當R3、R4、R5或R6為芳基、雜環(huán)基、-(Cl-C4亞烷基)-芳基或(Cl-C4亞烷基)-雜芳基時，它是苯基、節(jié)基或吡啶基。通常，R3、R4、R5和R6中的零、一或二個，優(yōu)選零或一個為芳基、雜環(huán)基、-(Cl-C4亞烷基)-芳基或(Cl-C4亞烷基)-雜環(huán)芳基。R3、R4、R5和R6通常是未取代的。在一實施方案中，R3、R4、R5和R6獨立地表示氫、Cl-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵素、C3-C6環(huán)烷基、-OR，、-SR，、-SOR，、_S02R，、_S02NR，R"、_S03H、-NR，R"、-NR'C0R，、-C02R，、-C0NR，R"、-C0R，、-0C0R，、-CF3、-NS02R，或-OCONR，R"，其中R，和R"獨立地為氫或Cl-C4烷基。在另一實施方案中，R3、R4、R5和R6獨立地表示氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，例如氫、卣素或Cl-C4烷基。優(yōu)選R3、R4、R5和R6均表示氫。通常，當R7為或包含芳基或雜環(huán)基基團時，該芳基或雜環(huán)基基團為苯基、節(jié)基或吡啶基。15在一實施方案中，R7表示氫、鹵素、Cl-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-OR'、_C02R'、C0NR'R"、-C0R'、_CN、_N02、_NR'R，，或_CF3，其中R'禾口R，，獨立地為氫或Cl-C4烷基。在另一實施方案中，R7表示氫、鹵素或C1-C4烷基，優(yōu)選氫。如果R7能夠被取代，則其通常是未取代的。通常，Z為卣素、0R'、SR'、-NR'R，、_C02R，、-CONR'R"、-COR'，-0C0R'或CN，其中R'和R"獨立地為氫或Cl-C4烷基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，n為1，Al表示苯基、吡啶基或哌啶基；R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基、未取代或被一、二或三個選自鹵素(例如氟)、羥基、氨基、Cl-C4烷氧基、C(^H和C02(C1-C4烷基)的取代基取代的C2-C6炔基；未取代的_S02(Cl-C4烷基)；或者-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3基團；A2為未取代的C3-C6環(huán)烷基、苯基或者5或6元飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)基基團；A3為苯基或者5或6元飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)基基團；Ll為單鍵、未取代的5至7元雜環(huán)基基團、通式為-(CH2)m+1-Het-的基團或通式為-Het-(CH2)m-Het-的基團，其中m為1、2、3或4，而且每一個Het可以相同或不同并表示-0-或-NR'-，其中R'為氫或未取代的Cl-C4烷基；L2如以上所定義。L3表示單鍵或Cl-C4亞烷基，其中零、一或二個-CH廠基團被-0-或-NR'-獨立地取代，其中R'表示氫或未取代的Cl-C4烷基。R8為氫或甲基。R2為苯基、Cl-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或者5或6元雜環(huán)基基團，這些5或6元雜環(huán)基基團的每一個是未取代的或被選自以下的一、二或三個未取代的取代基取代鹵素、Cl-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C02R'、-C0NR'R"、-0C0R'或氰基，其中R'和R"獨立地選自氫和未取代C1-C4烷基。R3、R4、R5和R6為未取代的，并且每一個獨立地表示氫、Cl-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卣素、C3-C6環(huán)烷基、-0R，、-SR，、-S0R，、_S02R，、_S02NR，R"、_S03H、-NR，R"、-NR，C0R，、-C02R，、-C0NR，R"、-C0R，、-0C0R，、_CF3、-NS02R，或-OCONR，R"，其中R，和R"獨立地為氫或C1-C4烷基；而且R7為選自以下的未取代基團氫、鹵素、Cl-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、一OR'、_C02R'、CONR'R"、一COR'、_CN、_N02、_NR'R，，禾口_CF3，其中R'禾口R"3蟲立t也為氧或Cl-C4烷基。其中芳基和雜環(huán)基基團Al、A2和A3為未取代的或被選自以下的一、二或三個未取代的取代基取代鹵素、_C02R'、-CONR'R"、0C0R'、羥基、氰基、-NR，R"、-COR，、-NS02R，、-0(C2-C4烯基)、C2-C4烯基、_S02R，、-OCONR，R"和-CR，=N0R"、或Cl-C6烷基或Cl-C6烷氧基基團，所述Cl-C6烷氧基為未取代的或被一、二、三或四個，例如一、二或三個，例如一個，選自以下的未取代基團取代鹵素、羥基、氨基、(Cl-C4烷基)氨基、二(Cl-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、氰基、-C0R'和-C02R'，其中R'和R"獨立地選自氫和Cl-C4烷基。在該實施方案中，芳基和雜環(huán)基基團Al、A2及A3也能夠或可選地被一、二或三個，更優(yōu)選一個通式為-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4的取代基取代，其中X、Y、Z和A4如前文所定義。16在可選的實施方案中，四氫中氮茚衍生物具有通式(la):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(la)其中Rl為未取代或被1、2或3個鹵素原子取代的Cl-C6烷基、C2_C6烯基或C2_C6炔基，未取代的_S02(Cl-C4烷基)，或者基團_A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3;Al為未取代的苯基或吡啶基；A2為未取代的C3-C6環(huán)烷基、苯基，或者未取代的或被選自鹵素、未取代的C1-C4烷基、未取代的Cl-C4烷氧基或被-OMe或-OEt取代的Cl-C4烷氧基的一、二或三個取代基取代的飽和或不飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)基基團。A3為未取代的或被選自鹵素、未取代的C1-C4烷基和未取代的C1-C4烷氧基的一、二或三個取代基取代的苯基或者飽和或不飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)基基團。Ll為含有至少兩個氮原子的未取代的飽和5至7元雜環(huán)基基團、通式_(CH2)m+1-Het-基團或通式-Het-(Cigm-Het-基團，其中m為2或3且每一Het可以相同或不同并表示-0-或-NR'_，其中R'為氫或Cl-C4烷基；L2為_S02-;L3為未取代的亞甲基；并且R2為未取代的Cl-C4烷基、未取代的苯基、未取代的C5或C6環(huán)烷基、未取代的四氫吡喃基或N-甲基-哌啶基。在另一實施方案中，四氫中氮茚衍生物具有以上的通式(Ia)但是Al被一、二或三個，更優(yōu)選一個通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基團取代，其中X、Y、Z和A4如前文定義。通式(I)化合物的具體實例包括N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶_2_基氧基)-乙氧基]_苯基}_2_氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4_(4-甲氧基-6-甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_(2-異丙基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶_2-基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-N-{4_[2-(吡啶-2-基氧基]_2-氧代_2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-((2-[(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基卜甲基-氨基)-苯基]_2-氧代_2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{5-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)_N_{4-[4-(3，3，3-三氟-丙基)_哌嗪-1-基]_苯基}_乙酰胺；N-{6-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}_2_氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N-[4_(4-噻吩_2_基甲基_哌嗪-1-基)_苯基]_乙酰胺；N-[4_(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_[2_四氫_吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基]-乙酰胺;N-{5-[4_(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-吡啶_2_基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{6-[4_(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-吡啶_3_基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)_N_[4_(4_吡啶_2_基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)_N-[4-(4_丙基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2_苯基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3-基)_乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_[4-(4_丙_2_炔基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-[4-(4-丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[((E)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[((Z)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-(2-異丙基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[4_(2_甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；N-(4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-l-基]-苯基卜2-(2-異丙基-5，6，7，8-四氫_中氮茚_3-基)_2-氧代_乙酰胺；N-{4-[4_(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]_苯基}-2-(2-異丙基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)_N_{4_[4_(2，2_二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶-2_基)_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[4_(2_甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)_N_{4_[4_(2，2_二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶-2_基)_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)_2_氧代_N_[4_(4_吡啶_2_基-哌19嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基_5，6，7，8-四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4-甲基_吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基_5，6，7，8-四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(6-甲基_吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-N-{4-[2_(4，6-二甲基-吡啶_2-基氧基)_乙氧基]_苯基}_2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶_2-基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-(4-((2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)_甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；N-[4-((3-[(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基卜甲基-氨基)-苯基]_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代_2_(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[4_(4，6_二甲基-吡啶_2-基)哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；禾口N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪_1_基]-苯基}_N_甲基_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺。在本發(fā)明的另一實施方案中，通式(I)化合物的優(yōu)選實例包括N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}_2_氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4_(4-甲氧基-6-甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]_苯基}_2_(2-異丙基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶_2-基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰基；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[2-(吡啶_2_基氧基)-乙氨基]-苯基卜乙酰胺；N-(4-{4-[4_(2-甲氧基-乙氧基)_6_甲基_吡啶_2_基]-哌嗪_1_基}-苯基]_2-氧代_2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{5-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪_1_基]_吡啶_2_基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[4_(3，3，3_三氟-丙基)_哌嗪-1-基]_苯基}_乙酰胺；N-{6-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪_1_基]_吡啶_3_基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2_苯基_5，6，7，8_四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3_基)_N-[4_(4-噻吩_2_基甲基_哌嗪-1-基)_苯基]_乙酰胺；N-[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_[2-四氫_吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺;N-{5-[4_(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-吡啶_2_基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{6-[4_(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-吡啶_3_基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)_N_[4_(4_吡啶_2_基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；N-{4-[4_(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]_苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8_四氫-中氮茚-3-基)_N-[4-(4_丙基_哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3-基)_乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_[4-(4-丙-2-炔基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-[4-(4-丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[((E)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[((Z)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-(2-異丙基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[4_(2_甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；N-(4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-l-基]-苯基卜2-(2-異丙基-5，6，7，8-四氫_中氮茚_3-基)_2-氧代_乙酰胺；N-{4-[4_(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]_苯基}-2-(2-異丙基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[4_(2_甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]苯基}-2_氧代_乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶-2_基)_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[4_(2_甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]_苯基}_2-氧代_乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶-2_基)_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-2-氧代_N_[4_(4_吡啶_2_基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基_5，6，7，8-四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4-甲基_吡3_基)-N-{4-[4_(6-甲基_吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[2_(4，6-二甲基-吡啶_2-基氧基)_乙氧基]_苯基}_2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)_N_{4_[4_(4_甲氧基_6_甲基-吡啶_2-基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-({2_(4，6-二甲基-吡啶-2-基)_甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；N-[4-((3-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基卜甲基-氨基)-苯基]_2-氧代_2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)_哌嗪_1_基]_苯基}_2_氧代_2_(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶_2-基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}_N_甲基_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-[2-(1-甲基-吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺；2-氧代-N-(l-苯基_吡啶-4-基)_2-(2-苯基_5，6，7，8_四氫_中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4_(6-甲氧基_4_甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[2-(2，6-二甲基-吡啶_4_基氧基)-乙氧基]_苯基}_2_氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(6-乙基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-乙基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4_(5-嗎啉_4_基甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]_2_甲基-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-羥基-4'，6'-二甲基-3，4，5，6_四氫-2H-[l，2']二吡啶+基)-苯基]_2-氧代_2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]_3_甲基-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]_3_甲氧基甲基-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]_2_甲氧基甲基-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4_(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]_3-[3-(4_甲基_哌嗪-1-基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]_3_(3-嗎啉_4_基-丙氧基甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N_{3-氯-4-[4-(4，6_二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；^萘-1-基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-{3-(2-二甲氨基-乙氧基甲基)-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N_{2-氯-4-[4-(4，6_二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4_(4，6-甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]_3_羥基-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；禾口N-(2，3-氫-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺。通式(I)化合物尤其優(yōu)選的實例包括N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代_2_(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)_哌嗪_1_基]_苯基}_2_氧代_2_(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2_氧代_2_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3_基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶_2-基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}_N_甲基_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-((2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基卜甲基-氨基)-苯基]_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；_-苯基}-2-氧代-2-(2-苯6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-[2-(四匕喃-4-基)-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基]-乙酰胺;N-{4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-[2-(1-甲基-妣基)-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺；2_氧代-N-(l-苯基-吡啶-4-基)_2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫_中氮基)-乙酰胺；N-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪—中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(5-嗎啉-4-基甲基-妣啶(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基).^[4-({3-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)--氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲基(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-羥基-4，，6，-二甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二吡啶+基)-苯-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-2-氧(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-(4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-l-基]-3-甲氧基甲基-苯基卜2-氧(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-(4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-l-基]-2-甲氧基甲基-苯基卜2-氧(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基_吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-[3-(4-甲基-哌基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙N-[4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-嗎啉-4-基苯基]_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；-1_基]_苯基}--1_基]_苯基}--1_基]_苯基}--2-基)-哌嗪-乙酰胺；-甲基-氨基]-丙基2-氧代-2-(2-苯基-5，2-氧代-2-(2-苯基-5，2-氧代-2-(2-苯基-5，-1-基]-苯基}-2-氧甲基-氨基)-苯-2_氧N_{3-氯_4-[4-(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；^萘-1-基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8_四氫_中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-{3-(2-二甲氨基-乙氧基甲基)-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N_{2-氯_4-[4-(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1基]_3_羥基-苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；禾口N-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺。含有一個或多個手性中心的本發(fā)明化合物可以以對映體或非對映體的純的形式或者以異構體混合物的形式使用。為了避免疑惑，如果需要，本發(fā)明化合物能夠以溶劑化物的形式使用。此外，為了避免疑惑，本發(fā)明化合物可以以任何互變形式使用。本文使用的藥物可接受的鹽是藥物可接受的酸或堿的鹽。藥物可接受的酸包括無機酸和有機酸，所述無機酸諸如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸或硝酸，所述有機酸諸如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、水楊酸、三氯乙酸、苦味酸、三氟乙酸、肉桂酸、雙羥萘酸、丙二酸、苯乙醇酸、二亞甲基水楊酸(bismethylenesalicylicacid)、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、對氨基苯甲酸或谷氨酸，硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、羥萘酸鹽、甘油磷酸鹽或酮戊二酸鹽。更多藥物可接受的無機或有機酸加成鹽類的實例包括在本領域技術人員已知的JournalofPharmaceuticalScience,66，2(1997)中所列舉的藥物可接受的鹽。藥物可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物及諸如烷基胺、芳烷基胺、雜環(huán)胺、賴氨酸、胍、二羥乙基胺和膽堿的有機堿。還能夠作為藥物可接受的酸加成鹽的是本發(fā)明化合物能夠形成的水合物。酸加成鹽可以作為化合物合成的直接產(chǎn)物而獲得。在備選方案中，可以將游離堿溶解在含有適當酸的合適的溶劑中，并通過蒸發(fā)溶劑或以另外的方式將鹽與溶劑分開來分尚4ko應用本領域技術人員已知的方法可使本發(fā)明的化合物與標準低分子量溶劑形成溶劑化物。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的前藥。前藥是本發(fā)明化合物的類似物，其在體內(nèi)會轉化成期望的活性化合物。合適的前藥的實例包括已在羧酸基團處被改性以形成酯或者在羥基基團處被改性以形成酯或氨基甲酸酯的通式(I)化合物。其它合適的方法是本領域技術人員已知的。其它合適的前藥包括其中通式(I)化合物的氮原子通過添加酯或烷基酯基團被季銨化的那些前藥。例如，取代基Ri或R2上的胺基基團或雜環(huán)的氮原子可以通過添加-CH廠O-COR基團被季銨化，其中R通常為甲基或叔丁基。本發(fā)明化合物的合適的鹽包括本文中作為藥物和農(nóng)業(yè)可接受的鹽的實例提及的那些鹽?？梢匀缦潞铣杀景l(fā)明化合物使其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義的通式(II)化合物與其中R8、Al、n、Ll和Rl如上文所定義的通式(III)化合物進行反應，隨后應用含阮內(nèi)鎳的Me0H/Et0Ac還原中氮茚環(huán)。反應的初始階段通常在有機溶劑和堿的存在下發(fā)生。所述溶劑優(yōu)選為二氯甲烷或四氫呋喃并且所述堿為三乙胺或吡啶。通常，反應最初在ot:下進行，同時添加試劑，然后在室溫下攪拌直至反應完成。通式(III)化合物通常可由商業(yè)來源獲得，或者能夠通過已知的方法制備。某些通式(III)化合物的合成細節(jié)在下文中給出。Cl(II)通式(II)化合物可以通過使其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義的通式(IV)化合物與優(yōu)選草酰氯進行反應而制備。該反應通常在有機溶劑中進行。優(yōu)選地，所述溶劑為四氫呋喃、四氫呋喃/甲苯混合物或乙醚。通常，反應最初在(TC下進行，同時添加試劑，然后在室溫下攪拌直至反應完成。R3(IV)通式(IV)化合物可以通過使其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義的通式(V)化合物與堿進行反應而制備。所述溶劑優(yōu)選為水并且所述堿優(yōu)選為NaHC03。通常，將反應加熱回流。R3(V)通式(V)化合物可以通過使其中R2如上文所定義的通式(VI)化合物與其中R3、R4、R5、R6、R7如上文所定義的通式(VII)化合物進行反應而制備。通常，該反應在有機溶劑的存在下進行。所述溶劑優(yōu)選為甲醇。通常，將反應加熱回流。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>通式(VI)化合物可自標準商業(yè)來源獲得，或者可以通過使其中R2如上文所定義的通式(VIII)化合物與適當?shù)匿寤瘎┻M行反應而制備，所述通式(VIII)化合物可自標準商業(yè)來源獲得或能夠使用與已知技術類似的技術制備。通常，溴化條件為乙酸中的氫溴酸，然后是二噁烷/乙醚中的三溴化吡啶鎗或溴。通常，將反應保持在室溫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(VIII)制備本發(fā)明化合物的可選方法包括使其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義的Int-III化合物與通式(III)化合物反應。通常，反應在有機溶劑和堿的存在下發(fā)生。所述溶劑優(yōu)選為二氯甲烷或四氫呋喃并且所述堿為三乙胺或吡啶。通常，反應最初在(TC下進行，同時添加試劑，然后在室溫下攪拌直至反應完成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>能夠如下制備Int-III:在H"阮內(nèi)鎳和MeOH存在下還原通式(IV)化合物產(chǎn)生IntIIIa化合物，然后使IntIIIa與乙二酰氯反應。通常與乙二酰氯的反應在有機溶劑中發(fā)生。所述溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、四氫呋喃/甲苯混合物或乙醚。通常，反應最初在ot:下進行，同時添加試劑，然后在室溫下攪拌直至反應完成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>上述反應中涉及的許多起始材料可自商業(yè)來源獲得或者能夠通過與已知方法類似的方法制備。本發(fā)明化合物具有抗真菌活性。因此，可以將它們用于治療患有或易患真菌病個體的方法中，所述方法包括給予所述個體有效量的通式(I)或(IA)四氫中氮茚衍生物或其藥物可接受的鹽。還可以將通式(I)或(IA)四氫中氮茚衍生物或其藥物可接受的鹽用于制備用于預防或治療真菌病的藥物。優(yōu)選地，真菌病包括真菌感染，例如子囊菌類(Ascomycete)。真菌病優(yōu)選包括選自以下屬的有機體的感染梨頭霉屬(Absidia);頂孢霉屬(Acremoni咖)；鏈格？包屬(Alternaria);曲霉屬(Aspergillus);離蠕孢霉屬(Bipolaris);芽生菌屬(Blastomyces);布氏白粉菌屬(Blumeria);念珠菌屬(Candida);分支孢子菌屬(Cladosporium);球孢子菌屬(Coccidioides);剌盤孢屬(Colletotrichium);隱球菌屬(Cryptococcus);彎孢霉屬(Curvularia);腦胞內(nèi)原蟲屬(Enc印halitozoon);附球菌屬(Epicoccum);表皮癬菌屬(Epidermophyton);夕卜瓶霉屬(Exophiala);突臍蠕孢屬(Exserohilum);鐮刀菌屬(Fusarium);組織胞漿菌屬(Histoplasma);小球腔菌屬(X印tosphaeria);小孢子菌屬(Microsporum);球腔菌屬(Mycosphaerella);脈包菌屬(Neurospora);擬青霉屬(Paecilomyces);青霉菌屬(Penicillium);疫霉菌(Phytophthora);單軸霉屬(Plasmopara);月市孢子蟲屬(Pneumocystis);梨形孢屬(Pyricularia);腐霉屬(Pythium);柄銹菌屬(Puccinia);絲核菌屬(Rhizoctonia);根毛霉屬(Rhizomucor);足放線病菌屬(Scedosporium);帚霉屬(Scopulariopsis);發(fā)癱菌屬(Trichophyton);毛孢子菌屬(Trichospo皿)；禾口黑粉菌屬(Ustilago)。優(yōu)選地，真菌病包括曲霉屬或念珠菌屬有機體的感染。優(yōu)選地，真菌病包括選自以下種的有機體的感染傘枝犁頭霉(AbsidiaCorymbifera);枝丁頁抱霉菌(Acremoniumspp);鏈格抱菌(Alternariaalternata);黃曲霉(Aspergillusflavus);煙曲霉(Aspergillusfumigatus);構巢曲霉(Aspergillusnidulans);黑曲霉(Aspergillusniger);寄生曲霉(Aspergillusparasiticus);土曲霉(Aspergillusterreus);平臍轜孢菌(Bipolarisspp);皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis);禾布氏白粉菌(Blumeriagraminis);白色念珠菌(Candidaalbicans);光滑念珠菌(Candidaglabrata);克魯斯念珠菌(Candidakrusei);近平滑念珠菌(Candidapar即silosis);熱帶念珠菌(Candidatropicalis);牙枝狀枝抱菌(Cladosporiumcladosporoides);分支抱子菌(Cladosporiumherbarium);粗球抱子菌(Coccidioidesimmitis);Coccidioidesposadasii;新月彎抱霉(Curvularial皿ata);三口十草束lj盤孢(Colletotrichiumtrifolii);新型隱球菌(Cryptococcusneoformans);家兔腦胞內(nèi)原蟲(Enc印halitozoonc皿iculi);黑附球菌(Epicoccumnigrum);絮狀表皮癬菌(Epidermophytonfloccosum);夕卜瓶霉菌(Exophialaspp);嘴突臍孢菌(Exserohilumrostratum);禾谷嫌刀菌(Fusariumgraminarium);茄病嫌刀菌(Fusariumsolani);擬分枝孢鐮刀菌(Fusariumsporotrichoides);莢膜組織胞槳菌(HistoplasmaCapsulatum);第頁枯殼小球腔菌(L印tosphaerianodorum);犬小抱子菌(Microsporumcanis);禾生球腔菌(Mycosphaerellagr咖inicola);Paecilomyceslilanicus;宛氏擬青霉(Paecilomycesvarioti);產(chǎn)黃青霉菌(Penicilliumchrysoge皿m);辣椒疫霉菌(PhytophthoraC即sici);至文病疫霉菌(Phytophthorainfest雄)；葡萄生單軸霉(Plasmoparaviticola);耳卩氏月市抱子蟲(Pneumocystisjiroveci);禾冠柄誘菌(PucciniaCoronata);禾柄誘菌(Pucciniagr咖inis);禾舀癌病菌(Pyriculariaoryzae);終極腐毒菌(Pythiumultimum);立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani);根毛毒菌(Rhizomucorspp);根霉菌(Rhizopusspp);尖端賽多抱子菌(Scedosporiumapiospermum);足分支霉菌(Scedosporiumprolificans);短尾帚霉(Scopulariopsisbrevicaulis);須疫癱菌(Trichophytonmentagrophytes);恥間發(fā)癱菌(Trichophytoninterdigitale);紅色毛癬菌(Trichophytonrubrum);阿薩希毛孢子菌(Trichosporonasahii);白色毛孢子菌(Trichosporonbeigelii)禾口玉蜀黍黑粉菌(Ustilagomaydis)。優(yōu)選地，真菌病包括煙曲霉的感染。能夠用本發(fā)明化合物預防或治療的真菌病的實例包括全身感染和表面感染。真菌病包括曲霉菌和念珠菌引起的侵襲性真菌病，例如曲霉病或念珠菌病，但也包括這些感染的局部形式。本發(fā)明化合物尤其可用于針對曲霉菌引起的疾病，所述疾病需要毒性比兩性霉素低的殺菌藥。本發(fā)明還提供了皮膚病學感染的治療。曲霉菌引起的疾病包括煙曲霉、黃曲霉、土曲霉和黑曲霉引起的疾病。念珠菌引起的疾病包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克魯斯念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌引起的疾病。可以用本發(fā)明化合物預防或治療的全身感染的實例包括全身性念珠菌?。环吻共?，例如在諸如骨髓接受者或AIDS患者的免疫抑制患者中；全身性曲霉?。浑[球菌性腦膜炎；鼻腦型毛霉菌??；芽生菌病；組織胞漿菌??；球孢子菌?。桓鼻蜴咦泳?paracoccidiomycosis);洛博芽生菌??；分支孢菌??；著色芽生菌??；暗色絲孢霉??；接合菌??；隱球菌病和播散性分支孢菌病。能夠用本發(fā)明化合物預防或治療的表面感染的實例包括癬菌病；腳癬；甲癬(指甲感染)；皮膚、口腔或陰道念珠菌病和慢性皮膚粘膜念珠菌病。由真菌引起或者真菌加重過敏反應并且能夠用本發(fā)明化合物預防或治療的疾病或疾病狀態(tài)的實例包括過敏性支氣管肺曲霉病(ABPA);哮喘、鼻竇炎和竇炎。本發(fā)明包括包含本發(fā)明化合物和藥物可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物通常含有高至85wt^的本發(fā)明化合物。它更通常含有高至50wt^的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的藥物組合物無菌且無熱原。當本發(fā)明化合物能夠作為光學異構體存在時，本發(fā)明提供的藥物組合物通常含有基本上純的光學異構體。本發(fā)明化合物可以以多種劑型給藥。因此，能夠將它們作為例如片齊U、錠齊U、糖錠、水或油懸浮液、可分散粉末或顆?？诜o藥。還可以將本發(fā)明化合物腸胃外給藥，或者皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)、經(jīng)皮，或者通過輸液技術給藥。還可以將該化合物作為栓劑給藥?？梢詫⒃摶衔锝?jīng)由吸入器或噴霧器以氣霧劑的形式吸入給藥。通常將本發(fā)明化合物與藥物可接受的載體或稀釋劑配制用于給藥。例如，除了活性化合物，固體口服劑型可以含有增溶劑，例如環(huán)糊精或改性環(huán)糊精；稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤滑劑，例如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如淀粉、褐藻酸、藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤濕劑，如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鹽；以及通常在藥物制劑中使用的無毒并且藥理學惰性的物質。這樣的藥物制劑可以以已知的方式制備，例如，通過混合、制粒、壓片、裹糖衣或膜包衣方法。口服給藥的液體分散體可以是溶液、糖漿、乳劑和懸浮液。溶液可以含有諸如環(huán)糊精或改性環(huán)糊精的增溶劑。糖漿可以含有例如蔗糖或者包含甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖作為載體。懸浮液和乳劑可以含有例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載體。用于肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液除了活性化合物以外可以含有藥物可接受的載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇，例如丙二醇；增溶劑，例如環(huán)糊精或改性環(huán)糊精，以及如果需要，合適量的鹽酸利多卡因。用于靜脈內(nèi)注射或輸液的溶液可以含有例如無菌水和增溶劑，例如環(huán)糊精或改性環(huán)糊精作為載體，或者它們優(yōu)選為無菌、含水、等張的鹽溶液形式。向患者給予治療有效量的本發(fā)明化合物。根據(jù)具體化合物的活性、待治療個體的年齡、體重和疾病狀態(tài)，疾病的類型和嚴重性以及給藥頻率和途徑，日劑量通常高至50mg/kg體重，例如0.001mg/kg體重至50mg/kg體重。優(yōu)選地，日劑量水平為0.05mg至2g，優(yōu)選0.lmg至10mg。本發(fā)明化合物通常以無毒的量給予患者。本發(fā)明還提供了控制植物真菌病的方法，所述方法包括向植物所在地施用通式(I)或通式(IA)的衍生物或其農(nóng)業(yè)可接受的鹽?？梢詫⒈景l(fā)明化合物施用至例如植物種子、種子生長的介質(例如土壤或水)或植物的葉。能夠用本發(fā)明化合物控制的植物的真菌病的實例包括以下植物病原體引起的真菌病禾布氏白粉菌；三葉草剌盤孢；禾谷鐮刀菌；茄病鐮刀菌；擬分枝孢鐮刀菌；穎枯殼小球腔菌；稻瘟病菌(Magnaporthegrisea);禾生球腔菌；粗糙脈孢霉(NeurosporCrassa);辣椒疫霉菌；致病疫霉菌；葡萄生單軸霉；禾冠柄銹菌；禾柄銹菌；稻瘟病菌；終極腐霉菌；立枯絲核菌；紅色毛癬菌和玉蜀黍黑粉菌。本發(fā)明包括包含本發(fā)明化合物或其農(nóng)業(yè)可接受的鹽和農(nóng)業(yè)可接受的載體或稀釋劑的組合物。所述農(nóng)業(yè)組合物通常含有高至85wt^的本發(fā)明化合物。它更通常含有高至50wt^的本發(fā)明化合物。適當?shù)霓r(nóng)業(yè)可接受的鹽包括農(nóng)業(yè)可接受的酸的鹽，所述酸為諸如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸的無機酸和諸如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸的有機酸。鹽還可以用農(nóng)業(yè)可接受的堿形成，所述堿例如堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物和諸如烷基胺、芳烷基胺或雜環(huán)胺的有機堿。優(yōu)選的農(nóng)業(yè)可接受的鹽是鹽酸鹽。本發(fā)明化合物可以與惰性載體或稀釋劑組合應用，如按照本領域中已確定的實踐在水性噴霧劑、顆粒和粉劑中應用的那樣。水性噴霧劑通常通過將本發(fā)明化合物的可濕性粉劑或可乳化濃縮物制劑與量相對較大的水混合形成分散體來制備?？蓾裥苑蹌┛梢园景l(fā)明化合物、惰性固體載體和表面活性劑的混合充分的、細碎的混合物。惰性固體載體通常選自凹凸棒石粘土、高嶺土、蒙脫土、硅藻土、硅粉和純化的硅酸鹽。具有潤濕、滲透和分散能力的有效表面活性劑在可濕性粉末制劑中的比例通常為0.5%至10wt%。常用于這種目的的表面活性劑為磺化木質素、萘磺酸鹽和濃縮的萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽和諸如環(huán)氧乙烷與烷基酚的縮合產(chǎn)物的非離子表面活性劑?？扇榛瘽饪s物可以包含本發(fā)明化合物的液體載體溶液，所述載體是與水不混溶的溶劑和包括乳化劑在內(nèi)的表面活性劑的混合物?？捎萌軇┌ǚ枷銦N溶劑，如二甲苯、烷基萘、石油餾出物、萜溶齊U、醚醇和有機酯溶齊U。適當?shù)娜榛RIJ、分散劑和潤濕劑可以選自在配制可濕性粉劑中采用的產(chǎn)品的同類產(chǎn)品。期望殺真菌制劑含有O.lwt^至95wt^的本發(fā)明化合物和0.1%至75%的惰性載體或表面活性劑。在某些情況下可以通過將本發(fā)明的粉末狀固體化合物或粉劑與種子混合以獲得基本均一的被覆層而實現(xiàn)在種植前直接應用于植物種子，所述被覆層非常薄并且基于種子的重量僅占lwt^或2wt^或更少。然而在某些情況下，通常將諸如甲醇的無植物性毒性的溶劑用作載體以促進本發(fā)明化合物在種子表面上均一分布。至于出土前保護，當將本發(fā)明化合物施用至土壤時，顆粒制劑或粉劑有時候比噴霧劑方便。典型的顆粒制劑包含在惰性載體上分散的本發(fā)明化合物，所述惰性載體如粗土或通過在制粒機中用少量液體處理滾筒床上的粉狀材料而轉換成顆粒的粘土。在制備顆粒制劑的常用方法中，當顆粒在適當?shù)幕旌显O備中被攪拌時將活性化合物的溶液噴灑在顆粒上，此后在持續(xù)的攪拌期間用空氣流干燥顆粒。粉劑通常采用與可濕性粉劑和顆?；鞠嗤亩栊韵♂寗?，但是以粉末形式良好地混合并且通常不含乳化劑。粉劑可以含有某些表面活性劑以促進制劑中活性成分的均一分布并改善粉劑被覆層在種子和植物上的均一性和粘性。粉劑在空氣中的膠體分散通常通過在制劑中加入少量油狀或蠟狀物質以引起膠體尺寸顆粒的凝聚來預防?？梢砸赃@種方式將粉劑施用至種子或植物而不產(chǎn)生污染空氣的氣溶膠。以下實施例解釋本發(fā)明但不旨在限制本發(fā)明的范圍。在這方面，應當理解，實施例部分中所用的具體試驗僅被設計用來提供抗菌活性的參考。有許多試驗可被用來測定這樣的活性，并且因此任何一次具體試驗中的負面結果不是決定性的。實施例參考實施例1:1-甲基_哌啶-4-羧酸鹽酸鹽a)1-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯的制備將異煙酸乙酯(3.Og，19.lmmol)添加至90%甲酸(10mL)與30%甲醛水溶液(10mL，lOOmmol)的混合物中，然后將混合物加熱回流24小時。冷卻后，將混合物在真空下濃縮到產(chǎn)生油，將所述油溶于二氯甲烷中。添加固體碳酸氫鈉(lg)，攪拌混合物l小時，然后過濾。真空濃縮濾液以得到用于下一步驟的液狀l-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g，61%)。b)1-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯的制備將1-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g，11.7mmo1)的濃鹽酸(20mL)溶液加熱至10(TC并持續(xù)6小時。然后將混合物真空濃縮至干以產(chǎn)生固體，該固體經(jīng)乙腈-乙醚(1:1)洗滌并真空干燥以得到1-甲基_哌啶_4-羧酸鹽酸鹽(1.0g，48%)，其為灰白色固體。參考實施例2:四氫-吡喃-4，4-二羧酸二乙酯在環(huán)境溫度下將丙二酸二乙酯(15.2mL，99.8mmo1)的乙醇(10mL)溶液逐滴添加至乙醇鈉的乙醇溶液[由鈉(2.3g，lOOmmol)和乙醇(30mL)新鮮配制]并攪拌10min。逐滴添加雙(2-氯乙基)醚(12mL，102mmo1)然后將該混合物加熱回流過夜。將混合物冷卻至l(TC，然后添加另一部分新鮮配制的乙醇鈉的乙醇溶液[由鈉(2.3g，100mmo1)和乙醇(30mL)制備]。將混合物加熱回流48h，然后冷卻，過濾以除去沉淀的氯化鈉然后將濾液濃縮至干。向殘余物添加水然后用乙醚萃取(3X25mL)。用水、鹽水洗滌合并的乙醚層并用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到四氫吡喃-4，4-二羧酸二乙酯(10.lg，44X)，其為流動的油。參考實施例3:四氫-吡喃-4，4-二羧酸將6M氫氧化鉀溶液(10mL，60mmo1)添加至冰冷的四氫吡喃_4，4_二羧酸二乙酯(5g，21.7mmo1)的乙醇(40mL)溶液并加熱回流過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，用水稀釋殘余物并用濃鹽酸酸化。將混合物靜置過夜然后用乙醚萃取(3X25mL)。將合并的乙醚層用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并真空濃縮以得到四氫-吡喃_4，4-二羧酸(2.3g，61X)，其為白色固體。參考實施例4:四氫-吡喃-4-鍾在178-180。C下加熱四氫-吡喃-4，4-二羧酸(2.3g，13.2mmol)30分鐘。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度并用戊烷洗滌以得到固態(tài)的四氫_吡喃4-羧酸(1.lg，64%)。參考實施例5:2-媳-l-(四氫-吡喃-4-某)_乙酮在10。C下將亞硫酰氯(2mL，27mmo1)添加至四氫-吡喃_4-羧酸(1.lg，8.4mmo1)中。將該混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌2小時。將過量亞硫酰氯蒸發(fā)并將殘留物與甲苯共蒸餾以除去痕量的亞硫酰氯。將由此得到的粗制酰基氯溶于無水乙腈(3mL)中并冷卻至(TC。添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.6mL，25.3mmo1)并在環(huán)境溫度下攪拌反應混合物2小時。然后冷卻至-l(TC并加入含15%HBr的乙酸(2mL)溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時然后用飽和的碳酸氫鈉溶液猝滅并用乙醚萃取(3X20mL)。用鹽水洗滌合并的乙醚萃取物，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮以得到2-溴-l-(四氫-吡喃-4-基)-乙酮(620mg，35%)，其為油狀。參考實施例6:以與參考實施例5(2-溴-l-(四氫-吡喃-4-基)_乙酮)類似的方式制備下列化合物，在用HBr處理后通過過濾和用乙醚洗滌分離產(chǎn)物。參考實施例化合物6厶溴—l-(l-曱基-哌咬4-基)-乙酮(HBr鹽)參考實施例7:2-環(huán)戊基甲酰丙二酸二乙酯將環(huán)戊烷甲酸(10g，88mmo1)與亞硫酰氯(13mL，176mmo1)加熱回流。2小時后，減壓蒸餾過量的亞硫酰氯，收集到液態(tài)的?；?9.8g)。在另一容器中，在(TC下將氫化鈉(50X的油分散液，4.28g，89mmo1)懸浮在THF(100mL)中并逐滴添加丙二酸二乙酯(11.9g，74.2mmo1)。在(TC下逐滴添加預先制備的?；?9.8g，74mmo1)并將混合物在室溫下攪拌一小時。用冷水猝滅混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮以得到液態(tài)的2-環(huán)戊基甲酰丙二酸二乙酯(19.2g，85%)。參考實施例8:1-環(huán)戊基-乙酮在9(TC下將2-環(huán)戊基甲酰丙二酸二乙酯(19.0g，74.2mmo1)與濃鹽酸一起加熱過夜。將該反應混合物冷卻至室溫并用水稀釋。用乙醚萃取混合物，然后用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉干燥并濃縮以得到液態(tài)的1-環(huán)戊基-乙酮(3.lg，37%)。參考實施例9:2-媳-l-(l-媳_環(huán)戊某)_乙酮(TC下將溴(1.lmL，21.4,1)逐滴加入到1_環(huán)戊基_乙酮(2.4g，21.4,1)的1:1乙醚/石油醚(50mL)溶液中。將反應混合物升溫至2(TC，并攪拌1小時，然后用冷水猝滅并用乙醚(X2)萃取。用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的有機相。用硫酸鈉干燥并濃縮以得到液態(tài)的2-溴-l-(l-溴-環(huán)戊基)_乙酮(3.7g，64%)。參考實施例10:1-(2-環(huán)戊-1-烯某-2-氧代-乙某)-2-甲某-吡啶鑰浪化物將含2-溴-1-(1-溴-環(huán)戊基)-乙酮(3.7g，13.7mmo1)和a-甲基吡啶(1.02g，ll.Ommol)的丙酮加熱回流過夜。將反應混合物冷卻然后真空濃縮。用30%乙酸乙酯/石油醚和乙醚洗滌粗產(chǎn)物。獲得1-(2-環(huán)戊-1-烯基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡啶鎗溴化物鹽(3.65g，94%)，其為半固體物質，未經(jīng)純化，可用于下一步驟。參考實施例11:1-(2-環(huán)戊某-2-氧代-乙某)-2-甲某-吡啶鑰浪化物用10%Pd/C(180mg)氫化1_(2-環(huán)戊_1_烯基_2_氧代-乙基)_2_甲基_吡啶鎗溴化物鹽(3.65g，12.9mmo1)的甲醇(25mL)溶液。反應結束后通過過濾除去催化劑，用甲醇洗滌，濃縮濾液以獲得1-(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡啶鎗溴化物鹽(3.4g，93%)。參考實施例12:2-甲某-1-「2_氣代-2-(隨二吡喃_4_某)-乙某y吡啶鑰媳化物將含2-溴-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙酮(0.6g，2.89mmo1)與2_甲基吡啶(0.4mL，4.3mmo1)的混合物的甲醇(10mL)加熱回流并保持過夜。在真空下除去溶劑，獲得的殘留物經(jīng)含20%乙酸乙酯的己烷洗滌得到2-甲基-l-[2-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]_吡啶鎗溴化物(0.75g，86%)，其為半固體狀。參考實施例13:以與參考實施例12(2-甲基-1-[2-氧代-2-(四氫-妣喃_4_基)-乙基]-妣啶鎗溴化物)類似的方式制備下列化合物參考實施例化合物132-甲基-1-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-氧代-乙基]-吡啶鏘溴化物參考實施例14:2-環(huán)戊某_中氮茚將飽和碳酸氫鈉溶液中的1_(2-環(huán)戊基-2-氧代-乙基)-2_甲基-吡啶鎗溴化物鹽(3.4g，12.Ommol)加熱回流3小時。使混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯(X2)萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并濃縮得到的殘留物利用1%的乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液通過硅膠(100-200目)柱層析純化，得到固體狀的2-環(huán)戊基-中氮茚(0.91g，41%)。參考實施例15和16;以與參考實施例14(2-環(huán)戊基-中氮茚)類似的方式制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>參考實施例17:2-苯某-5,6,7,8-四氡-中氮茚將阮內(nèi)鎳(6g)在乙醇(lOOmL)中調成槳并添加2-苯基中氮茚(48g，0.24mol)的乙醇(1L)溶液。將反應混合物在氫氣中、室溫及50-60psi下攪拌下過夜。用硅藻土過濾混合物然后真空蒸發(fā)溶劑以得到2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚(32g，65%)，其為白色固體。參考實施例18:2-環(huán)戊某-5,6,7,8-四氡-中氮茚將2-環(huán)戊基_中氮茚(0.25g，l.35mmol)溶解在甲醇(5mL)中并在室溫、球囊壓力下用阮內(nèi)鎳(50mg)氫化1小時。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾及甲醇洗滌。濃縮過濾液以得到2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚(0.24g，94%)，其為固體狀。參考實施例19和20:以與參考實施例17(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚)及參考實施例18(2_環(huán)戊基-5，6，7，8_四氫_中氮茚)類似的方式制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>參考實施例21:氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-乙酰氯將草酰氯(17.2mL，0.19mol)加入到含2_苯基_5，6，7，8_四氫-中氮茚(32g，0.16mol)的甲苯(20mL)與THF(30mL)的混合冰冷溶液中。使反應混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘，然后真空濃縮。用汽油(5X300mL)研制殘留物以得到氧代_(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰氯(42g，89%)，其為深黃色固體。參考實施例22:(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-氧代-乙酰氯將2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚(0.24g，1.27mmo1)溶解在四氫呋喃(lmL)和甲苯(1.5mL)中并冷卻到(TC。逐滴添加草酰氯(0.14mL，1.52mmo1)并在(TC下攪拌該混合物30分鐘，然后室溫下攪拌1小時。真空濃縮以得到(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-氧代-乙酰氯(0.31g，88%)，其為半固體狀。參考實施例23和24:以與參考實施例21(氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-乙酰氯)及參考實施例22((2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-氧代-乙酰氯)類似的方式制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>參考實施例25:4-氯-2-甲氧某甲某_1_硝某-苯將氫氧化鈉(1.88g，44.0,1)的水(15mL)溶液添加至(5-氯_2_硝基_苯基)-甲醇(1.lg，5.88mmol)的二氯甲烷(lSmL)溶液并攪拌10min。在室溫下添加硫酸二甲酯(1.12mL，11.8mmo1)和四丁基硫酸氫銨(100mg)并劇烈攪拌該混合物8h。用二氯甲烷稀釋反應混合物并分離有機層，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮以得到粗化合物。用含2%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過硅膠(100-200目)柱層析純化得到4-氯-2-甲氧基甲基-l-硝基-苯(850mg，72%)，其為淺黃色液體。參考實施例26:以與參考實施例25(4-氯-2_甲氧基甲基_1_硝基_苯)類似的方式制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>參考實施例27:2-氯-5-硝某-苯酚在(TC下將飽和的亞硝酸鈉(1.8g，26.Ommol)水溶液逐滴加入到2_氨基_5_硝基-苯酚(2.0g，13.Ommol)的濃鹽酸(10mL)懸浮液中，并攪拌30分鐘。在另一燒瓶中，將氯化銅(I)(5.15g，52.Ommol)與濃鹽酸(20mL)加熱至60_70°C，并在30分鐘時間段內(nèi)逐滴加入重氮鹽溶液。將反應混合物加熱到8(TC并攪拌15分鐘。然后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)并攪拌5分鐘。分離有機相并用乙酸乙酯(2X50mL)萃取水相。用水(4X50mL)、鹽水洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到殘留物，經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析純化殘留物，用含5%乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到2-氯-5-硝基-苯酚(2.08g，92%)，其為黃色結晶狀固體。參考實施例28:2-芐氧某-1-氯-4-硝某-苯在室溫下將溴化芐(0.6mL，5.04mmo1)逐滴加入到含2-氯-5-硝基-苯酚(800mg，4.61,1)和碳酸鉀(1.27g，9.22翻l)混合物的丙酮(20mL)中并加熱回流2小時。濾除無機鹽并用丙酮(20mL)洗滌。真空濃縮合并的濾出液和洗滌液，然后將由此得到的殘留物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并用水(2X20mL)、鹽水(20mL)連續(xù)地洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮以得到2-芐氧基-1-氯-4-硝基-苯(1.20g，99%)，其為膏狀固體。參考實施例29:1-(4-硝某-苯某)-哌嗪將1-氯-4-硝基苯(15g，94.5,1)的1_丁醇(75mL)溶液在20-30分鐘內(nèi)加入到含無水哌嗪(24.4g，284mmo1)的1_丁醇(75mL)回流液中，并保持混合物回流過夜。減壓除去溶劑獲得固體，向所述固體添加2N鹽酸(400mL)。用乙酸乙酯洗滌含水層兩次，冷卻到1(TC以下，用含40^氫氧化鈉的冷溶液堿化至ra為10，同時保持溫度在2(TC以下。用乙酸乙酯(4X200mL)萃取混合物，然后用鹽水洗滌合并的有機層，并用硫酸鈉干燥。過濾并減壓濃縮以獲得1_(4-硝基-苯基)-哌嗪(13.7g，70%)，其為黃色固體。參考實施例30:1-(4-硝某-苯某)-哌嗪-「1，41二氮雜環(huán)庚烷將高哌嗪(11.4g，114mmo1)的1_丁醇(40mL)溶液在15分鐘內(nèi)加入到含l-氯-4-硝基苯(6.0g，38mmo1)的1_丁醇(40mL)回流液中。將混合物保持回流24小時然后冷卻至室溫，用2N鹽酸萃取。用碳酸鉀堿化含水層，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機層并濃縮以得到1-(4-硝基-苯基)-哌嗪-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(3.5g，42%)，其為黃色固體。參考實施例31:3-「甲某-(4-硝某-苯某)-氨某V丙酸在(TC下將甲基_(4-硝基-苯基)-胺(3.0g，19.7mmo1)及丙烯酸(4.06mL，59.2,1)加入到濃硫酸(2.15mL，39.5mmo1)的水(28mL)溶液中。將反應混合物加熱到80°C，持續(xù)30分鐘，冷卻到室溫并用水稀釋。濾除沉淀物并干燥得到粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物經(jīng)乙醚和戊烷洗滌純化而得到3-[甲基-(4-硝基_苯基)_氨基]_丙酸(4.0g，91%)，其為黃色固體。參考實施例32:N-(4,6-二甲某-吡啶-2-某)-N-甲某-3-「甲某-(4-硝某-苯;S)-氡某，-M麵a)3-[甲基_(4_硝基-苯基)-氨基]-丙酰氯的制備將含3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酸(1.2g，5.35mmo1)的二氯甲烷(lOmL)冷卻至0。C并加入亞硫酰氯(1.55mL，21.4mmo1)。將混合物加熱回流4小時。蒸發(fā)溶劑以得到粗化合物，將所述粗化合物與甲苯共沸以除去痕量的亞硫酰氯，得到黃色固體狀的3-[甲基-(4-硝基-苯基)_氨基]_丙酰氯(1.15g，88%)。b)N-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-N-甲基-3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰胺的制備將3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰氯(550mg，4.04mmo1)的二氯甲烷(5mL)溶液冷卻到(TC，加入三乙胺(1.12mL，8.08mmol)，然后于5分鐘后加入(4，6_二甲基-吡啶-2-基)_甲基-胺(1.14g，4.73mmol)。使反應混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘然后在水與二氯甲烷間分層。分離有機相，并用飽和的碳酸氫鹽溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到殘留物，使用含20%乙酸乙酯的己烷作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化，得到黃色固體狀N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰胺(600mg，43%)。參考實施例33:N-(4，6_二甲基-吡啶_2_基)-N，N'-二甲基-N'-(4-氨基-苯某)-丙烷-l,3-二胺在(TC下將硼烷-二甲基硫配合物(0.72mL，7.02mmo1)加入到N-(4，6_二甲基-妣啶-2-基)-N-甲基-3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰胺(600mg，1.75mmo1)的四氫呋喃(10mL)溶液中。使混合物升溫至室溫然后加熱回流過夜。冷卻至室溫后真空蒸發(fā)溶劑。用冰水猝滅殘留物，用乙酸乙酯萃取然后用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。使用含10%乙酸乙酯的己烷作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化，得到黃色半固體狀N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N，N'-二甲基-N'-(4-氨基-苯基)-丙烷-l，3-二胺(350mg，61%)。參考實施例34:N*1*-(4-硝某-苯某)-乙烷_1,2_二胺將1-氯-4-硝基-苯(10g，64mmo1)與乙烷_1，2_二胺(38mL)的混合物加熱回流4小時。減壓蒸發(fā)過量的乙烷-l，2-二胺，并在殘留物中加入水。濾除沉淀固體并在真空下干燥以得到N*l*_(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(10.8g，定量的)。參考實施例35:N-(4,6-二甲某-吡啶_2_某)-N'-(4_硝某苯某)-乙烷_1,2_二腔將附1*-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.51g，2.82mmol)加入到三氟-甲磺酸4，6-二甲基-吡啶-2-基酯(根據(jù)J.Org.Chem.，63，10048-51，1998制備，使用吡啶作為堿，0.6g，2.35mmol)的二甘醇二甲醚(2mL)溶液中。將反應混合物加熱到165。C并持續(xù)24小時。減壓濃縮由此得到的反應混合物并用氯仿稀釋殘留物。用鹽水和水洗滌有機層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，利用含20%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過柱層析(60-120目)純化粗殘留物，得到N-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.38g，55%)，其為膏狀固體。參考實施例36:N-(4,6-二甲某-吡啶_2_某)_N,N'-二甲某-N'-(4_硝某-苯某)-乙烷-l，2-二胺將N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-l，2-二胺(0.3g，1.05mmo1)的THF(8mL)溶液冷卻至0°C。分批加入氫化鈉(50%的礦物油溶液；0.16g，3.3mmo1)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0。C下逐滴加入碘甲烷(0.27mL)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。用冷水猝滅反應并用氯仿(3X50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機層并用硫酸鈉干燥。濃縮產(chǎn)生的殘留物利用含15%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過柱層析純化得到N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N，N'-二甲基-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-l，2-二胺(0.12g，38%)，其為淡黃色固體。參考實施例37:1-(2-浪-乙氧某)-4-硝某-苯將含對硝基苯酚(6.0g，43.lmmol)、碳酸鉀(14.9g，108mmo1)及1，2-二溴乙烷(24.3g，129mmo1)的混合物的丁酮(80mL)加熱回流18小時。冷卻混合物，過濾無機鹽，真空濃縮濾液得到褐色粘性液體，將所述液體在二氯甲烷和水之間分層。分離有機相并真空濃縮以得到殘留物，利用含4%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過柱層析純化以得到1-(2-溴-乙氧基)-4-硝基-苯(7.5g，70%)，其為淡黃色固體。參考實施例38:2，4_二甲基_6-「2-(4_硝基-苯氧基)_乙氧基V吡啶將含2-羥基-4，6-二甲基妣啶(1.7g，13.8mmol)、碳酸鉀(3.82g，27.6mmo1)及1_(2-溴-乙氧基)-4-硝基-苯(4.0g，16.6,1)的混合物的DMF(30mL)加熱至120°C并保持15小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度、過濾并濃縮以得到殘留物，使用含4%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過柱層析純化所述殘留物以得到黃色固體狀的2，4-二甲基-6-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶(530mg，11%)。參考實施例39:以與參考實施例38(2，4-二甲基-6-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-妣啶)類似的方式制備下列化合物參考實施例化合物392,6-二曱基-4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶參考實施例40:1-(2-甲某-烯丙某)-4-(4-硝某苯某)-哌嗪向含1-(4-硝基苯基)_哌嗪(制備方法如參考實施例29所描述；13g，63mmol)的乙腈(150mL)溶液中先后加入3-氯-2-甲基-丙烯(6.82g，75.4,1)及三乙胺(17.6mL，126mmol)。將混合物加熱回流8小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑以得到殘留物，使所述殘留物在水(150mL)與乙酸乙酯(2X100mL)之間分層。用水洗滌兩次合并的有機層然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮以得到1_(2-甲基-烯丙基)-4-(4-硝基苯基)-哌嗪(13.2g，79%)，其為黃色固體。參考實施例41:2,2-二甲某-1-「4-(4-硝某-苯某)-哌嗪-1-某V丙-1-酮在0-5t:下向l-(4-硝基-苯基)-哌嗪(制備方法如參考實施例29所描述；5g，24mmo1)的DCM(40mL)的冰冷溶液中加入三甲基乙酰氯(4.36g，36.2mmo1)與三乙胺(8.73mL，60mmo1)。使混合物升溫至室溫并攪拌1小時然后用DCM(150mL)稀釋，用水(2X50mL)及鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至干以得到2，2-二甲基-1_[4_(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮(6g，85.7%)，其為黃色固體。參考實施例42:1-(2,2-二甲某-丙某)-4-(4-硝某-苯某)-哌嗪將2，2-二甲基-1-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]_丙-1-酮(8.0g，27.5mmo1)的THF(100mL)溶液在30分鐘內(nèi)逐滴加入到硼烷_二甲基硫配合物(16mL，166mmo1)的THF(100mL)溶液中并在室溫下攪拌3小時。用飽和的氯化銨溶液(200mL)猝滅混合物并在低壓(<45°C)下濃縮以除去有機溶劑。用乙酸乙酯(3X100mL)萃取含水層然后用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥并濃縮至干以得到1_(2，2_二甲基_丙基)_4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(6g，79%)，其為黃色固體。參考實施例43:1-(4-硝基_苯基)_哌啶-4-酮將鹽酸哌啶-4-酮加入到甲醇鈉(由無水甲醇(50mL)與鈉金屬(0.85g，37mmo1)制備)的甲醇溶液中并加熱回流2小時然后真空濃縮至干。將殘留物溶解于乙腈(100mL)中，然后添加碳酸鉀(10.22g，74mmo1)及1_氟_4_硝基-苯(3.92mL，37mmo1)，并將混合物加熱回流過夜。真空蒸發(fā)溶劑，先后用水和含50%乙醚的石油醚洗滌殘留物并在真空下干燥以得到1_(4-硝基_苯基)_哌啶-4-酮(3.Olg，37%)，其為黃色固體。參考實施例44:1-(4-氨基_苯基)_哌啶-4-酮在球囊壓力、環(huán)境溫度下用阮內(nèi)鎳(lg)將溶于1:4的二噁烷與甲醇(100mL)的混合物中的1-(4-硝基_苯基)_哌啶-4-酮(2.8g，12.7mmo1)氫化過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，真空濃縮濾液。用石油醚(2X10mL)洗滌所得固體并干燥以得到l-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(1.34g，55%)。參考實施例45:1-苯基_哌啶-4-酮將溶于50%鹽酸(lOmL)中的1_(4-氨基-苯基)-哌啶_4_酮(1.34g，7.05mmo1)的溶液在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻到Ot:，添加亞硝酸鈉(1.46g)的水(5mL)溶液，攪拌30分鐘。向該反應混合物中添加30-32%冷次磷酸(10mL)，然后使混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌2小時。用飽和的碳酸氫鈉溶液中和反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到的殘留物利用含17%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化，以得到液狀的1-苯基-哌啶-4-酮(0.18g，15%)。參考實施例46:1-苯某-哌啶-4-酮肟將含1-苯基-哌啶-4-酮(180mg，1.03mmo1)及鹽酸羥胺(142mg，2.06mmo1)混合物的甲醇(10mL)加熱回流6小時。蒸發(fā)溶劑，用水稀釋殘留物。用乙酸乙酯萃取混合物然后用水、鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥并濃縮以得到液狀1-苯基_哌啶_4-酮肟(0.18g，92%)。參考實施例47:1-苯某_哌啶-4-某胺在球囊壓力、環(huán)境溫度下用阮內(nèi)鎳(0.15g)將1-苯基-哌啶-4-酮肟(0.18g，0.95mmo1)的甲醇(10mL)溶液氫化6小時。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液真空濃縮。半固體狀殘留物經(jīng)正戊烷(2X5mL)處理并干燥，以得到固體狀的l-苯基-哌啶-4-基胺(0.13g，78%)。參考實施例48:2-氯-4,6-二甲某吡啶將2-氨基-4，6-二甲基-吡啶(4g，32.7mmo1)溶于濃鹽酸(50mL)中，冷卻至0。C。逐滴添加亞硝酸鈉(3.39g，49.1,1)的水(20mL)溶液，然后加入氯化鈉(3.8g，65翻l)的水(20mL)溶液。攪拌混合物30分鐘，然后用20%氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的殘留物利用含5%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化以得到固體狀的2-氯-4，6-二甲基吡啶(lg，22%)。參考實施例49和50:以與參考實施例48(2-氯_4，6-二甲基吡啶)類似的方式制備下列化合物參考實施例化合物492-氯-6-乙基-吡啶502-氯-4-乙基-吡啶參考實施例51:2-氯-4-甲基_吡啶-1-氧化物在環(huán)境溫度下將40%間氯過氧苯甲酸(13.5g，31.4mmo1)加入到2-氯-4-甲基-吡啶(2.0g，1.5mmo1)的氯仿(20mL)溶液中，并加熱回流24小時。冷卻之后，先后用水和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物。用水和鹽水進一步洗滌分離的有機相，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到的殘留物利用含10%甲醇的乙酸乙酯作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化以得到2-氯-4-甲基-吡啶-1-氧化物(1.0g，45%)，其為深棕色油狀液體。參考實施例52:2，6-二氯-4-甲基-吡啶將2-氯-4-甲基-吡啶-1-氧化物(1.0g，7.Ommol)和磷酰氯(10mL)的混合物加熱回流4小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘留物溶于乙酸乙酯中。先后用冰水和碳酸氫鈉溶液洗滌該溶液。用水、鹽水溶液再次洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到的殘留物利用石油醚作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化以得到2，6-二氯-4-甲基-吡啶(491mg，43%)，其為白色固體。參考實施例53:2-氯-6-甲氧基_4_甲基-吡啶將2，6-二氯-4-甲基—吡啶(250mg，1.5,1)的甲醇(2mL)溶液加入到甲醇鈉(由鈉(71mg，3.0mmo1)和無水甲醇(20mL)制備)溶液中，加熱回流48小時。蒸發(fā)溶劑，使殘留物在水與二氯甲烷之間分層。分離有機層，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮以得到2-氯-6-甲氧基4-甲基-吡啶(150mg，61%)，其為淡橙色油狀液體。參考實施例54:4-(6-氯-吡啶_3_某-甲某)-嗎啉a)5-溴甲基_2_氯_吡啶的制備將N-溴琥珀酰亞胺(6.lg，3.44mmol)和過氧化苯甲酰(218mg，0.09mmol)相繼添加至2-氯-5-甲基-吡啶(4.0g，3.13,1)的四氯化碳(20mL)溶液中并回流90min。將反應混合物冷卻至室溫，添加水并分離有機層。相繼用水、鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將所得5-溴甲基-2-氯-吡啶溶液就這樣用于下一步驟。b)4-(6-氯-吡啶-3-基-甲基)-嗎啉的制備將嗎啉(7.0g，8.8mmo1)添加至5_溴甲基_2_氯-吡啶的四氯化碳(20mL)溶液中并在室溫下攪拌6h。將水添加至反應混合物中并用水、鹽水洗滌分離的有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以獲得粗產(chǎn)物。使用乙酸乙酯作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化，獲得4-(6-氯-吡啶-3-基-甲基)-嗎啉(1.2g，21%)，其為褐色油狀液體。參考實施例55:2-浪-6-甲某-吡啶_1_氧化物將過氧化氫(30%，1.76mL，17.4翻1)加入到2_溴_6_甲基-吡啶(1.Og，5.80mmol)的乙酸(20mL)溶液中，加熱到90°C，保持24小時。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，在二氯甲烷和水之間分層。分離水相并用二氯甲烷萃取。用水充分洗滌合并的有機相并用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮以得到2-溴-6-甲基-吡啶-l-氧化物(820mg，75%)，其為褐色液體，未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。參考實施例56:2-溴-6-甲基_4_硝基-吡啶_1_氧化物將濃硝酸(4mL)加入到冷濃硫酸(7mL)中。向其中添加2-溴_6_甲基-吡啶-l-氧化物(820mg，4.36mmol)然后加熱至70°C，保持4小時。冷卻混合物并緩慢傾倒入冰水(lOOmL)中并用碳酸氫鈉溶液堿化至ra約為8。用乙酸乙酯(4X50mL)萃取然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機層，濃縮，得到的殘留物經(jīng)戊烷(50mL)洗滌純化以獲得2-溴-6-甲基_4-硝基-吡啶-1-氧化物(0.41g，40%)，其為自由流動的黃色固體。參考實施例57:2-溴-4-甲氧基_6_甲基-吡啶_1_氧化物(TC下將甲醇鈉(94mg，1.74mmol)添加至2_溴_6_甲基_4_硝基_吡啶_1_氧化物(408mg，1.74mmol)的無水甲醇(20mL)溶液中，然后升溫至環(huán)境溫度并保持過夜。真空蒸發(fā)揮發(fā)物并用氯仿(5X40mL)萃取殘留物。用水洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到的殘留物利用含3%甲醇的氯仿作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化，以得到2-溴-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-1-氧化物(0.32g，84%)，其為白色固體。參考實施例58:l-(4-甲氧基-6-甲基_1_氧基_吡啶_2_基)_4_(4_硝基-苯將含2-溴-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-1-氧化物(320mg，1.46,1)、1_(4_硝基-苯基)-哌嗪(302mg，1.46mmol)及碳酸鉀(403mg，2.92mmol)混合物的二甘醇二甲醚(5mL)加熱回流16小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并過濾，然后在真空下將濾液濃縮至干。用戊烷(2X10mL)、二氯甲烷(lOmL)及乙醚(2X10mL)接連地洗滌殘留物，以得到1_(4_甲氧基-6-甲基-l-氧基-妣啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(350mg，70%)，其為自由流動的黃色固體。參考實施例59:l-(4-甲氧某-6-甲某_吡啶_2_某)_4_(4_硝某-苯某)-哌嗪將三氯化磷(0.27mL，3.05mmol)逐滴加入到1_(4_甲氧基_6_甲基_1_氧基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(350mg，1.02mmol)的無水氯仿(20mL)溶液中并加熱回流過夜。在(TC下用氯仿稀釋反應混合物并用飽和碳酸鈉溶液緩慢猝滅。分離有機相并用氯仿萃取含水相。合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、真空濃縮，以得到i-(4-甲氧基-e-甲基_吡啶_2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(166mg，50%)，其為黃色固體。參考實施例60:1-(4,6-二甲某-吡啶-2-某)_4_(4_硝某-苯某)-「1,41二氮娜,將1-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.5g，6.78mmo1)的無水甲苯(30mL)溶液用氬氣凈化1小時然后加入2-氯-4，6-二甲基吡啶(0.960g，6.78mmol)及碳酸銫(13.3g，40.7mmo1)，將此反應混合物再次用氬氣凈化1小時。同時，將醋酸鈀(II)(60mg，0.27mmol)和(2'-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯基-2-基)-二甲基-胺(53mg，0.13mmol)的無水THF(2mL)懸浮液用氬氣凈化1小時然后添加至反應混合物中。將該混合物加熱回流15小時然后過濾并真空濃縮，得到的殘留物通過用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脫的硅膠(60-120目)快速柱層析純化，以得到l-(4，6-二甲基-吡啶_2-基)_4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(940mg，43%)，其為褐色固體。參考實施例61至65:以與參考實施例60(1-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)_4_(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷)類似的方式制備下列化合物參考實施例起始物質化合物61l-(4-硝基-苯基)-哌嗪和2-氯-6-曱氧基-4-甲基-p比啶1-(6-曱氧基-4-曱基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌喚62l-(4-硝基-苯基)-哌嗪和2-氯-6-乙基-p比咬1-(6-乙基-吡啶-2-基)-4-(4-灘基-苯基)-哌嗪63l-(4-硝基-苯基)-哌嗪和2-氯-5-甲基-吡咬1-(5-曱基-吡啶-2-基)-4-(4-賄基-苯基)-哌嗪64l-(4-硝基-苯基)-哌嗪和2-氯-4-乙基-p比咬1-(4-乙基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪65l-(4-硝基-苯基)-哌嗪和4-(6-氯-吡啶-3-基曱基)-嗎啉4-{6-[4-(4-硝基-苯基)-哌噢-1-基]-吡啶-3-基-曱基}-嗎啉參考實施例66:1-(4,6-二甲某-吡啶_2_某)-哌嗪將2-氯-4，6-二甲基吡啶(30g，0.212mol)的二甘醇二甲醚(lOOmL)溶液在25-30分鐘內(nèi)加入到無水哌嗪(147g，1.70mo1)的二甘醇二甲醚(150mL)回流液中。持續(xù)加熱18小時(借助TLC顯示無2-氯_4，6-二甲基吡啶的存在)，然后將混合物冷卻至室溫并用水(3L)稀釋。加入氯化鈉(50g)，用乙酸乙酯(300mLX3)萃取溶液；用鹽水(200mL)洗滌合并的萃取液，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮(高達ll(TC&15mmHg;最大程度的去除二甘醇二甲醚)以得到l-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(42g，103.3%，G.C.譜顯示出86.4%的產(chǎn)物，10.7%的二甘醇二甲醚及2.1%的二聚體)。參考實施例67:4',6'-二甲某-2,3,5,6_四氡-「l,2']二吡啶某_4_酮將碳酸銫(48.05g，141.3,1)加入到鹽酸哌啶+酮(7.6g，56.5,1)的甲苯(20mL)溶液中，并在氬氣下攪拌15-20分鐘。逐滴加入2-氯_4，6_二甲基-吡啶(4.Og，28.3,1)的四氫呋喃(lOmL)溶液，隨之接連加入醋酸鈀(63mg，0.28mmo1)和(±)-(1，1'-聯(lián)二萘-2，2'-二基)聯(lián)(二苯基膦)(BINAP)(0.174g，0.28mmol)。將反應混合物加熱回流過夜然后冷卻至ot:，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的殘留物利用含10%乙酸乙酯的己烷作為洗脫液通過硅膠(60-120目)柱層析純化，以得到4'，6'-二甲基-2，3，5，6-四氫-[l，2']二吡啶基_4_酮(450mg，8%)，其為黃色固體。參考實施例68:以與參考實施例67(4'，6'-二甲基-2，3，5，6_四氫-[l，2']二吡啶基_4_酮)類似的方式制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>參考實施例69:1-(4,6-二甲某-吡啶_2_某)_4_(4-硝某-苯某)-哌嗪向l-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(42g，相當于純度修正后36g，0.188mol)的二甘醇二甲醚(150mL)的攪拌溶液中加入碳酸鉀(52.3g，0.376mol)并在室溫下攪拌15分鐘。加入l-氯-4-硝基-苯(44g，0.282g)的二甘醇二甲醚(lOOmL)溶液后整體加熱回流16小時。加入另一份含l-氯-4-硝基-苯(15.8g，0.lmol)的二甘醇二甲醚(50mL)，再持續(xù)回流18小時。將混合物冷卻至室溫，過濾以除去鹽，然后用乙酸乙酯(100mLX2)洗滌。將濾液濃縮以除去乙酸乙酯，經(jīng)高真空蒸餾(約7mmHg)除去絕大部分的二甘醇二甲醚，將所得固體溶于DCM(700mL)中。添加6NHC1(500mL)，濾除沉淀的固體。分離濾液的有機相，并再次用6NHCl(2X500mL)處理。每次都將由此得到的沉淀固體濾除，3次處理后，DCM層不再含有產(chǎn)物。將固體(42g)溶于水(500mL)中，用氫氧化銨堿化至Kl約為9，用DCM(3X250mL)萃取，鹽溶液(2X150mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)至干以得到產(chǎn)物(第一產(chǎn)物，27g，46X)。用DCM(300mL)洗滌合并的含水層，用氫氧化銨溶液堿化至ffl約為9并用DCM(250mLX3)萃取。合并有機層，用鹽溶液(2X150mL)洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到的殘留物利用含11%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過硅膠(60-120目)純化，以得到第二產(chǎn)物(5.5g，9%)?？偖a(chǎn)量l-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪32.5g(55X)。參考實施例70至74:以與參考實施例69(1-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪)類似的方式，通過使1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪與適當?shù)姆蓟确磻苽湎铝谢衔飬⒖紝嵤├衔?0l-(4,6-二曱基-他啶-2-基)-4-(3-曱基-4-硝基-苯基)-哌。秦711-(4，6-二曱基-他啶-2-基)-4-(2-曱氧基甲基-4-硝基-苯基)-派n秦72{2-[4-(4，6-二曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯基}-曱醇731-(2-氯-4-竭基-苯基)-4-(4,6-二曱基-p比啶-2-基)-哌。秦745-[4-(4，6-二曱基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-基]-2-硝基-苯胺參考實施例75:1-(4,6-二甲某-吡啶-2-某)-4-(2-甲某-4-硝某-苯某)-哌塵將碳酸銫(10.19g，31.38mmo1)、1-氯-2-甲基-4-硝基-苯(098g，5.75mmo1)及l(fā)-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪(1.0g，5.23mmo1)溶于甲苯(35mL)中，用氬氣脫氣15分鐘。添加含2-二環(huán)膦基-2'-(N，N'-二甲氨基)-聯(lián)苯(0.2g，0.52mmo1)和醋酸鈀(0.116g，0.52mmo1)的甲苯(5mL)的槳液，將混合物再次脫氣10分鐘然后加熱回流16小時。將混合物冷卻至室溫并過濾，用乙酸乙酯洗滌。用2N鹽酸、水和鹽水洗滌濾液，無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，獲得的粗化合物利用含0-12%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過硅膠(100-200目)柱層析純化，得到固體狀的l-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)_4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪(0.463g，27%)。參考實施例76:以與參考實施例75(1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(2-甲基_4_硝基_苯基)_哌嗪)類似的方式，通過使1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪與適當?shù)姆蓟确磻苽湎铝谢衔飬⒖紝嵤├衔?6l-(2-芐氧基-4-硝基-苯基)-4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-P底溱參考實施例77:2-「4-(4,6_二甲某-吡啶_2_某)-哌嗪_1_某1_5_硝某-苯酚在0。C至5。C下將三氟乙酸(5mL)加入到1-(2-芐氧基_4_硝基-苯基)_4_(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(720mg，1.72mmo1)，然后添加濃鹽酸(2mL)。將混合物加熱回流過夜然后冷卻到0t:至5t:，用飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL)猝滅。加入氯仿(30mL)，攪拌混合物15分鐘。分離有機相，用氯仿(30mL)萃取水相。用水(2X30mL)隨后鹽水(30mL)接連地洗滌合并的有機相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到殘留物。用石油醚研制以得到2-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯酚(510mg，90%)，其為棕黃色固體。參考實施例78:乙酸-2-「4-(4,6_二甲某-吡啶_2_某)-哌嗪_1_某1_5_硝_錢酉旨將三乙胺(1.0mL，7.17mmo1)加入到2_[4-(4，6_二甲基_吡啶_2_基)-哌嗪-I-基]-5-硝基_苯酚(500mg，1.52mmo1)的無水二氯甲烷(20mL)溶液中，隨之逐滴添加乙酰氯(0.2mL，2.80mmo1)。攪拌15分鐘后，加入水，使混合物升溫至室溫。分離有機相，用二氯甲烷(2X30mL)萃取水相。用水(2X30mL)然后鹽水(2X30mL)接連地洗滌合并的有機相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。用含5%二氯甲烷的石油醚(2X20mL)研制殘留物，以得到乙酸2-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)_哌嗪-1-基]-5-硝基-苯基酯(365mg，65%)，其為淺棕黃色固體。參考實施例79:4-(3-{2-「4-(4,6-二甲某-吡啶_2_某)-哌嗪_1_某1_5_硝;S-，氧某卜鵬)-啦先后將氫氧化鈉水溶液(50%w/w，10g，125mmol)及四丁基硫酸氫銨(0.20g)加入到{2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯基}-甲醇(0.50g，1.46mmol)的甲苯(5mL)溶液中。將混合物加熱回流并劇烈攪拌45分鐘然后添加4_(3-氯_丙基)_嗎啉(0.50g，3.OOmmol)并繼續(xù)回流28小時。冷卻反應混合物并分離有機相。用乙酸乙酯(3X5mL)萃取水相。合并有機相，用水及鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到的殘留物通過用含2%甲醇的氯仿洗脫的制備薄層色譜純化以得到固體狀的4-(3-{2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-節(jié)氧基}-丙基)-嗎啉(550mg，80%)。參考實施例80和81:以與參考實施例79類似的方式制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>參考實施例82:1-(3-氯-4-硝某-苯某)-4-(4,6_二甲某-吡啶_2_某)-哌嗪將50%鹽酸(30mL)冷卻至_20°C，加入5_[4-(4，6_二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪-l-基]-2-硝基-苯胺(1.4g，4.28mmol)，將反應混合物攪拌15分鐘。添加亞硝酸鈉(350mg，5.14mmo1)的水(8mL)溶液并將反應混合物攪拌15分鐘。將此溶液在20分鐘時間段內(nèi)逐滴加入到含氯化銅(I)(635mg，6.42mmo1)的50%鹽酸(20mL)冷溶液中，并在用飽和的碳酸鈉溶液堿化之前再攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取混合物，用水及鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到粗殘留物，利用含8%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過硅膠(100-200目)柱層析純化，得到l-(3-氯-4-硝基-苯基)-4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(800mg，54%)，其為黃色固體。參考實施例83:2-浪甲某-1-甲氧某-3-硝某-苯將N-溴代琥珀酰亞胺(590mg，3.30mmo1)加入到含1_甲氧基_2_甲基_3_硝基-苯(500mg，3.0mmo1)的四氯化碳(5mL)溶液中隨之加入催化量的過氧化二苯甲酰(25mg)。將反應混合物加熱回流3小時然后冷卻至室溫并倒入到水中。分離有機相，用水(2X20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮以得到固體狀的2-溴甲基-1-甲氧基-3-硝基-苯(640mg，86%)。參考實施例84:(2-甲氧某-6-硝某-苯某)-乙腈將氰化鈉(165mg，3.36,1)加入到2_溴甲基+甲氧基_3_硝基-苯(680mg，2.56mmo1)的乙醇(5mL)溶液中，將混合物加熱回流過夜。真空除去溶劑，加入水(30mL)，用二氯甲烷(25mL)萃取混合物。用水(2X20mL)、鹽水(20mL)洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗化合物利用含8%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液通過硅膠(100-200目)柱層析純化，以得到(2-甲氧基-6-硝基-苯基)_乙腈(300mg，61%)。參考實施例85:(2-甲氧某-6-硝某-苯某)-乙酸乙酯將硫酸(lmL)緩慢地加入到(2-甲氧基-6_硝基-苯基)-乙腈(200mg，1.04mmol)的95%乙醇(2mL)溶液中。將混合物加熱回流過夜然后用冰水猝滅，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有機相用水(2X10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥及真空濃縮，以得到(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙酸乙酯(180mg，72%)。參考實施例86:2-(2-甲氧某-6-硝某-苯某)-乙醇在-5。C下將二異丁基氫化鋁(甲苯中20wt%;2.38g，16.8mmo1)添加到(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙酸乙酯(1.0g，4.18mmo1)的四氫呋喃(8mL)溶液中。將反應混合物在(TC下攪拌1小時，然后倒入到1N鹽酸溶液中。用乙酸乙酯(30mL)萃取混合物然后用水(2X30mL)、鹽水(25mL)洗滌分離的有機相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮以得到2_(2_甲氧基-6-硝基-苯基)_乙醇(780mg，94%)。參考實施例87:4-硝某-2，3-二氫-苯并呋喃將2_(2_甲氧基_6_硝基-苯基)-乙醇(了00mg，3.55mmol)溶于多聚磷酸(3mL)中，并加熱至12(TC，持續(xù)一小時。冷卻到室溫后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水(2X20mL)洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮以得到4-硝基-2，3-二氫-苯并呋喃(400mg，68%)。參考實施例88:4-(4-氨某-苯某)-4',6'-二甲某-3,4,5,6_四氡_2H_「1,2'V二吡啶某-4-醇將正丁基鋰(lmL，己烷中1.6M，1.6,1)逐滴加入到2_(4-溴-苯基)_1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氨烷(0.7g，2.20mmo1)的無水乙醚(10mL)溶液中，室溫下攪拌15分鐘然后在冰浴中冷卻。將4'，6'-二甲基-2，3，5，6-四氫-[l，2']二吡啶基-4-酮(0.3g，1.47mmo1)的無水四氫呋喃(15mL)溶液加入并將由此得到的混合物加熱至50°C，保持2.5小時。使反應混合物升至室溫并攪拌過夜，然后冷卻至ot:并用氯化銨溶液猝滅。用乙酸乙酯萃取混合物，用水及鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到粗化合物，向其中加入2Nhci并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用稀氫氧化鈉將溶液的ra調整到10。然后用氯仿萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機相、過濾并濃縮至干，得到的粘性紅色油狀物經(jīng)戊烷(5X10mL)洗滌純化以獲得4-(4-氨基-苯基)-4'，6'-二甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']-二吡啶基-4-醇(0.25g，57%)。參考實施例89:4-「4-(2-甲基_丙烯基)_哌嗪_1_基1_苯胺在室溫下將二水氯化錫(II)(67.0g，297mmo1)分批加入到1_(2_甲基-丙烯基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(如參考實施例40所述進行制備，13g，50mmo1)的乙酸乙酯(200mL)溶液中。將混合物加熱回流4小時然后減壓蒸發(fā)溶劑。由此得到的殘留物用水稀釋，用10X氫氧化鈉溶液堿化至ra約為IO，然后用乙酸乙酯(4X100mL)萃取。合并的有機層用飽和的鹽水洗滌兩次然后用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到的膠質團塊用小體積的l:3的乙醚/己烷反復地洗滌以得到固體。室溫下將此固體與己烷打成漿，過濾，真空干燥以得到1-(2-甲基-丙烯基)-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪(8.5g，74%)，其為淺黃色的固體。參考實施例90:4-「4-(4，6_二甲基_吡啶_2_基)-「l，"氮雜環(huán)庚烷46某-i-某y苯胺向1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(940mg，2.88mmo1)的乙酸乙酯(25mL)溶液中加入氯化亞錫(3.90g，17.3mmo1)及乙醇(5mL)。將反應混合物加熱回流15小時然后冷卻至室溫，用三乙胺堿化，過濾。減壓濃縮濾液以得到4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基]-苯胺(850mg，99%)，其為褐色固體。參考實施例91和92:以與參考實施例89(1-(2_甲基-丙烯基)-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪)和參考實施例90(4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]-苯胺)類似的方式制備下列化合物參考實施例化合物914-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯胺922-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-苯胺參考實施例93:4-「4-(2,2_二甲某-丙某)-哌嗪_1_某V苯胺在室溫、大氣壓下，用含阮內(nèi)鎳(500mg)的甲醇(150mL)將l-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(4g，14.4mmo1)氫化3小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾并將濾液濃縮至干以得到4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺(3g，84%)，其為黃色固體。參考實施例94:4-「4-(4,6_二甲某-吡啶_2_某)-哌嗪_1_某1-苯胺在室溫、70-75psi下、在帕爾加氫裝置中，用阮內(nèi)鎳(8g)氫化1_(4，6_二甲基-吡啶_2-基)_4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(27g，86.5mmo1)的甲醇(1L)漿液直至TLC上觀察不到起始物質。混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液真空濃縮以得到4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(22.2g，91%)，其為固體，不需要進一步的純化，即可如此用于下一步驟。參考實施例95至113:以與參考實施例93(4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-l-基]-苯胺)和參考實施例94(4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺)類似的方式制備下列化合物參考實化合物施例95{2-[(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-TV-曱基-苯-1,4-二胺964-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-基]-苯胺974-[4-(6-甲氧基-4-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-苯胺984-[2-(2,6-二曱基-他啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯胺994-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-基]-苯胺1004-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺1014-[4-(4-乙基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基]-苯胺1024-[4-(5-嗎啉-4-基-曱基-p比啶-2-基)-哌。秦-l-基]-苯胺103TV-{3-[(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-曱基-氨基]-丙基}-TV-甲基-苯-1,4-二胺1044-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基]-2-曱基-苯胺1054-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-派溱-1-基]-3-曱基-苯胺1064-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-旅"秦-1-基]-3-曱氧基曱基-苯胺1074-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-哌。秦-1-基]-2-甲氧基曱基-苯胺1084-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基曱基)-苯胺1093-(2-二曱氨基-乙氧基甲基)-4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-派,-1-基]-苯胺1104-[4-(4，6-二曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-[3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙氧基曱基]-苯胺1113-氯-4-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-基]-苯胺1125-氨基-2-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-苯酚(源于伴隨酯水解的乙酸2-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-基]-5-硝基-苯酯)1132,3-二氳-苯并呋喃-4-基胺實施例1:N-{4-「4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-l-基V苯基卜2-氧代-2-(2-苯某-5,6,7,8-四氡-中氮茚-3-某)-乙酰胺向含4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺(如參考實施例89所述進行制備，500mg，2.16,1)及三乙胺(0.6mL，4.32mmo1)的無水DCM(12mL)的冰冷溶液中添加含氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰氯(如參考實施例21所述進行制備，726mg，2.52mmo1)的DCM(5mL)溶液。使混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘，然后用DCM稀釋，用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水接連地洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濃縮，得到的殘留物利用乙酸乙酯和己烷(3:7)作為洗脫液通過制備1(:純化，以得到^{4-[4-(2-甲基-烯丙基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺(220mg，21%)，其為黃色粉末。實施例2:N-{4-「4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基1-苯基}-2-氧代_2_(2-苯某-5,6,7,8-四氡-中氮茚-3-某)-乙酰胺向4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-l-基]-苯胺(如參考實施例93所述進行制備，300mg，1.21mmo1)和三乙胺(0.33mL，2.4mmo1)的無水DCM(12mL)的冰冷溶液添加氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰氯(如參考實施例21所述進行制備，407mg，1.41mmo1)的DCM(5mL)溶液。使混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘，然后用DCM稀釋，用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水接連地洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮，得到的殘留物利用乙酸乙酯和己烷(3:7)作為洗脫液通過制備TLC純化，以得到N-(4-[4-(2，2-二甲基-丙48基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺(220mg，36%)，其為黃色粉末。實施例3:N-(4-「4-(4,6-二甲某-吡啶-2-某)-哌嗪-l-某V苯某卜2-氧代-2-(2-苯某-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-某)-乙酰胺將氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰氯(如參考實施例21所述進行制備，40g，0.14mol)分批添加到4-[4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-哌嗪_1_基]-苯胺(如參考實施例94所述進行制備，18g，63.8mmo1)的哌啶(150mL)溶液，將反應物質攪拌l小時，然后用冷水(3L)緩慢猝滅。濾除沉淀的固體，用水(3X50mL)洗滌，將固體溶于氯仿(200mL)中，用碳酸氫鹽溶液(3X200mL)和鹽水(200mL)接連地洗滌。分離氯仿層，用氯仿(800mL)稀釋，加入中性氧化鋁(150g)及木炭(5g)。將混合物在室溫下攪拌2小時然后用硅藻土過濾。再用75g中性氧化鋁反復處理，并攪拌過夜。過濾并濃縮，將得到的固體溶于甲苯(500mL)，用25%乙酸水溶液(3X500mL)萃取。用25%氫氧化銨溶液(2L)堿化合并的含水層至ra約為7，用乙醚(2X300mL)萃取。用碳酸鹽溶液(2X200mL)、鹽水(200mL)洗滌合并的乙醚萃取物，用硫酸鈉干燥并真空濃縮以得到固體，利用含30%乙酸乙酯的氯仿作為洗脫液通過短硅膠墊(60-120目硅膠)進一步純化。濃縮后，將固體回流溶解于乙醇(300mL)中。將溶液冷卻到0t:并攪拌15分鐘，然后濾除沉淀的固體，燒結(sinter)干燥。于60°C在高真空下進一步干燥以獲得題述化合物N-{4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺(10.4g，30.5%)，其為黃色粉末。實施例4:2-(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫二中氮茚_3_基)-N-{4-「4_(4，6-二甲基_吡啶-2-基)-哌嗪-1-基V苯基}-2-氧代-乙酰胺將4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-苯胺(如參考實施例94所述進行制備;0.20g，0.71,1)和三乙胺(0.3mL，2.1,1)的THF(5mL)溶液冷卻至(TC。加入(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-氧代-乙酰氯(如參考實施例22所述進行制備，O.24g，0.85mmol)的THF(2mL)溶液，并在0°C、N2氣氛下將混合物攪拌1小時然后在室溫下攪拌l小時。用碳酸氫鈉溶液猝滅混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物利用含12%乙酸乙酯的氯仿作為洗脫液通過硅膠(60-120目)快速層析純化，以得到固體狀的2-(2-環(huán)戊基一5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-(4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-苯基卜2-氧代_乙酰胺(0.17g，46%)。實施例5:N-{4-「4-(4，6-二甲基-吡啶_2_基)-「1，41二氮雜環(huán)庚烷_1_基1-苯基I-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺向4-[4-(4，6-二甲基_吡啶_2_基)-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]_苯胺(如參考實施例90所述進行制備，800mg，2.70mmo1)的DCM(30mL)溶液中添加氧代_2-(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰氯(如參考實施例21所述進行制備，930mg，3.24mmo1)及三乙胺(0.75mL，5.4mmo1)。室溫下將混合物攪拌2小時然后真空濃縮，得到的殘留物利用含30%乙酸乙酯的正戊烷洗脫，通過硅膠(60-120目)快速層析純化以得到N-(4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]_苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺(500mg，35%)，其為黃色固體。實施例6:N-(4-「4-(4,6-二甲某-吡啶-2-某)-哌嗪-l-某V苯某卜N-甲某-2-氣代-2-(2-苯某-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-某)-乙酰胺將氫化鈉(55%，分散于油中，24mg，0.56mmol)添加到含N_{4_[4_(4，6_二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺(如實施例3所述進行制備，200mg，0.37mmo1)的THF的冰冷溶液中，并在(TC下攪拌10分鐘。加入甲基碘(0.036mL，0.56mmo1)，使混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物在冰水與DCM之間分層。分離有機層并用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水接連地洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮得到殘留物。將殘留物溶于最小量的DCM中并通過加入石油醚進行再沉淀以得到N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺(120mg，58%)，其為淡黃色粉末。實施例7-32;利用參考實施例中產(chǎn)生的中間體，以與實施例1至5類似的方式制備下列化合物參考實施例化合物7A44-((2-[(4,6-二甲基-p比啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-曱基-氨基)-苯基]-2陽氧代-2-(2-苯基-5,6,7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺8^_{4-[4-(4-曱氧基-6-曱基-吡啶-2-基)-哌。秦-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-笨基-5,6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺97V-(4-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5,6,7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺10N-{4-[4-(4，6-二曱基-他啶-2-基)-哌"秦-l陽基]-苯基)-2-氧代-2-[2-(四氫-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺11^_{4-[4-(4，6-二曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-笨基}-2-[2-(1-曱基-哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺122-氧代-V-(l-苯基-哌啶-4-基)-2-(2-苯基-5,6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺13AL{4-[4-(6-甲氧基-4-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5,6，7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺14AM4-[2-(2,6-二曱基-吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5,6,7，8-四氬-中氮茚-3-基)-乙酰胺15AL(4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基]-苯基卜2-氧代-2-(2-苯基-5,6,7,8-四氫沖氮節(jié)—3-基)-乙酰胺16^-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5,6,7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺17iV-{4-[4-(4-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5,6，7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺18AT-(4-[4-(5-嗎啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-苯基)-2-氧代-2-(2-苯基-5,6，7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺19A44-((3-[(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基}-曱基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5,6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺20W-(4-[4-(4,6-二甲基-敗啶-2-基)-哌噪-1-基]-2-甲基-苯基卜2-氧代-2-(2-苯基-5，6,7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺21/^-[4-(4-羥基-4，,6，-二甲基-3，4，5，6-四氫-2//-[1，2，]二吡啶基-4-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-笨基-5,6,7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺22AL{4-[4-(4,6-二曱基-他啶-2-基)-哌喚-1-基]-3-曱基-苯基}-2-氧代-2-(2畫苯基-5，6,7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺23^{4-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-曱氧基曱基-苯基}-2-氧代-2-(2-笨基-5，6,7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺24^-{4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-曱氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5,6，7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺25Aq4-[4-(4，6-二曱基-處啶-2-基)-哌漆-l-基]-3-[3-(4-曱基-哌。秦-l-基)-丙氧基甲基]-笨基}-2-氧代-2-(2-苯基-5,6,7，8-四氫-+氮茚-3-基)-乙酰胺26AL[4-[4-(4,6-二曱基-吡啶-2-基)-哌喚-1-基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺27A^3-氯-4-[4-(4,6-二甲基-p比啶-2-基)-哌。秦-l-基]-苯基)-2-氧代-2-(2-苯基-5,6,7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺28W-萘-1-基-2-氧代-2-(2-苯基-5,6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺29W-p-(2-二曱氨基-乙氧基甲基)-4-[4-(4，6-二甲基-他啶-2-基)-哌嗪-l-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6,7,8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺30W一{2-氯-4-[4-(4,6-二甲基-他啶-2-基)-哌嗪-l-基]-笨基}-2-氧代-2-(2-笨基-5,6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺31W-(4-[4-(4,6-二甲基-他啶-2-基)-哌。桊-l-基]-3-羥基-笨基卜2-氣代-2-(2-笨51<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>實施例號NMR數(shù)據(jù)MS譜8丄H(400MHz,CDC13):S8.15(s，1H)，7.35—7.30(m，2H)，7.26-7.23(m，3H)，7.09(d，2H)，6.83(d，2H)，6.15(s，1H)，6.09(s，1H)，5.98(s，1H)，4.32(t，2H)，3.80(s，3H)，3.65(s，4H)，3.22(s，4H)，2.88(t，2H)，2.38(s，3H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)550(M+H)9丄H(400MHz,CDC13):S8.13(s，1H)，7.32—7.29(d，2H)，7.24-7.20(m，3H)，7.08(d，2H)，6.80(d，2H)，6.56(s，1H)，6.39(s，1H)，6.08(s，1H)，4.61(t，2H)，4.33(t，2H)，4.25(t，2H)，2.88(t，2H)，2.36(s，3H)，2.23(s，3H)，2.04-1.97(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)510(M+H)10丄H(400MHz,CDC13):S8.37(s，1H)，7.56(d，2H)，6.98(d，2H)，6.39(s，1H)，6.33(s，1H)，5.95(s，1H)，4.22(t，2H)，3.97(m，2H)，3.69(t，4H)，542(M+H)3.41(t，2H)，3.28(t，4H)，3.16(m，1H)，2.81(t，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，1.94(m，2H)，1.84-1.62(m，6H，與水的峰交迭).11丄H(400MHz，CDC13):S8.35(寬s，1H)，7.56(d，2H)，7.00(d，2H)，6.40(s，1H)，6.33(s，1H)，5.94(s，1H)，4.21(t，2H)，3.69(t，4H)，3.29(t，4H)，2.89—2.86(m，3H)，2.80(t，2H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，1.97-1.71(m，卿555(M+H)12丄H(400MHz,CDC13):S7.33—7.26(m，5H)，7.24—7.22(m，2H)，6.90(d，2H)，6.83(t，1H)，6.28(d，1H)，6.04(s，1H)，4.28(t，2H)，3.50(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(t，2H)，1.98(m，2H)，1.85(m，2H)，1.76(d，2H)，1.47-1.41(m，2H)428(M+H)13丄H(400MHz,CDC13):S8.15(s，1H)，7.32—7.30(m，2H)，7.27—7.21(m，3H)，7.09(d，2H)，6.83(d，2H)，6.08(s，1H)，6.04(s，1H)，5.95(s，1H)，4.33(t，2H)，3.86(s，3H)，3.65(t，4H)，3.21(t，4H)，2.88(t，2H)，2.23(s，3H)，2.04-1.99(m，2H)，1.88—1.85(m，2H).550(M+H)14丄H(400MHz,CDC13):S8.15(s，1H)，7.31(d，2H)，7.24-7.20(m，與容劑峰交迭，3H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)，6.54(s，2H)，6.09(s，1H)，4.35-4.26(m，6H)，2.88(t，2H)，2.48(s，6H)，2.00(m，2H)，1.87(m，2H)510(M+H)15丄H(400MHz,CDC13):S8.15(s，1H)，7.42(t，1H)，7.31(d，2H)，7.26-7.21(m，與溶劑峰交迭，3H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，6.53-6.48(m，2H)，6.09(s，1H)，4.33(t，2H)，3.68(t，4H)，3.23(t，4H)，2.88(t，2H)，2.68(q，2H)，2.00(d，2H)，1.87(d，2H)，1.27(t，3H)534(M+H)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實施例號NMR數(shù)據(jù)MS譜24丄H(400MHz,CDC13):S9.28(s，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.25-7.21(m，與溶劑峰交迭，4H)，6.76(m，2H)，6.38(s，1H)，6.31(s，1H)，6.07(s，1H)，4.48(s，2H)，4.35(t，2H)，3.65(m，4H)，3.47(s，3H)，3.21(m，4H)，2.87(t，2H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，1.99(m，2H)，1.88(m，2H)578(M+H)25丄H(400MHz,CDC13):S8.14(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.26-7.20(m，與溶劑峰交迭，4H)，7.13-7.10(m，lH)，6.70(d，lH)，6.34(s，lH)，6.25(s，1H)，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，3.96(t，2H)，3.52(m，6H)，2.88(t，2H)，2.57—2.51(m，14H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03-1.90(m，4H)，1.87(m，2H)704(M+H)26丄H(400MHz,CDC13):S8.15(s，1H)，7.31(dd，2H)，7.24-7.20(m，3H)，7.14—7.11(m，2H)，6.71(d，lH)，6.35(s，lH)，6.25(s，lH)，6.08(s，lH)，4.33(t，2H)，3.98(t，2H)，3.72(t，4H)，3.54(寬s，6H)，2.88(t，2H)，2.57(寬s，2H)，2.52(t，2H)，2.46(m，4H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)，2.02-1.86(m，6H)691(M+H)27^(400MHz，CDC13):S8.14(s，lH)，7.31-7.25(m，與溶劑峰交迭，5H)，7.19(d，1H)，7.05—7.02(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.39(s，1H)，6.31(s，1H)，6.10(s，lH)，4.33(t，2H)，3.67(寬s，4H)，3.09(寬s，4H)，2.88(t，2H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)，2.04—1.98(m，2H)，1.93—1.86(m，2H)568(M+H)28丄H(400MHz，CDC13):S8.85(寬s，1H)，7.91(d，1H)，7.84(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.39-7.31(m，4H)，7.26-7.24(m，與容劑峰交迭，3H)，6.12(s，1H)，4.39(t，2H)，2.90(t，2H)，2.02(m，2H)1.90(m，2H)395(M+H)29丄H(400MHz，CDC13):S8.14(s，1H)，7.32—7.30(m，2H)，7.24-7.22(m，3H)，7.14—7.10(m，2H)，6.71(d，加，6.34(s，lH)，6.25(s，加，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，4.03(t，2H)，3.52(m，6H)，2.88(t，2H)，2.72(t，2H)，2.56(t，4H)，2.36(s，3H)，2.33(s，6H)，2.21(s，3H)，1.99(m，2H)，1.88(m，2H)635(M+H)30丄H(400MHz，CDC13):S8.60(s，1H)，7.49(d，1H)，7.32-7.21(m，與溶劑峰交迭，5H)，6.91(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.30(s，1H)，6.09(s，1H)，4.35(t，2H)，3.64(t，4H)，3.22(t，4H)，2.88(t，2H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)566(M-H)55<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實施例33:最小抑制濃度(MIC)的測定精確稱量1至5mg化合物至無菌E卯endorf試管中。將該化合物溶于匿S0以得到含量為5mg/mL的溶液。將所述試管儲存在_201:下直至需要。在測試當天，將解凍的溶液渦旋振蕩混合以確保均勻性。取出30L溶液并添加至另一無菌Eppendorf試管中的570iiL無菌水中。用該充分混合的溶液在深孔板中制備一系列加倍的水稀釋液。通過使用Minitrak自每孔吸取20yL至11個干凈的聚苯乙烯96孔板中來制備13個復制板。從在沙氏瓊脂培養(yǎng)基上生長5天的培養(yǎng)物中收獲曲霉菌(煙曲霉[兩個菌株]、土曲霉[兩個菌株]、黑曲霉和黃曲霉)的孢子，并在PBS/Tween80中重懸浮至大約IX107cfu/mL。在YAG培養(yǎng)基(1%葡萄糖、1%氯化銨和0.5%酵母提取物)中將每種有機體懸浮液稀釋至0.5-2X104cfu/mL。將80yL有機體懸浮液添加至含有藥物稀釋液的板的每一孔中。這樣制得MIC板，其中藥物為50-0.05mg/L，曲霉菌的有機接種體為1-2X104cfu/mL。在35t:下將全部板孵育24小時。通過在485nm下監(jiān)測每一孔的光密度來評估生長。化合物的MIC是與不含藥物的對照相比抑制70%以上有機體生長的最低藥物濃度。MIC被記錄為mg/L。在有機體的MIC大于等于0.05mg/L的情況下，用0.5-0.0005mg/L的濃度重復MIC。能夠將其它生長培養(yǎng)基用于易感性測試，并且也在含2%葡萄糖和0.135MMOPS緩沖液的RPMI培養(yǎng)基中評價所述化合物的活性。與在RPMI培養(yǎng)基中進行的測試相比，YAG培養(yǎng)基中的MIC測試具有更清晰的端點和稍低的MIC值。測試了下列有機體黃曲霉、煙曲霉AF293和AF210、黑曲霉以及土曲霉AT4和AT49。也可以在以上分析中使用包括以下的其它真菌傘枝犁頭霉；枝頂孢霉菌；鏈格孢菌；構巢曲霉；寄生曲霉；離蠕孢霉菌；皮炎芽生菌；禾布氏白粉菌；白色念珠菌；光滑念珠菌；克魯斯念珠菌；近平滑念珠菌；熱帶念珠菌；牙枝狀枝孢菌；分支孢子菌；粗球孢子菌；Coccidioidesposadasii;三葉草剌盤孢；新月彎孢霉；三葉草剌盤孢；新型隱球菌；家兔腦胞內(nèi)原蟲；黑附球菌；絮狀表皮癬菌；外瓶霉菌；嘴突臍孢菌；禾谷鐮刀菌；茄病鐮刀菌；擬分枝孢鐮刀菌；莢膜組織胞漿菌；穎枯殼小球腔菌；稻瘟病菌；犬小孢子菌；禾生球腔菌；粗糙脈孢霉；Paecilomyceslilanicus;宛氏擬青霉；產(chǎn)黃青霉菌；辣椒疫霉菌；致病疫霉菌；葡萄生單軸霉；耶氏肺孢子蟲；禾冠柄銹菌；禾柄銹菌；稻瘟病菌；終極腐霉菌；根毛霉菌；立枯絲核菌；根毛霉菌；根霉菌；尖端賽多孢子菌；足分支霉菌；短尾帚霉；趾間發(fā)癬菌；須瘡癬菌；紅色毛癬菌；阿薩希毛孢子菌；白色毛孢子菌和玉蜀黍黑粉菌。通過本領域技術人員已知的標準方法培養(yǎng)真菌，并如上所述測定MIC。MIC的結果-mg/L,(YAG培養(yǎng)某)下列MIC結果已被分成級別。因此，1級表示MIC大于10mg/L。2級表示MIC為1至10mg/L。3級表示MIC小于lmg/L。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>權利要求通式(I)四氫中氮茚衍生物或者其藥物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽其中R1表示氫、未取代或取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-COR’或-SO2(C1-C4烷基)，或者基團-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3；A1、A2和A3相同或不同并且表示C3-C6環(huán)烷基或者未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元雜環(huán)基基團；L1表示單鍵，其中零、一、二或三個-CH2-基團獨立地被-O-、-S-或-NR’-取代的C1-C6亞烷基，或者5至12元雜環(huán)基基團；L2表示-NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR’R”-、-CONR’R”-或-SO2-；L3表示單鍵或者其中零、一或二個-CH2-基團獨立地被-O-、-S-或-NR’-取代的C1-C4亞烷基；n表示0或1；R8表示氫或C1-C4烷基；R2表示選自如下的未取代或取代的基團C6-C10芳基、5至12元雜環(huán)基基團、C1-C8烷基和C3-C6環(huán)烷基、鹵素或通式-B1-B2基團；B1表示未取代或取代的C6-C10芳基；B2表示未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元雜環(huán)基基團；R3、R4、R5和R6獨立地表示C6-C10芳基、5至12元雜環(huán)基基團、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亞烷基)-(5至12元雜環(huán)基)、氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵素、C3-C6環(huán)烷基、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-SO3H、-NR’R”、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’或-OCONR’R”；R7表示氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OR’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R”、CF3、-Y-Z、C6-C10芳基或通式-Alk6-L5-A12的基團，其中A1k6是C1-C4亞烷基基團，L5是式-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或-NR13-C(＝O)-的基團，且R13是氫或C1-C4烷基，并且A12是未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元雜環(huán)基基團；Y表示C1-C8亞烷基、C2-C8亞烯基或C2-C8亞炔基；Z表示鹵素、C3-C6環(huán)烷基、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-SO3H、-NR’R”、-NR’COR’、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-OCOR’、-CN、-CF3、-NSO2R’、-OCONR’R”或-CR’＝NOR”；并且R’和R”獨立地表示氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。F2008800230773C00011.tif2.如權利要求1所述的化合物，其中n為1;L1為含有至少兩個氮原子的未取代的飽禾口5至7元雜環(huán)基基團、通式-(CH》m+「Het-基團或通式-Het-(CH2)m-Het-基團，其中m為2或3，并且每一Het可以相同或不同并表示-O-或-NR'-，其中R'為氫或Cl-C4烷基；并且Al為苯基或者5或6元雜環(huán)基基團。3.如權利要求1或2所述的化合物，其中Al為未取代的苯基或未取代的吡啶基，或者被一通式-Y-Z，-Y-X-Z或-Y-X-A4基團取代的苯基或吡啶基，其中Y為未取代的Cl-C8亞烷基，X為-0-(C2-C3亞烷基)-基團，Z為-OR'或-NR'R"，其中R'和R"為氫或C1-C2烷基，且A4為未取代或被一Cl-C2烷基基團取代的5或6元雜環(huán)基基團。4.如前述任一權利要求所述的化合物，其中Rl為未取代或被1、2或3個鹵素原子取代的Cl-6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基團，未取代的_S02(C1_C4烷基)，或者基團-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3;L3為未取代的亞甲基或亞乙基；A2為C3-C6環(huán)烷基、苯基或者飽和或不飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)基基團；并且A3為苯基或者飽和或不飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)基基團。5.如前述任一權利要求所述的化合物，其中R8為氫。6.如前述任一權利要求所述的化合物，其中R2為苯基、C1-C4烷基、C5或C6環(huán)烷基或者5或6元雜環(huán)基基團。7.如前述任一權利要求所述的化合物，其為通式(Ia)的四氫中氮茚衍生物或者其藥物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽Rl為未取代或被1、2或3個鹵素原子取代的Cl-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，未取代的_S02(Cl-C4烷基)，或者基團_A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3;Al為未取代的苯基或吡啶基，或者被一通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基團取代的苯基或吡啶基，其中Y為未取代的C1-C8亞烷基，X為-0-(C2-C3亞烷基)基團，Z為-OR'或-NR'R"，其中R'和R"為氫或Cl-C2烷基，A4為未取代或被一Cl-C2烷基基團取代的5或6元雜環(huán)基基團；A2為未取代的C3-C6環(huán)烷基、苯基，或者未取代的或被選自鹵素、未取代的C1-C4烷基、未取代的Cl-C4烷氧基或被-OMe或-OEt取代的Cl-C4烷氧基的一、二或三個取代基取代的飽和或不飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)基基團；A3為未取代的或被選自鹵素、未取代的C1-C4烷基和未取代的C1-C4烷氧基的一、二或三個取代基取代的苯基或者飽和或不飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)基基團；Ll為含有至少兩個氮原子的未取代的飽和5至7元雜環(huán)基基團、通式-(CH》^-Het-基團或通式-Het-(CH2)m-Het-基團，其中m為2或3，并且每一Het可以相同或不同并表示-0-或-NR'_，其中R'為氫或Cl-C4烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中L2為-S02-;L3為未取代的亞甲基；并且R2為未取代的Cl-C4烷基、未取代的苯基、未取代的C5或C6環(huán)烷基、未取代的四氫吡喃基或N-甲基-哌啶基。8.如權利要求1所述的化合物，其為N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2-異丙基-5，6，7，8_四氫_中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫_中氮茚-3-基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4_[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氨基-苯基卜乙酰胺；N-(4-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-((2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}_甲基-氨基)-苯基]_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{5-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{6-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；^[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)_N_[4_(4-噻吩_2_基甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N_{4_[4-(4，6_二甲基_哌嗪-2-基)-哌嗪-卜基]_苯基}-2_氧代-2_[2-四氫_妣喃-4-基)-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基]-乙酰胺;N-{5-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-妣啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{6-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-妣啶-3-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基_5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]_苯基}_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶_2_基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_苯基]_乙酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]_苯基}_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-丙基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫_中氮茚_3_基)-N_[4_(4-丙_2_炔基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；N-[4-(4-丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-(4-[((E)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-l-基]-苯基卜2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-(4-[((Z)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-l-基]-苯基卜2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2_(2-異丙基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-^{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2-異丙基-5，6，7，8-四氫_中氮茚_3-基)-2-氧代-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-(2-異丙基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-^{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2-(2-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫_中氮茚-3-基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶-2-基)_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-^{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4_[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫_中氮茚-3-基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶-2-基)_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-2-氧代-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4_[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4_[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-N-{4_[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)_乙氧基]_苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3-基)-^{4-[4-(4-甲氧基_6_甲基-吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫_中氮茚-3-基)-N-{4-({2_[4，6-二甲基-吡啶-2-基)_甲基_氨基_乙基}_甲基_氨基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；^[4-({3-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基}_甲基-氨基)-苯基]_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8_四氫_中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；2_(2-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫_中氮茚-3-基)-N-{4-[4_(4，6-二甲基-吡啶_2-基)_哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；N-(4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基]_苯基}_2_氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N_{4_[4_(4，6_二甲基_吡啶-2_基)_哌嗪-卜基]_苯基}-2_[2_(1_甲基_吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺；2_氧代-N-(1-苯基-吡啶-4-基)-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚_3_基)-乙酰胺；N-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N_{4_[4-(4-乙基_吡啶-2-基)-哌嗪-卜基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N_{4_[4_(4，6_二甲基_吡啶_2_基)_哌嗪_卜基]_2_甲基_苯基}_2_氧代_2_(2_苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-(4-羥基-4'，6'-二甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']二吡啶基-4-基)-苯基]_2-氧代_2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-(4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-l-基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-[4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{3-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-萘-1-基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-(3-(2-二甲氨基-乙氧基甲基)-4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-l基]-苯基}_2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；N-{4-[4-(4，6-二甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-1基]-3-羥基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-中氮茚-3-基)-乙酰胺；禾口N-(2，3-二氫_苯并呋喃-6-基)-2-氧代-2-(2-苯基_5，6，7，8_四氫_中氮茚-3-基)-乙酰胺。9.藥物組合物，其包含權利要求1至8中任一權利要求定義的化合物或藥物可接受的鹽和藥物可接受的載體或稀釋劑。10.組合物，其包含權利要求1至8中任一權利要求定義的化合物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽和農(nóng)業(yè)可接受的載體或稀釋劑。11.權利要求1至8中任一權利要求定義的化合物或藥物可接受的鹽，其通過治療而用于人體或動物體的治療方法。12.如權利要求11所述的化合物或鹽，其用于治療真菌病。13.如權利要求12所述的化合物或鹽，其中所述疾病由曲霉菌(Aspergillus)或念珠菌(Candida)引起。14.如權利要求12所述的化合物或鹽，其中所述疾病由皮膚真菌引起。15.如權利要求12所述的化合物或鹽，其中所述疾病是過敏性支氣管肺曲霉病(ABPA)。16.如權利要求12所述的化合物或鹽，其中所述疾病是哮喘。17.權利要求1至8中任一權利要求定義的化合物或藥物可接受的鹽在制備用于預防或治療真菌病的藥物中的用途。18.用于治療真菌病的藥劑，其包含權利要求1至8中任一權利要求定義的化合物或藥物可接受的鹽。19.治療患有或易患真菌病的個體的方法，所述方法包括向所述個體給予有效量的權利要求1至8中任一權利要求定義的化合物或藥物可接受的鹽。20.控制植物的真菌病的方法，所述方法包括向所述植物所在地施用權利要求1至8中任一權利要求定義的化合物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽。21.權利要求1至8中任一權利要求定義的化合物或農(nóng)業(yè)可接受的鹽作為農(nóng)業(yè)殺真菌劑的用途。全文摘要本發(fā)明提供了通式(I)化合物及其藥物和農(nóng)業(yè)可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A1、L1和n如本文所定義。這些化合物及它們的藥物可接受的鹽可用于制備用于預防或治療真菌病的藥物。通式(I)化合物及其農(nóng)業(yè)可接受的鹽還可用作農(nóng)業(yè)殺真菌劑。文檔編號C07D471/00GK101743246SQ200880023077公開日2010年6月16日申請日期2008年5月21日優(yōu)先權日2007年5月25日發(fā)明者加雷恩·摩爾斯·大衛(wèi),勞埃德·詹姆士·佩恩,格雷厄姆·愛德華·莫里斯·西布利,羅伯特·道納姆,菲利普·愛德華茲申請人:F2G有限公司